GEBELİK VE TROMBOFİLİ Prof. Dr. Mahmut TÖBÜ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana B.D. Hematoloji Bilim Dalı e-posta:mtobu@yahoo.com EHOK, 15. 3. 2015
SUNUM PLANI Trombofili tanım Gebelikte hemastatik değişiklikler Gebelikte fizyolojik ve anatomik değişiklikler Gebelikte tromboz sıklığı Herediter trombofili Gebelikte VTE Skorlama sistemi Gebelikte tromboemboli- tanı ve tedavisi
Trombofili Tromboz gelişimine eğilim Kişide tromboembolik olay gelişimine yatkınlaştıran hemostatik bozukluk 1. Herediter nedenler 2. Edinsel nedenler
PIHTILAŞMANIN NORMAL KONTROLÜ Endotelyal P C reseptörü Protein C Protein S Trombomodulin: TM T-TM Aktive Protein C Protein S Aktif Faktör V in inaktivasyonu Aktif Faktör VIII in inaktivasyonu Protein C yolağıyla Trombin oluşumu kontrolü Antitrombin ile Trombin nötralizasyonu Protrombin Trombin: T Pıhtılaşma Koagülasyon reaksiyonları
HETEDİTER TROMBOFİLİ MEKANİZMASI Faktör V Leiden, Protrombin G20210A, Protein C ve Protein S eksikliği sonucu Trombin oluşumunda kontrol kaybı Antitrombin eksiklği ile Trombin nötralizasyonu azalır Protrombin Trombin Pıhtılaşma Koagülasyon reaksiyonları
Gebelikte hemostatik değişiklikler I. Trombosit Trombosit sayısı % 7.3 11.6 Trombosit aktivitesinde artış Tromboxan A 2 Tromboxan B 2
Gebelikte hemostatik değişiklikler II. Koagülasyon sistemi Fibrinojen Faktör II Faktör VII Faktör V Faktör VIII Faktör IX Faktör X Serbest Protein S von Willebrant Faktör Protein C APCR Antitrombin (III) Marik et al. NEJM 2008
Gebelikte hemostatik değişiklikler II. Koagülasyon sistemi İkinci ve üçüncü trimestirde gelişen edinsel aktive protein C (APC) direnci İlk üç ay % 3.4 İkinci üç ay % 10 Üçüncü üç ay % 14.8
Gebelikte hemostatik değişiklikler III.Fibrinolitik Sistem Azalmış fibrinolitik aktivite tpa PAI-1 PAI-2 TAFI (Trombin ile aktive fibrinoliz inhibitörü)
Fizyolojik ve anatomik değişiklikler Venöz atoni Nitrik oksit Prostosiklin Büyümüş uterusun venöz dönüş üzerinde negatif etkisi Sağ iliak arterin sol iliak vene bası yapması Sol bacakta tromboz % 96.6 Sağ bacakta tromboz % 0 Her iki bacakta tromboz % 3.4
Fizyolojik ve anatomik değişiklikler Sağ iliak arterin basısı ile daralmış sol iliak ven
Fizyolojik ve anatomik değişiklikler Bacak derin venlerinde aylar içinde genişleme Kan akım hızının alt ekstremitelerde yavaşlama Sırt üstü yatarken sol femoral ven ve vena kava inferiorda belirgin azalmış Sol yan yatma sırasında kan akımları belirgin artma gösteriyor
Fizyolojik ve anatomik değişiklikler
Gebelikte tromboz sıklığı nedir? VTE kadınlarda 10/ 100 000 VTE gebelikte 100/ 100 000 Risk - birinci ve ikinci trimestirde - üçüncü trimstir ve lohusalıkta Gebelikteki VTE nin % 30-50 sinden Herediter trombofili sorumlu En sık Herediter trombofili nedeni: FVL mutasyonu
Gebelikte venöz tromboemboli (VTE) riskini arttıran edinsel nedenler Genel Geçirilmiş VTE Obesite Uzamış immobilizasyon Major travma Cerrahi Kalp hastalığı Antifosfolipid antikorlar Malignite Gebelik ile ilgili İleri anne yaşı Gebelik <36 hafta sezeryan
Herediter trombofili gebeliği nasıl etkiler? O. R. Erken gebelik kaybı 1.4-6.2 Geç gebelik kaybı 1.3-20 Preeklamsi 1.3 3.5 Ablasyo plasenta 1.4 7.7 İntrauterin gelişme geriliği 1.2 2.9
Trombofilisi olan tüm gebeler tedavi edilmeli mi? HAYIR! DMAH Kanama riski Heparine bağlı trombositopeni-tromboz osteoporoz
Kalıtsal trombofili taraması kime yapılmalı? Kendisi veya ailesinde tromboz öyküsü 20 haftanın üzerinde fetüs kaybı Şiddetli preeklamsi HELLP sendromu Şiddetli İUGG Duhl A. AJOG 2007
Tarama için neler isteyelim? Protein C fonksiyonel aktivitesi Protein S fonksiyonel aktivitesi Antitrombin fonksiyonel aktivitesi Aktive protein C rezistansı FVL mutasyonu Protrombin gen mutasyonu Ayrıca edinsel trombofili açısından Antifosfolipid sendromuna yönelik olarak lupus antikoagulan antikardiolipin antikor
Gebelikte VTE Risk Değerlendirmesi
GEBELİK ve VTE RİSK FAKTÖRLERİ Ailede VTE yada kalıtsal trombofili öyküsü Geçirilmiş VTE Sezaryan Anne yaş > 35 Obezite İmmobilizasyon İn vitro fertilizasyon Gebelik ve doğum ilişkili komplikasyonlar Hiperemezis Multiparite ( 3) Uçak seyahati
GEBELİK ve VTE RİSK FAKTÖRLERİ Warren et al Am J Obstet Gynecol 2009
VTE öyküsü Gebelikte VTE % 0.05 1.8 (1/ 1000) VTE öyküsü olan gebede VTE gelişimi % 6.2 Pabinger JTH 2005
8 VTE Pabinger JTH 2005
15 VTE Pabinger JTH 2005
Hasta sayısı Gebelikte Tromboembolik olay Voke J Br J Hematol 2007
Voke J Br J Hematol 2007
Herediter Trombofili Trombofili Trombofilik hastalıklar ve fetal kayıp Meta - Analiz (1975-2002 arası, olgu serileri, cohort çalışmalar ( 31 çalışma ) Erken kayıp Odds R Geç kayıp Odds R Faktör V Leiden 2.01 (R) 7.83 (N-R) APCR 3.8 (R) Protrombin G20210A 2.56 (R) 2.30 (N-R) Protein S eksikliği 14.72 (R-toplam) 7.39 (N-R) MTHFR mutasyonları, AT eksikliği, protein C eksikliği ile fetal kayıp ilişkisi bulunamamış Rey E. Lancet 2003
X Robertson BJH 2005
Herediter trombofili gebeliği nasıl etkiler? Robertson L. BJH 2006
Herediter trombofilisi olan gebelere tromboproflaksi yapalım mı? Warren et al Am J Obstet Gynecol 2009
Herediter trombofilide tromboproflaksi; sonuçlar Warren et al Am J Obstet Gynecol 2009
77 kadın 80 gebelik Yaş: 20-43 (33 ± 6) en az 2 erken düşük (<13 hafta) veya en az bir geç düşük (> 13 hafta) 45 olguda hiç canlı doğum yok
Erken ve geç düşük sayıları Önceki erken düşük sayısı 2 3 4 5 6 7 Olgu sayısı 18* 30 9 2 4 1 Önceki geç düşük sayısı** 1 2 3 4 Olgu sayısı 23 0 2 1 * 5 olguda ek olarak geç düşük ** 12 olguda ek olarak erken düşük öyküsü var
Trombofilik belirteçler
(n: 24) (n: 56) Düşük (tekrarlayan erken düşük veya en az bir geç dönem düşük) saptanan olgularda LMWH ile canlı doğum, Trombofili varlığından bağımsız
Trombofilik hastaya yaklaşım Riskin belirlenmesi VTE Gebelik komplikasyonları Bulunan risk Yaklaşımın belirlenmesi Öneriler genellikle hamile olmayan hasta popülasyonunda yapılan çalışmalardan Prospektif çalışma çok az Kanıt düzeyleri genelde az
Tromboprofilaksi Önerileri Risk Öykü Profilaksi Çok Yüksek Yüksek Orta Önceki VTE nedeni ile uzun süredir varfarin kullanmakta iken Antitrombin eksikliği Önceki VTE ile APA sendromu Önceki rekürren veya idyopatik VTE Önceki östrojen ilişkili VTE Önceki VTE + trombofili Önceki VTE + Ailede VTE öyküsü Asemptomatik trombofili (kombine defektler, homozigot F V Leiden) Trombofili, aile öyküsü veya diğer risk faktörleri olmaksızın geçici risk faktörüne eşlik eden önceki tek VTE Asemptomatik trombofili (AT eksikliği, kombine defektler ve homozigot F V Leiden hariç) Antenatal yüksek doz DMAH ve en az altı hafta postnatal DMAH/varfarin öner (Hemostaz ve gebelik konusunda deneyimli uzmanlar izlemeli) Antenatal ve altı hafta postnatal profilaktik DMAH öner Antenatal DMAH ı değerlendir Aile öyküsü veya diğer risk faktörleri varsa altı hafta yoksa bir hafta postnatal profilaktik DMAH öner Gebelikte VTE Klavuzu
http://sbu.saglik.gov.tr/ekutuphane/kitaplar/risgebyonreh.pdf
DMAH - Dozlar DMAH Piyasa adı Profilaktik doz Tedavi edici doz Enoxaparin Clexane 40 mg 1x1 30 mg 2x1 1 mg/kg -100 IU/kg- (2 dozda) Delteparin Fragmin 2500 5000 IU 100 IU/kg (2 dozda) Nadroparin Fraksiparin 3075 IU 170 IU/kg (1 2 dozda) Tinzaparin İnnohep 2500-4500 IU 175 IU/kg (tek dozda) Ardeparin 100 IU/kg (2 dozda) Reviparin 1432 3436 IU 142 IU/kg (2 dozda) Duhl et al Am J Obstet Gynecol 2007
286 riskli olgu (VTE öyküsü ve/ veya trombofili saptanan olgular) 183 VTE öyküsü 192 trombofili Dargaud Y et al. Br J Haematol. 2009
Trombofili saptanan olgularda VTE öyküsü n PE Proks. DVT Distal DVT CVT Tekrarlayan VTE Protein C eksikliği 14 0 3 5 1 1 Protein S eksikliği 17 2 7 3 0 0 F V 1691 heterozigot 99 3 17 18 0 0 F II 20210 heterozigot 39 6 7 6 3 2 APC direnci 3 1 0 1 0 0 F V Leiden homozigot 4 1 0 1 0 0 F II 20210 homozigot 1 1 0 0 0 0 Protein C eks. Homozigot 1 0 0 0 0 0 Kombine F V ve F II 8 0 1 2 0 1 Kombine F V ve Protein S eks. 3 0 0 1 0 0 Kombine F V ve Protein C eks. 1 0 0 0 0 0 Kombine F II ve Protein C eks 1 0 0 0 0 0 Kombine F II ve Protein S eks 1 0 0 0 0 0 Bilinen trombofili yok 94 19 29 45 0 8 Toplam 286 33 64 82 4 12 Dargaud et al BJH 2009
SKORLAMA SİSTEMİ VTE öyküsü Gebelik ilişkili VTE (doğum öncesi gelişen), ya da çocukluk çağında (yaş <16) gelişen CVT yada massif PE ya da VTE PE ya da proksimal DVT - spontan ya da östrojene bağlı 3 6 PE ya da proksimal DVT - geçici risk faktörüne bağlı 2 distal baldır DVT - spontan ya da östrojene bağlı. 2 distal baldır DVT- geçici risk faktörüne bağlı 1 VTE öyküsü Tekrarlayan VTE öyküsü 3 Residüel venöz trombüs 3 Son 2 yıl içinde VTE öyküsü 2 Homozigot mutasyonlar, kombine trombofili risk faktörleri 3 Trombofili Protein C eks, Protein S eks, heterozigot FV 1691 mut, 1 Eğer artmış koagülasyon yoksa, ciddi ya da tekrarlayan aile öyküsü Diğer risk fakt. Yatak istirahati, immobilizasyon 2 İkiz gebelik 1 Yaş > 35 1 BMI > 30 1 CVT: serebral venöz tromboz Dargaud et al BJH 2009 1
Total skor: ORTA RİSK: 3 den az antenatal proflaksi gerekmez YÜKSEK RİSK: 3-5 arası üçüncü trimestirde DMAH ÇOK YÜKSEK RİSK: 6 ve üzeri ise hemen DMAH proflaksisi Elastik çoraplar tüm risk grubuna önerilir Postpartum dönemde DMAH ler: Normal doğum - 6 hafta Sezeryan - 8 hafta Dargaud et al BJH 2009
VTE risk değerlendirmesi ve tedavi seçeneği Skor Skor <3 Skor: 3-5 Skor 6 Proflaksi durumu Sadece Postpartum 6 hafta DMAH Olgu sayısı n: 286 VTE öyküsü n: 183 Herediter trombofili n: 192 3. Trimestirde DMAH Postpartum en az 6 hafta DMAH 109 108 69 Tüm gebelik boyunca DMAH, Postpartum en az 6 hafta DMAH 25 (% 23) 89 (% 82) 69 (% 100) 88 (% 81) 68 (%63) 36 (% 52) Dargaud et al BJH 2009
286 gebelik Yüksek risk 177 olgu (skor 3) Enoxaparin 40 mg SC 24 saat - 173 olgu 60 mg SC 24 saat (BMI>35) - 3 olgu 109 (%38) olgu (skor<3) proflaksi almadı 108 (% 38) olgu (skor 3-5 arası) üçüncü trimestirde 69 (%24) olgu (skor 6) oldukça yüksek risk erken tedavi Tüm olgulara elastik çorap Dargaud et al BJH 2009
286 gebelik 56 olgu sezeryan postpartum 8 hafta DMAH 230 olgu normal doğum - postpartum 6 hafta DMAH Dargaud et al BJH 2009
Olgu 1 40 yaş 1 BMI: 36 1 Spontan baldır ven tromboz öyküsü..2 F V 1691 heterozigot.1 Normal doğum Skor toplamı: 5 VTE proflaksi Enoxaparin 60 mg/ 24 saat 3. Trimestir + postpartum 6 hafta Elastik çorap Dargaud et al BJH 2009
Olgu 2 33 yaş.. BMI: 19 Spontan proksimal DVT öyküsü..3 Tromboz sekeli (residüel venöz tromboz) 3 F V 1691 heterozigot..1 Normal doğum.. Skor toplamı: 7 VTE proflaksi Enoxaparin 40 mg/ 24 saat Tüm gebelik + postpartum 6 hafta Elastik çorap Dargaud et al BJH 2009
Olgu 3 29 yaş BMI: 26 Tromboz öyküsü yok. F V 1691 heterozigot.1 Skor toplamı: 1 VTE proflaksi Elastik çorap Heparin proflaksisi gerekmez Dargaud et al BJH 2009
Gebelikte Tromboemboli Gebelikte görülen VTE nin yarısı herediter ya da kazanılmış trombofili ile ilişkili Batıda herediter trombofili sıklığı % 15 Gebelikte VTE sıklığı % 0.1 Gebelik esnasında gelişen akut VTE de trombofili taraması sınırlı değere sahip. Akut tedaviyi etkilemeyecek Tromboz olayı pıhtılaşma faktörlerinin düzeyini değiştirecek Trombofili taraması gebelik sonrasına bırakılmalı Tarama sonuçları sonraki gebeliklerin takibini etkiler
Gebelikte Tromboemboli tanısı Zor Yakınmaların (nefes darlığı, ayaklarda şişlik vb) gebelikte de sıklıkla izlenebilmesi Gecikme? Uygulanacak radyolojik yöntemlerdeki radyasyon Hekimin tetkik istemesinde çekingenlik Hastanın direnç gösterebilmesi Marik et al. N Engl J Med 2008
Gebelikte Tromboemboli tanısı VTE tanısı, şüphe edilen olguların sadece % 10 una konur (Gebe olmayan kadınlarda % 25) VTE şüphesi varlığında hemen objektif testler yapılmalı Objektif testlerle tanı dışlanana kadar DMAH / SH başlanmalı Marik et al. N Engl J Med 2008
Herediter trombofili sıklığı ve gebelikte Tromboemboli ilişkisi Risk faktörü Sıklık (%) O.R. F V Leiden mutasyonu Heterozigot Homozigot 2-7 0.2-0.5 9 34 Protrombin G20210A mutasyonu Heterozigot Homozigot 2 nadir 7 26 Antitrombin eksikliği (aktivite <%80) <0.1 0.6 5 Protein C eksikliği (aktivite <%75) 0.2 0.3 5 Protein S eksikliği (aktivite <%65) <0.1 3 Marik et al. N Engl J Med 2008
Tanısal Algoritmalar
Gebelikte Tromboemboli Puls Doppler USG ve BT İliak ven için MRI yoksa yararlı olabilir D-Dimer testi gebelikte düzeyi artar Negatif D-Dimer sonucu USG normal ise VTE yi dışlamada yardımcı Pozitif D-Dimer varlığında diğer tanısal testler gerekli Marik et al. N Engl J Med 2008
Gebelikte Tromboemboli tedavisi SH / DMAH (Kumadin kontendike) İzole baldır ven trombozunda tedavi tartışmalı Semptom varsa tedavi et İleofemoral trombüslerin çoğu baldır veninden kaynaklanır Vena cava filtreleri Antikoagulan tedavi kontendike Doğum öncesi 2 hafta içinde yaygın venöz tromboemboli gelişirse Marik et al. N Engl J Med 2008
Gebelikte Tromboemboli tedavisi DMAH Hamile olmayan kadınlarda DMAH ler günde bir kez Gebelikte DMAH nin renal eksresyon artar, yarılanma süresi kısalır, günde iki kez kiloya dayalı tedavi uygula Aşırı kilolu ve böbrek fonksiyonları bozuk gebede anti FXa aktivitesi izlemi Marik et al. N Engl J Med 2008
Trombolitik Tedavi Yaygın pulmoner embolisi olan hastalarda hayat kurtarıcı Plasentanın ayrılmasına yol açabilir Sezeryan ve doğum sonrası ilk 10 gün içinde kontrendike ancak Normal doğumdan 1 saat sonra ve sezeryandan 12 saat sonra trombolitik tedavi başarılı Marik et al. N Engl J Med 2008
Sabrınız için teşekkürler
Wells Skorloması DVT bulguları 3 PE olasılığı diğer tanılardan daha yüksek 3 Nabız (>100/dakika) 1.5 Son 4 hafta içinde cerrahi veya immobilizasyon 1.5 PE veya DVT hikayesi 1.5 Hemoptizi 1 Kanser 1 <2.0 Test öncesi düşük olasılık 2.0-6.0 Test öncesi orta olasılık >6.0 Test öncesi yüksek olasılık 4 PE olasılığı düşük >4 Olası PE Skor
Gebelikte VTE tanısı D-Dimer normal gebelikte artar 2. trimestirde gebelerin % 23 de normal 3. trimestirde yüksek Doppler USG - başlangıç tarama testi Sol yan dekübit pozisyonda yapılmalı Magnetik Rezonans Görüntüleme Hamile olmayanlarda sensitivitesi % 100 Gebelerde giderek artan sıklıkta kullanılmakta Venografi İnvaziv Radyasyon (500cGy)
Spiral CT anjiografi Hamileler dışındaki çalışmalarda PE için etkin Ortalama 3 131 cgy Hamilelikte uygun bir seçenek olabilir Ventilasyon / Perfüzyon sintigrafisi Spiral CT ye göre fetüsa biraz daha fazla radyasyon Genel popülasyondaki bazı çekincelere rağmen kullanılabilir Perfüzyon öncelikle yapılmalı, negatifse devam edilmemeli Pulmoner anjografi Bazı hastalarda gerekli olabilir Göğüs grafisi, sintigrafi veya pulmoner anjiografi Fetusun maruz kaldığı radyasyon dozu 5000 cgy Fetal anomali için bildirilen dozun 100 200 kat altında Çocukluk çağı lösemilerinde hafif bir artış? PE tanısı atlanırsa mortalite en azından % 15
Radyolojik değerlendirmeler Fetüsün maruz kaldığı ortalama radyasyon İşlem Fetal doz (cgy) Akciğer grafisi (PA, lateral) 10 Perfüzyon sintigrafi 60 120 Ventilasyon sintigrafi 10 190 Toraks CT 300 Pulmoner anjiografi (Brachial yolla) <500 Pulmoner anjiografi (Femoral yolla) 2210 3740 Abdominal CT 2500 Abdominal grafi 2000-3000 İVP 4000-9000
Duhl A. AJOG 2007 Öneri ve bulguların derecelenmesi Derece I II-1 II-2 II-3 III İyi planlanmış, randomize ve kontrollü çalışmalardan Randomize edilmemiş Birden fazla merkezden vaka kontrollü yada cohort çalışma Vaka serileri Uzman görüşleri, klinik deneyimler Öneri A B C Bilimsel yönden iyi ve tutarlı yayınlara dayalı öneriler Bilimsel yönden kısıtlı veya tutarsız yayınlara dayalı öneriler Uzman fikir ve konsensuslarına dayalı öneriler