DROSPİRENON İÇEREN OKS KULLANIMI Prof.Dr.Berna Dilbaz 10.03.217
Drospirenone, sentetik progesteron, spiranolakton analoğu, doğal progesterona benzer özellikte ZK 30595; 6 beta, 7 beta, 15 beta, 16 beta-dimethylen-3-oxo-17 alphapregn-4-ene-21, 17-carbolactone
Progesteron içeren KOK ların tarihçesi Progestagen Piyasaya çıkışı Hangi Jenerasyon Noretinodrel 1950ler 1. (Enovid) Norethisteron 1960 ların başı 2. (Anovular) Levonorgestrel 1970 lerin başı 2. Norgestimate 1980 lerin sonu 2./3. Gestoden 1980 lerin ortası 3. Desogestrel 1980 lerin ortası 3. Drospirenon 2000 lerin başı 4.
Sınıflama 1. jenerasyon 2. jenerasyon 3. jenerasyon 4. jenerasyon Östrojen komponenti 50 g EE veya mestranol 20-35 g EE 20-35 g EE 20-35 g EE Doğal östrojen (EV) Progestin komponenti Noretinodrel Noretindron (Noretisteron) Noretindron asetat Etinodiol diasetat Linestrenol Norgestrel,Noretindron Levonorgestrel Desogestrel Norgestimate Gestoden Dienogest Drospirenon Chlormadinone Nomegestrol Nesteron Trimegeston
Gestagenlerin reseptör ve endokrin ilişkisi Progesteron Resp. Östrojen Resp. Glikokortikoid Resp. Mineralokorti koid Resp. Androjen Resp Drospirenone Progesterone reseptörü ne ve kuvvetle mineralokortikoid reseptörüne bağlanır. Östrojen ve androjen reseptörüne bağlanmaz
Progesteron& Progestinler Progestojenik PROGESTİNLERİN FARMAKOLOJİK AKTİVİTELERİ Androj enik Farmakolojik Aktivite Anti androjenik Antimineralo kortikoid Glukokortikoid Progesteron + - (+) + - Drospirenon + - + + - Gestoden + (+) - (+) - Norgestimate + (+) - - - Levonogestrel + (+) - - - Desogestrel + (+) - - - Siproteron asetat + - + - (+) Dienogest + - + - - -: etki yok, (+): zayıf etki, +: etkili Krattenmacher R. Contraception 2006
Östrojen reseptörlerine bağlanmaz Progesteron resp. kuvvetle bağlanır Androjen ve glikokortikoid reseptörlere bağlanması çok zayıf Antialdosterone etkili Antimineralokortikoid etki (Na ve K atılımı) Östrojenik, glikokortikoid, antiglikokortikoid etkisi yok
Drospirenone vs Progesterone Drospirenone Östrojen resp. bağlanmaz Progesteron R, Mineralokortikoid R kuvvetle bağlanır Androjen R. zayıf bağlanır Glikokortikoid R zayıf bağlanır, glikokortikoid etki yok, antiglikokortikoid etki var Antimineralokortikoid etki + Progesteron Östrojen resp bağlanmaz Progesteron R, Mineralokortikoid R kuvvetle bağlanır Androjen R. zayıf bağlanır Glikokortikoid R bağlanır, glikokortikoid ve antiglikokortikoid etkisi var Antimineralokortikoid etki + Drospirenon progesterona göre 5-10 misli antiandrojenik AR- mediated transkripsiyon inhibisyonu ile
Drospirenone ve ovülayonu baskılayıcı etki Tek başına 2 mg ve 3 mg drospirenone VEYA 30 µg EE + 3 mg drospirenone OVÜLASYONU BASKILAR Rosenbaum et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000
Ovulasyon İnhibe Eden Dozlar Gestagen OİD (mg/d) Kontraseptifteki dozu(mg/d) Levonorgestrel 0,06 0,1-0,15 Desogestrel 0,06 0,150 Gestoden 0,03 0,075 Norgestimat 0,2 0,25 Cyproteronacetat (CPA) 1 2 Dienogest 1 2 Chlormadinonacetat (CMA) 1,5-2 2 Drospirenon 2 3 Nomegestrolacetat (NOMAC) 1,25 2,5
Gonadotropin releasing hormone (GnRH) FSH & LH salınımını sağlar KOK ların etki mekanizması FSH & LH trigger ovulasyon KOK lardaki östrojen ve progesterone FSH, LH ve GNRH sekresyonunu ve ovülasyonu engeller Progesteron servikal mukusu kalınlaştırır, endometriyumu atrofik hale getirir
Ovulation inhibition / Transformation dose ratio Progestinlerin Progestojenik güçleri Kriter: Ovülasyon inhibisyon dozu (gün) /transforme edici doz (siklus) mg. 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0 Oettel M et al. Gynecol Endocrinol 2001
Over Adrenal Periferik dönüşüm Androjen sentezi azalır azalır KOK KULLAMININ ANTİ-ANDROJENİK ETKİLERİ Östrojen SHBG yapımını arttırır Progestinler SHBG arttırır Progestinler SHBG ve albumin bağlanır 5-α redüktaz aktivitesi inhibisyonu Dolaşımdaki total testosteron ve s-testosteron azalır The effect of combined oral contraception on testosterone levels in healthy women: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014
Anti androjenik etkilerin karşılaştırılması 3 mg drosperinone 25 mg spironolakton ve 1 mg CPA eşit antiandrojenik etkiye sahip. Hershberger-Test
Plasma bağlanma (%) Yarılanma Zamanı (saat) Albumin SHBG Norethisterone 7.6 61.0 35.5 Nortestosterone deriveleri Levonorgestrel 14.8 50.0 47.5 Gestodene 11.2 24.1 75.3 3-keto-Desogestrel 11.2 63.5 32.0 Dienogest 11 90 0 Progesterone and deriveleri Cyproterone acetate 43.9 96 0 Drospirenone 30 95 0 Progesterone 25 50 54 0 Dehydrotestosterone* Testosterone Gestodene Levonorgestrel Estradiol Norethisterone 3-Ketodesogestrel Equilin Estrone DHEA Androstenedione Estriol Dienogest SHBG Bağlanma Oran (%) 0 20 40 60 80 100
Farmakokinetik yapılar Plasma bağlanma % Yarılanma ömrü(saat) Albumin SHGB
SHBG - Serbest Östrojen ve Androjen Düzeyi Östrojen Androjen Artırır Fazla bağlanma SHBG Azaltır Az bağlanma Daha az Notelovitz M:2003 Serbest östrojen ve androjen konsantrasyonu Daha fazla
Relatif antimineralokortikoid aktivite 1000 800 800 600 400 200 0 100 35 20 Spironolactone Progesterone Drospirenone Gestodene Losert et al. 1985
Drospirenone içeren KOK lar ve metabolik etkiler 30 µg EE + 3 mg drospirenone belirgin antimineralokortikoid etkisi var, kan basıncı ve vücut ağırlığına olumsuz etkisi yok Vücut ağırlığı ve kan lipidlerine olumlu etki (LDL, HDL 9 Oelkers et al Gynecol Endocrinol. 2000 Foldart et al, Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000 Kraftenmacher Contraception 2000
Drospirenon- Farmakodinamik Özet Anti-mineralokortikoid etki Anti-androjenik etki Su tutulumunda azalma Androjen reseptör blokajı Meme dolgunluğu Ödem Kilo artışı Akne Sebore Saç dökülmesi Vücut yağ dağılımı
Drospirenone içeren kontraseptifler: 30 µg EE + Drospirenon 3 mg 21 tablet + 7 gün ara 20 µg EE + Drospirenone 2 mg 24 tablet + 4 gün plasebo Uzamış esnek rejimler (T.de yok) Kombine OK Sadece Drospirenone içeren POP (4mg/g)
Comparison of short-term efficacy, side effects, benefits of two drospirenone containing combined oral contraceptives: 21/7-day-3mg/30mcg vs. 24/4-day-3mg/20 mcg A. Tekeli, B. Dilbaz, S. Kiykac Altinbas, Y. Bayoglu Tekin Fertil Steril 2012 98:3 Suppl. Toplam 80 ovulatuvar hasta 2 gruba randomize Yaş ve BMI benzer(26.5 vs 27.3, 25.5kg/m 2 vs 25.3kg/m 2 P>0.05) KOK öncesi kanama paterni, dismenore, disparanü varlığı (VAS), akne, BMI, D-3 HP, lipid profili 21 + 7 verilen grupla 24 + 4 alan grup 2. tedavi siklusunun 3. günü karşılaştırıldı: 21 + 7 kullananlarda lekelenme daha fazla (%22.5 vs %10), bulantı, başağrısı ve meme hassasiyeti daha fazla, akne açısından fark yok. Her iki grupta da dismenore ve disparanü için ölçülen VAS değerleri düşmüş.
Drospirenone, 20 μg EE results as effective as 30 μg in improving clinical and hormonal features of normal-weight PCOS women, while exhibiting a milder influence on lipidic parameters.
Gözlenme sıklığı (%) İntermenstrüel kanama fark yok 30 25 20 24+4 drsp/ee 21/7 drsp/ee 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Bachmann, et al. 2004.
20 mcg EE + 3 mg Drospirenon Ruhsatlı Endikasyonlar Gebeliğin önlenmesinde onaylanmıştır* Kontrasepsiyonda isteyen kadınlarda emosyonel ve fiziksel semptomların PMDD tedavisinde onaylıdır** Orta derecede akne tedavisinde onaylıdır*** * US FDA approved: March 2006; ** US FDA approved: Oct. 2006; ***US FDA approved: Jan 2007
DRSP içeren kontraseptiflerde kesin kontrendikasyonlar HEPATİK DİSFONKSİYON RENAL YETMEZLİK ADRENAL YETMEZLİK 35 YAŞ ÜSTÜ SİGARA İÇEN DVT VE PULMONER EMBOLİSİ OLAN VEYA GEÇİREN SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR KORONER ARTER HASTALIKLARI KALBİN TROMBOJENİK KAPAK HAST. VE RİTM BOZUKLUKLARI KALITIMSAL VE KAZANILMIŞ HİPERKOAGULOPATİLER KONTROL EDİLEMEYEN HİPERTANSİYON VASKULER HASTALIĞI OLAN DİABETES MELLİTUS FOKAL NÖROLOJİK BULGUSU OLAN BAŞAĞRILARI 35 YAŞ ALTI AURALI MİGREN 35 YAŞ ÜSTÜ MİGREN
DRSP içeren kontraseptiflerde kesin kontrendikasyonlar Anti-mineralokortikoid etki nedeni ile: Potasyum tutucu hastalıklar; KC, böbrek, adrenal yetmezliği Potasyum tutulumuna neden olan kronik hastalıklar veya ilaçlar: ACE inhibitörleri, NSAID, anjiotensin-2 reseptör blokürleri, aldosteron antagonistleri, heparin, K tutucu diüretikler, K destek tedavisi,
Drospirenone + terapötik etkiler Ee + DRSP, premenstrüel sendroma bağlı su retansiyonu ve iştah artışı semptomlarını baskılar. Premenstrüel disforik bozuklukla ilgili semptomları geriletir, 3 aylık tedavi etkin (endikasyon almış) Brown et al, J Reprod Med 2002 Yonkers et al, Obstet Gynecol 2005
Drospirenone + terapötik etkiler EE + DRSP kombinasyonu hafif ve orta şiddette akneyi tedavi etmekte EE + CPA içeren preparatlar kadar etkili Von Violen et al Cutis 2002
ORAL KONTRASEPTİFLER VE AKNE LH ve testosteron azalır EE,SHBG yi arttırır Artan SHBG testosterona bağlanır ve serbest testosteronu azaltır 5 α reductase inhibe eder (Akne için Free Testosteron Dihydro testosterona dönüşmelidir). Androjen reseptörlerini bloke eder. Güneşte cilt lekeleri artabilir
DRSP-KOK inflamatuvar ve non-inflamatuvar lezyonlar, papüle ve komedonlarda etkili, norgestimat ve nomegestrol asetat içerenlere göre daha fazla, CPA göre daha az etkili
Drospirenone + terapötik etkiler EE + DRSP kombinasyonu PCOS da akne ve hirsutismus tedavisinde kullanılır. Metformine göre androjenleri baskılayıc ı ve menstrüel düzenleyici etkisi fazla, Metforminin insülin ve lipid profili üzerine olumlu etkisi daha fazla Costello, Cochran 2007 PCOS da metformin ile birlikte kullanımı ve yaşam şekli değişiklikleri tedavide başarılı) Wang et al, Chin Med J (Engl). 2016
Drospirenone-KOK lar kontrasepsiyon dışı kullanım EE 20µg + DRSP 3 mg Premenstrüel disforik bozukluk (PMDD) tedavisinde etkili (Lopez et al. Cochrane 2012) Endometriozisi olan hastalarda perimenstrüel semptomların (dismenore, disparanü, KPA) giderilmesinde etkili (Tanaka, Int J Gynaecol Obstet) Endometrioma ve dismenoresi olan hastalarda endometrioma çapını lüçültmek ve dismenore tedavisinde kullanılabilir (Taniguchi, Eur J Reprod Biol 2015) Drospirenone endometriotik hücrelerde inflam. sitokinler, VEGF, NGF ekspresyonunu azaltır (Makabe, J Reproductive Immunology, 2016)
KOK lar ve hiperkoagülobilite Arteriyel trombus: MI, İnme (östrojen dozu) KOK kullanıcılarında arteriyle tromboz riski x1.6 artar (Roach et al, Cochrane 2015) Venöz trombus: VTE, Pulmoner emboli
KOK lar ve hiperkoagülobilite Östrojen lipofilik, protein gen transkripsiyonunu etkiler Pıhtılaşma faktörlerine gen transkripsiyonu etkisiylefaktör II, VII, X, XII, VIII ve fibrinojeni arttırır Etkisi doz bağımlıdır
EE dozu - VTE
Yılda 93 milyon kadın Dünya da OK hap kullanmaktadır. 20.000 civarı VTE / yıl (ilk raporlar 1960 larda) KOK lar VTE riskini 3 x arttırır VTE riski özellikle ilk 1 yılda (3 ayda) belirgin. Eskiden kullananlarda risk artışı yok Tyler ET. Oral contraception and venous thrombosis. JAMA 1963;185:131 2. Mishell DR Jr. Int J Fertil, 2000;45:121 WHO. Wkly Epidemiol Rec 1997, 72:361 363 Lothar AJ ve ark, Contraception, 2007;75: 328 336
Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis Stegeman et al, BMj 2013 Kullanmayan 1 Kullanmayan 1.jenerasyon 2.jenerasyo n 3.jenerasyon 1.jenerasyon 3.2 1 - - 2.jenerasyon 2.8 (2-4.1) 3.jenerasyon 3.8 (2.7-5.4) 0.9 (0.6-1.4) 1.2 (0.8-1.9) 1-1.3 (1-1.8) 1
Tromboemboli riski gebelik ve erken PP dönemde en yüksek Shapiro S, Dinger J. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: a review of two recently published studies. J Fam Plann Reprod Health Care. 2010;36(1):33-38 Pomp ER et al. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost. 2008;6:632 637 Reid RL et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism consensus opinion from an international workshop held in Berlin, Germany in December 2009. J Fam Plann Reprod Health Care. 2010;36(3):117-122.
VTE Riski ve mortalite VTE ye bağlı ölüm riski; KOK kullanıcısı olmayanlarda yılda 1 milyonda 6 kadın 2.jenerasyon KOK kullanıcılarında 1 milyonda 14 kadın 3. jenerasyon Kok kullanıcılarında 1 milyonda 20 kadın Spitzer, BMJ 1996
1000 de görülme sıklığı VTE, DVT ve PE nedeniyle hospitalizsyon insidansı (CDC data 2007-2009)
DRSP içeren 24 + 4 ilaç güvenliği- FDA &EMA ABD ve 6 Avrupa ülkesinde yapılan bir çalışma: DRSP 24 + 4/ DRSP 21 + 7/ Non-DRSP KOK 85 109 yeni kullanıcı 2-6 yıl izlenmiş (206296 kadın yılı) VTE, kanser, ATE, ciddi depresyon ve diğer fatal sonuçlar açısından fark yok VTE 7.2 /9.4 /9.8 / 10 000 kadın yılı Adjusted HR DRSP 24+ 4 vs non DRSP: 0.8 CI 0.5-1.3 DRSP 24 + 4 vs LNG: 0.8 CI 0.4-1.5 Dinger, Bardenheuer, Heineman Contraseption 2014
Fig. 2. VTE risk for different exposure periods: incidence rates and adjusted HRs for DRSP24d vs. non-drsp for each exposure period. Jürgen Dinger, Kristina Bardenheuer, Klaas Heineman. Contraception, 2014, Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives
VTE- DSÖ Kriterleri KOK Transder mal / Vajinal Kombine Hormonal POP Depo inj Proges tatif LNG/ET G Implant Cu- RIA LNG- RIA Geçirilmiş VTE hikayesi 4 4 2 2 2 1 2 Akut VTE 4 4 3 3 3 1 3 Ailede VTE hikayesi (1.derece) Varriköz venler 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Valvuler hastalık 2 2 1 1 (K=1) 1 (K=1) 1 1(K= 1) K: komplike olmuş
Drospirenone scare EURAS çalışması (Dinger 2007) drospirenon kullanan KOKlarla 2. ve 3. jenerasyon progestin içeren KOKlar arsında VTE açısından fark yok INAS study (Dinger 2010b) 2012 deki ön sonuçlarda drospirenone içeren KOKlarla diğer KOKlar arsında VTE açısından fark yok Ingenix trial (Seeger 2007) (FDA) drospirenone içeren KOKlarla diğer KOKlar arsında VTE açısından fark yok
The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA casecontrol study. BMJ 2009
The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA casecontrol study. BMJ 2009
The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA casecontrol study. BMJ 2009
The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA casecontrol study. BMJ 2009 SONUÇ: Mevcut KOK lar VTE riskini 5 kat arttırır. (x2-6 kez) Risk östrojen dozu ve progesteron tipine bağlı Desogestrel-KOK, Levonorgestrel-KOK a göre 2 misli artmış risk CPA ve DRSP kullanımında risk benzer, KOKkullanmayanlara göre 6-7 misli risk artışı, diğer KOK lardan farksız
PLoS One. 2014 A Estimate of venous thromboembolism and related-deaths attributable to the use of combined oral contraceptivesin France. Tricotel A, Raguideau F, Collin C, Zureik M. Fransız datası 2000-2011: 1.2.jenerasyon KOKlara göre 3. ve 4. jenerasyon KOKlarla fazladan 1,167 VTE, ve 9 ölüm vakası oluşmuştur.
Combined oral contraceptives: venous thrombosis. De Bastos et al, Cochrane Database Syst Rev. 2014 Mart KOK kullanımında VTE riski kullanmayanlara göre artmış (relative risk 3.5, 95% confidence interval 2.9 to 4.3). VT relatif riski 30-35 μg Etinil östradiol + gestodene/ desogestrel/ cyproterone acetate/drospirenone kullananlarda benzer, levonorgestrel içerenlere göre %50-80 yüksek LNG içerenlerde de risk içerdiği östrodiol dozuna bağlı
KOK-İnme Düşük doz östrojen içeren KOK larda RR: 1.93 Bu nedenle yıllık inme görülme oranı 100 000 de 4.4 den 8.5 e çıkacaktır AB22de 10 milyon kadın kullanıyor, yaklaşık yılda 425 inme olgusu ortaya çıkacaktır. Bu kadınlar kondom gibi daha az güvenli bir yöntemle korunsaydı: 687 000 istenmeyen gebelik, düşük ve gebelik sırasında 26 inme olgusu, 33 ölüm gerçekleşecekti. Gillum et al, JAMA 2010
Dikkatiniz için Teşekkürler