Hiperkalemi tedavisinde oral potasyum bağlayıcıları Dr. Yalcin Solak
Sunum planı 01 Hiperkalemi Nedir? Ne sıklıkta görüyoruz? 02 Hiperkalemi Neden önemli? 03 Potasyum kardiyak etkileri 06 05 Oral K Bağlayıcılar Hiperkalemi Tedavisi Na/Ca Polistiren Sülfonat Akut & Kronik Patiromer IV Kalsiyum Sodyum Zirkonyum Siklosilikat İnsülin ve Glukoz Beta 2 adrenerjik agonistler NaHCO3 Diüretik Diyaliz Potasyum bağlayıcı resinler 04 Potasyum homeostazı
Tanım ve sıklık Hiperkalemi TANIM Serum potasyum düzeyi>5 meq/dl (bazı kaynaklar 5.5) Çok sık değil Acil vizitlerinde %2.6 Tüm hospitalize hastalarda %1.1-10 arasında. KBH hastalarında %7-73 Ancak bazı durumlar sıklığı arttırıyor Kalp yetmezliği GFR<60 ACEI/ARB kullanımı Kreatinin değeri 3 olan, KKY olan, Tip 2 DM hastası ACEI alıyor Hafif (5.5-6.0) Orta (6.0-6.5) Şiddetli (>6.5)
Hiperkalemi Neden Önemli? Artmış Mortalite ile ilişkili Hem KBH hem diğer gruplarda ACEI/ARB ve Aldosteron Antagonistleri gibi mortaliteyi azalttığı gösterilen ilaçların verilmesini engelliyor *Jain N et. A. Am J Cardiol 2012 **Ahmed J et al. Semin Dial 2001 *KKY ve HTN olup RAS ile tx edilen hastalarda Serum K>5 ise 2x fazla ölüm Ölüm için Hiperkalemi OR Tüm kohortta 1.56 KBH 3-5 te 1.63 **ESRD hastalarında ölümlerin %2-5 inden hiperkalemi sorumlu Rutin HD hastalarında acil HD in %24 nedeni hiperkalemi
HİPERKALEMİ MEDİKAL BİR ACİLDİR Kardiyak exitabiliteyi arttırır Kardiyak aritmiler ve arreste neden olabilir İskelet kası üzerine etkileri vardır Renal NH4+ salınımını azaltır, asidoza neden olur Ani kalp ölümü sebebidir
Hiperkaleminin Kardiyak Etkileri Sydney Ringer in öyküsü Bir İngiliz Fizyolog Kurbağalarda kan içeriklerinin kalp kontraksiyonları üzerine etkilerini inceliyor Ringer laktat solüsyonunun mucidi Kazara hiperkalsemi ve hiperkaleminin kalp kontraksiyonlarına etkilerini keşfediyor Potasyum kalbi diyastolde hareketsiz kılıyor ve kalsiyum sistolde stimule ediyor 6
Hiperkaleminin kardiyak etkileri Kardiyopleji 7
Hiperkaleminin kardiyak etkileri Aksiyon potansiyeli değişiklikleri 8
Hiperkaleminin kardiyak etkileri EKG değişiklikleri EKG değişklikleri hassas değil *Bir çalışmada K>6.8 olan hastaların sadece %55 inde T sivrileşmesi Aynı hastada farklı sıra izleyebiliyor Klasik sırayı takip etmeden direkt asistol olabiliyor ESRD ve KBH hastalarında şiddetli hiperkalemiye ragmen değişiklik olmayabilir Acker CG et al. Arch Intern Med 1998 9
Potasyum homeostazı 10
Hiperkalemide tedavi yaklaşımı ACİL TEDAVİ K>6.5 meq/dl Akut Böbrek Hasarı Hızlı ve Yeni Artış Asidoz Oligüri-anüri EKG değişiklikleri Kronik Hiperkalemi Tedavisi K<6.5 meq/dl Kronik olduğu bilinen AKI, Asidoz, Anüri yok
Psödohiperkalemiyi Ekarte et Laboratuvar hatası (kan gazı cihazı vs biyokimya) Hemoliz Pıhtılaşmış örnek Beklemiş örnek Şiddetli WBC, Plt Hiperkalemi Etyo Gözden geçir Oral/parenteral K Transselüler shiftler Atılımda azalma (GIS/Renal) İlaç (aldactone vs) Postrenal Prerenal ACİL TEDAVİ Myokardı stabilize et Potasyumu hücre içerisine gönder Potasyumu vücuttan uzaklaştır Kronik tedavi Diyet K alımını kısıtla K ilaçları düzenle Oral potasyum bağlayıcıları
Acil tedavide unutulmaması gerekenler IV kalsiyum Insülin ve Glukoz Beta2 adrenerjik agonistler Sodyum Bikarbonat Diüretikler Diyaliz
14 Hiperkalemide ilaç Katkısı Heparin Beta Blokörler Digoksin ACEI İLAÇLAR ARB TMP-SMX NSAIDs Tacrolimus TPN
IV kalsiyum Bilinmesi gerekenler 1 İlk verilmesi gereken ilaçtır 2 3 Kalsiyum Glukonat (10mml %10) 1 ml de 8.9 mg elem. Ca Kalsiyum Klorür 1 ml de 27.2 mg elem. Ca Kalsiyum Glukonat karaciğerde metabolize olur, ciddi karaciğer hastalığında dikkat Kalsiyum klorür vezikan 4 Kalsiyum 2-3 dakikada yavaş puşe ile verilmeli 10 ml Ca glukonat yada 3-4 ml kalsiyum klorür Devamlı kardiyak monitorizasyon 5 Değişiklik olmazsa 5 dk sonra dozu tekrar et Digoksin alan hastalarda dikkat!!! Bu durumda 20-30 dk da dextroz içinde 6 Birkaç dozdan sonrası faydalı değil Digoxin tox. de magnezyum alternatif
Insülin ve Glukoz Bilinmesi gerekenler 1 2 3 10 ünite regüler insulin (RI) 500 cc %10 dextroz içinde 1 saatte 90 dakikanın üzerinde infüzyon ek K düşüşü sağlamaz BOLUS Şeması 10 ünite RI IV puşe, hemen arkasından 50 cc %50 dextroz Etki 10-20 dk. başlar, 4-6 saat sürer Plazma K 0.5-1.2 meq/dl düşer Allon M et al. 1990 Kidney Int 4 HİPOGLİSEMİ yakından takip edilmeli Bolus şemada %75 hipoglisemi* İlk 1 saatte sık görülür Glukoz <30 gram ise sık 5 Hastanın bazal KŞ mutlaka bakılmalı Hipoglisemi önlemek için eşzamanlı %10 dextroz inf. İnsülinsiz dextroz önerilmiyor 6 Kan şekeri >250 mg/dl ise insülin dextroz olmadan verilebilir (daha düşük doz ve yakın takip ile)
Beta2 Adrenerjik Agonistler Bilinmesi gerekenler 1 Albuterol (Salbutamol) en sık kullanılan 10-20 mg Nebulize Albuterol 4 ml SF içinde 10 dakikada 4 Taşikardi yapabilir KAH olanlarda dikkat edilmeli 2 İnsülin ile aditif etkili Hipoglisemi etkisini azaltır Potasyumda 0.5-1 meq/dl düşme sağlar 3 ESRD hastaları albuterol dirençli olabilir Tek ajan olarak kullanılmamalı!!!
NaHCO3, Diüretik,Hidrasyon Bilinmesi gerekenler 1 Dehidrate hastalarda izotonik ile hidrasyon distal tübül sodium ulaşımı artırır ve potasyum atılımı artar 2 Hipervolemik hastalarda izotonik verilmemeli Loop diüretikleri potasyum atılımına yardımcı olur 3 HCO3 tek ajan olarak verilmemeli Derin asidoz varlığında verilmeli
Diyaliz Bilinmesi gerekenler 1 Tüm RRT modaliteleri etkili 4 Potasyumdaki en büyük düşme ilk 1 saatte (1.2-1.5 meq/dl) 3. Saat civarında potasyum nadir değerine ulaşır 2 3 PD de saatte 2lt exchange ler Ancak hızlı etki isteniyorsa HD tercih edilmeli 3-5 saatlik HD ile 40-120 mmol K atılır %15 potasyum UF ile gerisi diyalizle atılır Potasyumun %40 I extraselüler gerisi hücre içi alandan atılır 5 Glukoz içermeyen diyalizatlar daha etkin Ancak insulin-glukoz almış hastada hipoglisemi riskini arttırır 6 Düşük K diyalizatlar daha etkin, ancak 0 ve 1 potasyumdan kaçınılmalı
Katyon Değiştirici Reçineler Bilinmesi gerekenler 1 Asidik yada bazik yapısal ünitelerden oluşur ve temasta oldukları solüsyonla anyon yada katyon değişimi yaparlar 4 Konstipasyonu engellemek için sıklıkla sorbitolle birlikte kullanılmaktadır 2 3 Tek yada iki değerlikli katyonları bağlayabilirler ABD de en sık kullanılan resin Sodyum Polistiren sülfonat (SPS) Kolonda potasyum ile sodium exchange i yapar ve K atılımı sağlar 5 Etkisi yavaştır, 4-24 saat içerisinde başlar, Dozu her 4-6 saatte bir verilen 15-30 gram 6 Oral kullanımda ve rektal enema olarak 24 saatte 1 ve 0.8 meq/dl potasyum düşüşü
POTASYUM BAĞLAYICI RESİNLER Yan etkiler En önemli problem KOLONİK NEKROZ Postoperatif dönemde SPS %70 sorbitol içinde verildiğinde sık 2009 da FDA, SPS nin Sorbitol ile birlikte Kullanılmamasını önerdi Ülkemizde bulunan preperat Kalsiyum polistiren Sülfonat Kolonda kalsiyum ile potasyum exchange i sağlıyor. Konstipasyonu hafifletmek amacı ile laktuloz verilebilir, Mg ve Ca içeren laksatifler kullanılmamalı Kalsiyum tuzu SPS ile aynı yan etki potansiyeline sahip Konstipasyon, uzun süre yüksek doz kullanımın en önemli engeli Hafif hiperkalsemi yapıcı etkisi mevcut Hipokalemi yapabiliyor
Sodyum Polistiren Sülfonat FDA Onayı 22
Neden yeni potasyum bağlayıcılara ihtiyacımız var?? Polistiren Sülfonat Kalsiyum ve sodium tuzu ile ilgili clinical trial verisi yok Kronik Hiperkalemi Mortalite ile İlişkili 01 02 03 04 SPS ile Fatal olabilecek kolon nekroz ve perforasyonu ve konstipasyon ACEI/ARB ve Aldosteron antagonistleri pekçok hastada hiperkalemi nedeniyle kullanılamıyor
Hiperkalemiye neden olan durumlar genelde aynı hastada bir arada 24
Yeni Oral Potasyum Bağlayıcılar PATIROMER KALSİYUM Organik absorbe olmayan bir polimer Distal kolonda kalsiyum potasyum exchange SODYUM ZIRKONYUM SIKLOSILIKAT İnorganik polimer Potasyum iyonlarını selektif olarak negative yüklü Kristal yapısına çekerek sodium ve hidrojen ile exchange 9 kat daha potent Tüm GI kanalda etkili Etki 1 saatte başlıyor. 1 2
Evre 3-4 KBH RAAS ilacı alıyor 01 02 03 K 5.1-6.5 arasında 237 hasta 4 hafta PATIROMER tedavisi 8 hafta randomize withdrawal fazı 55 patiromer 52 placebo 4-hft singlegroup, single-blind ilk tedavi fazı 8-hft placebo-kontrollü, single-blind, randomize withdrawal fazı Hafif hiperkalemi 2x4.2 g Orta-şiddetli hiperkalemi 2x8.4 g Bazal K>5.5 olup ilk faz sonunda 3.8-5.1 e gerilemiş hastalar
Çalışma Sonuçları Potasyumdaki ortalama değişim 1.01±0.03 mmol/l 4. haftada %76 hasta hedef potasyum değerine ulaşmış (3.8 to <5.1 mmol per liter) Ikinci fazda hiperkalemi rekürrensi; Patiromer de %15, placebo grubunda %60 Hafif-orta konstipasyon en sık yan etki (%11); Hipokalemi %3 27
105 kalp yetmezlikli hasta (RAS blokeri, beta bloker kesillmek zorunda kalınmış (hiperkalemi Öyküsü) yada GFR<60 ml/dk, Çift kör olarak randomize ediliyor: Patiromer 30 gr yada placebo, 4 hafta. Hastalara spironolactone 25 mg başlanıp 15. gün K<5.1 ise 50 mg a çıkılıyor. 28
Çalışma Sonuçları GIS yan etkileri Patiromer %21, placebo %6 29
Faz 3, multicenter, randomize, double-blind, placebo-kontrollü Hiperkalemik (serum potasyum 5.1 meq/l) ayaktan hastalar 48 saatlik open label faz ve 8-29 günlük randomize faz 30
Çalışma Sonuçları 31
Yan etkiler Plasebo grubuna göre ödem ve hipokalemide artış 32
Multicenter, two-stage, double-blind, faz 3 trial, 753 hiperkalemik hasta RAS inhibitörü alımı yada GFR kriteri yok DIŞLAMA KRİTERLERİ Diyaliz, Acil edavi gerektiren kardiyak aritmi diyabetik ketoasidoz,son bir haftada organik polimer resin yada fosfat bağlayıcı kullanımı K>6.5 mmol/l, 33
34
Çalışma Sonuçları 35
Çalışma Sonuçları 48 saatte, ortalama serum potasyum seviyeleri, 2.5 gr ZS-9 alan hastalarda 4.9 mmol/l (ortalama düşüş 0.5) 5 gr ZS-9 alan hastalarda 4.8 mmol/l (ortalama düşüş 0.5) 10 gr ZS-9 alan hastalarda 4.6 mmol/l (ortalama düşüş 0.7) 1.25 g ve placebo grubunda 5.1 mmol/l (ortalama düşüş 0.3) Idame fazında 5 gr ZS-9 alan hastalarda 4.7 mmol/l 10 gr ZS-9 alan hastalarda 4.5 mmol/l Plasebo grubunda >5.0 mmol/l Yan etki oranları placebo ve ZS-9 grubu için her iki fazda da benzer En sık yan etki diyare 36
21 Ekim 2015 te FDA onayı!! 37
SONUÇ Hiperkalemi Nefrolojik bir acil Kronik hiperkalemi. artmış mortalite nedeni Akut tedavide halen bir değişiklik yok Yeni oral potasyum bağlayıcıların erken sonuçları umut verici Postmarketing etkinlik ve tolerabilite henüz belli değil Kronik hiperkalemik olup ACE/ARB ve Aldosteron Ant tx alamayanlarda önemli
Dikkatiniz için teşekkürler Nobel İçin de