ARAfiTIRMA (Clinical Investigation) TEKRARLAYAN GEBEL K KAYBINDA AKT VE PROTEiN C D RENC, ENDOJEN ANT KOAGÜLANLAR VE KOAGULASYON PARAMETRELER Gökalp ÖNER 1, ptisam pek MÜDERR S 1, Çetin SAATÇ 2 1 Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, Kad n Hastal klar ve Do um Ana Bilim Dal, Kayseri 2 Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, Genetik Ana Bilim Dal, Kayseri ÖZET Amaç: Yirminci gebelik haftas ndan önce üç veya daha fazla tekrarlayan abortus öyküsü olarak tan mlanan tekrarlayan gebelik kayb (TGK), reproduktif yafllarda olan tüm kad nlar n %1-5 kadar nda görülmektedir. Bu yüzden aktive protein C rezistans (APCR), protein C ve S eksikli i, antitrombin eksikli i gibi maternal trombofililer, TGK aç s ndan önemli patolojilerdir. Biz bu çal flmada TGK'da trombofili parametrelerinin rolünü ortaya koymaya çal flt k. Gereç ve yöntemler: Bu çal flmaya TGK olan 35 hasta ve hiçbir düflü ü olmayan sa l kl 53 kontrol hastas dâhil edildi. Çal flmaya dâhil edilmeme kriterleri aras nda; TGK'na neden olabilecek uterin anomali varl, kronik sistemik hastal k varl, antifosfolipid ve antikardiyolipin antikorlar varl kabul edildi. Bulgular: Her iki grupta yafllar aç s ndan fark yoktur. TGK olan 35 hastan n ortalama düflük say s 3.57 ± 1.54 (3-11 tane) idi. Hastalar APC direnci oranlar aç s ndan karfl laflt r ld nda tekrarlayan gebelik kayb olan hastalarla kontrol grubu aras nda anlaml fark bulunmaktad r (p= 0.028). Her iki grup karfl laflt r ld nda protein C, protein S ve antitrombin III seviyeleri düflük olmalar na ra men aralar nda istatistiksel anlaml fark yoktur. Sonuç: APC direncini, protein C ve S eksikli ini ve antitrombin III eksikli ini içeren trombofililer TGK ile iliflkilidirler. TGK olan hastalarda trombofili boyutu gebeli in prognozunda önemli yer tutmaktad r ve gebelik takibinin tedavisinde dikkate al nmal d r. Anahtar kelimeler: tekrarlayan düflük, trombofili Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derne i Dergisi, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2011; Cilt: 8 Say : 4 Sayfa: 244-8 SUMMARY ACTIVATED PROTEIN C RESISTANCE, ENDOGENOUS ANTICOAGULANTS AND COAGULATION PARAMETERS IN RECURRENT PREGNANCY LOSS Objective: Recurrent miscarriage is usually defined as three or more consecutive miscarriages before 20 weeks and it occurs in 0.5%-1% of total pregnancies. Therefore, activated protein C resistance (APCR), protein C and S deficiency, antithrombin deficiency is important pathologies for RPL. In this study, our aim was to assess the role of thrombophilia parameters in RPL. Material and methods: 35 patients with RPL and 53 healthy control withot RPL were included in this study. Exclusion criterias of this study were uterin anomalies, chronic systemic disease, antiphospholipid and anticardiolipin antibodies entity that caused RPL. Results: There was no difference between two groups for ages. The mean pregnacy loss of 35 patients with RPL was Yaz flma adresi: Asistan Gökalp Öner. Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, 38039 Kayseri. Tel.: (506) 234 68 22 e-posta: onerg@yahoo.com Al nd tarih: 06.12.2010, revizyon sonras al nma: 18.03.2011, kabul tarihi: 11.08.2011, online yay n tarihi: 23.08. 2011 DOI ID: 10.5505/tjod.2011.99705 244

Tekrarlayan gebelik kayb nda aktive protein C direnci, endojen antikoagülanlar ve koagulasyon parametreleri 3.57 ± 1.54 (3-11 items). When patients were compared for the APC resistance, there was a significant difference between the groups. Although the values of protein C, protein S and antithrombin III were low, there was no statistically significant difference between groups. Conclusion: Thrombophilia including APC resistance, protein C and S deficiency, antithrombin deficiency is associated with RPL. Thrombophilia is consequential for the prognosis of pregnancy and is considered for the following of pregnancy in patients with pregnancy. Key words: habitual abortion, thrombophilia Journal of Turkish Society of Obstetrics and Gynecology, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2011; Vol: 8 Issue: 4 Pages: 244-8 G R fi Tekrarlayan gebelik kayb (TGK), ard fl k olarak üç veya daha fazla gebeli in 20. haftadan önce sonlanmas veya 500 gr a rl n alt nda fetusun do mas olarak tan mlam flt r ve tüm gebeliklerin % 0.5- % 1'de görülmektedir (1). Daha önce bir spontan abortusu olan bir kad nda daha sonraki gebeli in abortusla sonuçlanma oran yaklafl k %20'dir; daha önce ard arda üç düflü ü bulunan bir kad nda ise bu oran yaklafl k %50'ye kadar yükselmektedir (2). Abortusun sebepleri çok çeflitlidir ve ço unlukla bilinmemektedir. TGK etiyolojisini aç klamak için birçok neden öne sürülmüfltür. Bunlar; genetik, anatomik, endokrinolojik faktörler, plasental anomaliler, enfeksiyon, sigara ve alkol tüketimi, de iflik çevresel faktörler (iyonize radyasyon, kimyasal ajan maruziyeti) ve stres olarak s ralanabilir (3). Son y llarda TGK etiyolojisinde trombofililer giderek önem kazanm flt r. Etyolojisi bilinmeyen ya da aç klanamayan birçok olguda ileri tetkik yap lmas na ra men ço u olguda herhangi bir neden bulunamamas na karfl n düflük moleküler a rl kl heparin (LMWH) veya aspirin baflland nda pozitif canl do um oranlar elde edilmifltir (4). Bunun sebebi trombozun nedeninin sadece tek bir faktöre ba l olmamas veya etiyolojiye yönelik yap lan testlerin her türlü nedeni aç klayamamas ndan kaynaklanmaktad r (5). Aktive protein C (APC) direnci en yayg n kal tsal trombofili nedenidir. Olgular n büyük ço unlu u faktör V Leiden (FVL) olarak adland r lan, faktör V geninde 506. pozisyonda glisinin argininle yer de ifltirmesi sonucunda oluflan bir mutasyona dayan r. Bu da APC'nin inaktivasyonuna karfl faktör Va proteinini dirençli k lar. Bu mutasyonun populasyonda tahmini s kl Avrupa ve Amerika'da yaklafl k olarak % 2-7 aras nda de iflmekte olup, kal tsal trombofilili ve trombozlu olgular n yaklafl k olarak % 20-50'sinden sorumlu oldu una inan lmaktad r. APC rezistans geliflti i, bu durumdan Faktör V ve VIII düzeylerindeki art fl ve serbest Protein S düzeylerindeki azalman n sorumlu oldu u belirtilmifltir (6). Do al antikoagülanlardan antitrombin III (AT III), trombin baflta olmak üzere aktive olmufl Faktör X, IX, XII'yi inaktive eder. Gebelikte AT III' ün seviyesinde önemli bir de ifliklik olmasa da do um s ras nda ve do umu izleyen bir hafta içerisinde düzeylerinde azalma gözlenir (7). Prokogülan proteinlerden Faktör V ve Faktör VIII bir do al antikoagülan olan Protein C taraf ndan proteolizle parçalanarak inaktive edilir. Protein S ise Protein C'nin bu proteoliz ile inaktivasyon reaksiyonlar ndaki kofaktörüdür. Protein C gebelikte sabit kal r ya da hafif art fllar gösterirken Protein S önemli ölçüde azal r (8). Prokoagülan ve antikoagülanlar n gebelik s ras nda gösterdikleri bu de ifliklikler prokoagülanlar n lehine, yani trombus oluflmas na yatk n yeni bir denge sa layacakt r. Gebeli in baflar l gidiflat için etkili bir uteroplasental dolafl m flartt r ve bu dolafl m hemostaz bozukluklar ndan etkilenebilir Bu yüzden aktive protein C rezistans (APCR), protein C, protein S eksikli i, antitrombin eksikli i gibi maternal trombofililer, obstetrik aç dan önemli patolojilerdir. Biz bu çal flmada TGK'da trombofili parametrelerinin rolünü ortaya koymaya çal flt k. GEREÇ VE YÖNTEMLER Bu çal flmaya 2006-2007 y llar aras ndaki TGK olan 35 hasta ve ayn yafl grubundan sistemik hastal olmayan, tromboz aç s ndan bireysel ve ailesel öyküsü olmayan daha önce sa l kl gebeli i olan ve hiçbir düflü ü olmayan 53 kontrol hastas dâhil edildi. 245

Gökalp Öner ve ark. Çal flmaya dâhil edilmeme kriterleri aras nda; TGK'na neden olabilecek uterin anomali varl, kronik sistemik hastal k varl, antifosfolipid ve antikardiyolipin antikorlar varl kabul edildi. Çal flma grubu ile kontrol grubu aras nda yafl ve tromboz öyküsü aç s ndan anlaml fark yoktu. Çal flmaya dahil edilen hastalar çal flma hakk nda bilgilendirildi ve onaylar al nd. Hastalar n demografik özellikleri, düflük say lar, tekrarlayan düflüklerin gebelik haftas, tromboz öyküsü, efli ile akraba evlili i kaydedildi. Hasta ve kontrol grubundaki tüm kad nlardan Nasitratl ve EDTA'l tüplere venöz kan al nd. Protein C, protein S ve AT III için; içinde sodyum sitrat olan tüplere 2 cc kan al narak bekletilmeden kromojenik yöntemle Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Biyokimya Laboratuar 'nda çal fl ld. Prospektif kesitsel olarak dizayn edilen çal flmada, Student-T, Mann-Whitney U testi ile normal veya normal da lmayan gruplar karfl laflt r ld. Ayr ca de erler ortalama ± standart sapma fleklinde yaz ld. Bu hesaplamalarda SPSS 15.0 versiyonu kullan ld. Tablo I: Hastalar n demografik özellikleri, aktive protein C direnci, endojen antikoagülanlar ve koagulasyon parametreleri. Vaka grubu Kontrol grubu P 35 53 Yafl (y l) 28.71 ± 5.64 27,89 ± 5.66 >0.05 Gebelik 3.88 ± 1.89 2.28 ± 1.27 <0.001 Parite 0.51 ± 0.98 1.08 ± 1.05 <0.001 Abortus 3.57 ± 1.53 0.30 ± 0.57 <0.001 Yaflayan bebek 0.31 ± 0.63 1.07 ± 1.05 <0.001 APTT 29.82 ± 3.78 28.89 ± 5.04 0.029 PT 12.43 ± 1.00 11.56 ± 1.14 <0.001 INR 0.91 ± 0.21 0.96 ± 0.09 >0.05 D-Dimer 0.82 ± 0.23 1.27 ± 0.81 >0.05 Fibrinojen 399.09 ± 81.79 477.76 ± 108.24 >0.05 Aktive protein C direnci 2.37 ± 0.81 2.08 ± 0.60 0.028 Protein C % 116.54 ± 24.23 120.45 ± 23.66 >0.05 Protein S % 93.64 ± 43.07 81.16 ± 35.68 >0.05 Antitrombin III % 101.55 ± 19.45 107.10 ± 20.62 >0.05 Tekrarlayan gebelik kayb ve trombofilisi pozitif olan 35 hastada s ras yla 5 (% 14) hastada APC rezistans, 2 (% 5) hastada Protein S eksikli i ve 1 (% 3) hastada ise Protein C eksikli i mevcuttu. Hiçbir hastada AT III eksikli i mevcut de ildi. SONUÇLAR Hastalar n yafllar kontrol grubunda ortalama 27.89 ± 5.66 ve vaka grubunda ortalama 28.71 ± 5.64 idi ve her iki grupta yafllar aç s ndan fark yoktur (p= 0.50). ki grupta gebelik, parite, abortus ve yaflayan bebek bak m ndan karfl laflt r ld nda tüm parametreler aç s ndan anlaml farklar görüldü (p< 0.001). TGK olan 35 hastan n ortalama düflük say s 3.57 ± 1.54 (3-11 tane) idi. Kontrol grubu ile karfl laflt r ld na koagulasyon parametreleri olan aktive parsiyel tromboplastin zaman (APTT), protrombin zaman (PT) aç s ndan anlaml olarak TGK olan hastalarda fark bulunurken (p= 0.029 ve p< 0.001) internasyonel normalize oran (INR) aç s ndan fark bulunamam flt r (p= 0.83). Di er koagulasyon parametreleri aç s ndan d-dimer ve fibrinojen aç s ndan fark yoktur (p> 0.05). Hastalar APC direnci sensitivite oranlar aç s ndan karfl laflt r ld nda tekrarlayan gebelik kayb olan hastalarla kontrol grubu aras nda anlaml fark bulunmaktad r (p= 0.028). Her iki grup karfl laflt r ld nda protein C, (p= 0.45), protein S (p= 0.19) ve AT III (p= 0.21) seviyeleri düflük olmalar na ra men aralar nda istatistiksel anlaml fark yoktur (Tablo I). TARTIfiMA TGK'a neden olan olas etiyolojik faktörler; genetik nedenler (yap sal veya say sal kromozom anomalileri, tek gen defektleri, translokasyon tafl y c lar, inversiyonlar gibi; %3-5 olguda), endokrin nedenler (luteal faz yetmezli i, polikistik over sendromu, diabetes mellitus, hiperprolaktinemi, tiroid otoantikorlar veya tiroid hastal gibi; %15-60 olguda), uterin nedenler (uterin anomaliler, myom, servikal yetmezlik, uterin sinefli gibi; %10-50 olguda), immünolojik faktörler (antifosfolipid antikor sendromu, allojenik faktörler; %5-15 olguda), trombofilik bozukluklar (herediter trombofililere ba l, örne in; faktör V Leiden mutasyonu, protrombin gen mutasyonu, protein S, protein C ve antitrombin eksikli i gibi) olabildi i gibi çevresel faktörler (sigara içme, anestezik madde maruziyeti gibi) ve ovaryan rezerv düflüklü ü de olabilir. Ancak olgular n ço unda etiyolojik bir faktör gösterilemeyebilir (9,10). Trombofili herediter veya edinilmifl (akkiz) olabilir. lk kez AT III eksikli i, sonra s ras yla protein C ve protein S eksiklikleri herediter trombofilide etken 246

Tekrarlayan gebelik kayb nda aktive protein C direnci, endojen antikoagülanlar ve koagulasyon parametreleri olarak bildirilmifltir (11). Bu 3 eksiklik herediter trombofilinin % 5-15'ni oluflturmaktad r (12). 1993 y l nda Dahlback ve arkadafllar herediter trombofilisi olan baz hastalardan al nan plazma örneklerinin APC'nin antikoagülan etkisine karfl dirençli oldu unu görmüfllerdir. Aktive Protein C rezistans olarak adland r lan bu bozuklu un tekrarlayan gebelik kay plar nda kal tsal trombozun en s k nedeni oldu u gösterilmifltir (13). APC rezistans, protein C ve S eksikli i gibi herediter trombofililer tekrarlayan gebelik kayb yla s kl kla iliflkilidirler (14). Koagulasyon sistemindeki etkileri Tablo II'de özetlenmifltir. Tablo II: Koagulasyon basamaklar n n flematik görüntüsü. 1994 y l nda APC'ye rezistans n Faktör V genindeki bir nokta mutasyona ba l oldu u anlafl lm flt r ve mutant gene Faktör V Leiden (FVL) ad verilmifltir. FVL mutasyonu APCR'nin en s k nedeni olsa da tek nedeni de ildir. APCR'li hastalar n % 90' nda FVL mutasyonu saptanm flt r (15). APCR, herediter trombofilinin en s k nedeni olup olgular n % 20-50'sini kapsamaktad r (16-18). Tekrarlayan gebelik kayb olan baflka bir çal flmada ise 184 hastan n 34'de (% 18) izole APCR görülmüfltür (19). Bizim çal flmam zda ise bu oran % 14 civar ndad r ve bu oran literatür ile uyumludur. (+) (-) (-) Faktör V Protein C Aktive Protein C Protein S (+) (+) Faktör VIII (+) (-) Protrombin Trombin Antitrombin III Fibrinojen (-) Fibrin AT III eksikli inin toplumdaki prevalans 1/2000-1/5000 aras nda de iflmektedir. Kal tsal AT III eksikli i otozomal dominant geçifllidir ve etkilenen bireylerin ço u heterozigottur (20,21). Bizim çal flmam zda hiçbir hastada AT III pozitifli i mevcut de ildi. Protein C'nin karaci erde sentezlenen ve trombin taraf ndan antikoagülan aktiviteye sahip bir serin proteaz haline dönüfltürülen bir etkisi mevcuttur (22). Toplumdaki insidans ise 1000'de 1-5'tir. Protein C eksikli inin genetik geçifli otozomal dominantt r (23). Protein S, ise K-vitamini ba ml bir glikoproteindir. Faktör V Leiden, Protein C, Protein S eksikli i olan kad nlarda herediter trombofilik bozukluklarla, fetal kay plar aras ndaki iliflki incelendi inde, özellikle kombine defektli veya AT III eksikli i olan kad nlar baflta ölü do um olmak üzere obstetrik aç dan artm fl riske sahiptir (24). Çal flmam zda > 2 tekrarlayan gebelik kayb olan 35 hasta, ve 53 kontrol çal flmaya dahil edildi. Hasta grublar yafl ortalamas ile kontrol grubunun yafl ortalamas aras nda istatiksel olarak fark bulunmamaktad r. Aktive protein C direnci plazmada APTT esasl metotlarla aktive protein C kullan lmaks z n veya kullan larak ölçülebilir (25). Metotlar basit ve ucuzdur. Dahas, FVL mutasyonu kadar "APC Direnci Sendromu"na da duyarl d rlar. FVL mutasyonu aktive protein C direnci olgular n n hepsini olmasa bile önemli bir k sm n içermektedir. Baflka bir olas l k, test plazmas n n faktor V eksik plazma ile dilusyonu sonras test plazmas nda APTT esasl metotlar n uygulanmas - d r. Bizim çal flmam zda da APTT tekrarlayan gebelik kayb olan grupta yüksek bulunmufl ve bunun en olas nedeni APC direncindeki yüksekliktir. APCR tekrarlayan gebelik kay plar, intrauterin geliflme gerili i ve fetal ölüm ile iliflkilidir (25,26).Protein C, protein S veya AT III eksikli i ile tekrarlayan gebelik kay plar aras nda artm fl iliflki bulunmaktad r (27). Trombofili pozitifli i olan tekrarlayan gebelik kayb vakalar nda profilaktik düflük molekül a rl kl heparin kullan m artm fl gebelik oranlar yla iliflkilidir (28,29). Fakat yap lm fl tüm meta-analiz ve vaka-kontrol çal flmalar nda aspirin kullan m n n tekrarlayan gebelik kayb nda canl do um oranlar n etkilemedi i gösterilmifltir (30). Preston ve ark. 843 tekrarlayan gebelik kayb olan hastada trombofilili bayanlarda kontrol grubuna göre artm fl risk oldu unu göstermifllerdir (8). Bizim çal flmam zda da tekrarlayan gebelik kayb olan hastalarda kontrol grubuna göre anlaml olarak trombofili pozitifli i mevcuttur ve trombofili pozitifli inin bilinmesi durumunda bir sonraki gebelik planlanmas ve takibi aç s ndan önemlidir. Trombofili ve tekrarlayan gebelik kay plar aras nda yap lm fl birçok çal flma mevcuttur ve sonuçlar tart flmal d r. Yaln z bizim çal flmam zda da belirtildi i gibi TGK olan hastalarda trombofili boyutu gebeli in 247

Gökalp Öner ve ark. prognozunda önemli yer tutmaktad r ve gebelik takibinin tedavisinde dikkate al nmal d r. KAYNAKLAR 1. Baek KH, Lee EJ, Kim YS. Recurrent pregnancy loss: the key potential mechanisms. Trends Mol Med. 2007; 13: 310-7. 2. Regan L, Braude PR, Trembath PL. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion. BMJ. 1989; 299: 541-5. 3. Kutteh WH. Recurrent pregnancy loss: an update. Curr Opin Obstet Gynecol 1999; 11: 435-9. 4. Clifford K, Rai R, Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod 1997; 12: 387-9. 5. Sambrano GR, Weiss EJ, Zheng YW, Huang W, Coughlin SR. Role of thrombin signalling in platelets in haemostasis and thrombosis. Nature 2001; 413: 74-8. 6. Mc Coll, Walker G. The role of inherited thrombophiliain venous thromboembolism associated with pregnancy. B J Obstet Gynaecol, 1999; 106: 756-66. 7. Letsky EA, Swiet M, Loscalzo J, Schafer AI. Maternal hemostasis coagulation problems of pregnancy in; Thrombosis and Hemorrhage. Blackwell Scientific Publications, 1994; 965-98. 8. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, Briët E, Berntorp E, Conard J, et. al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. The Lancet, 1996; 348: 913-6. 9. Carrington B, Sacks G, Regan L. Recurrent miscarriage: Pathophysiology and outcome. Curr Opin Obstet Gynecol 2005; 17: 591-7. 10. Kujovich JL. Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 412-24. 11. Booto LD, Yang Q. 5,10- methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies. Am J Epidemiol, 2000; 151: 862-77. 12. Martinelli M, Scapoli L, Pezzetti F, Carinci F, Stabellini G. C677T variant form at the MTHFR gene and CL/P:a risk factor for mothers? Am J Med Genet, 2001; 98: 357-60. 13. Brenner B, Mandel H, Lanir N, Younis J, Rothbart H, Ohel G, Blumenfeld Z. Activated protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss. Br J Haematol, 1997; 97(3): 551-4. 14. Girling J, de Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 1998; 10: 135-44. 15. Aubard Y, Darodes N, Cantaloube M. Hyperhomocysteinema and pregnancy review of our present understanding and therepeutic implications. Eur J Obstet Gynecol, 2000; 93: 157-65. 16. Kutteh WH, Park VM, Deitcher SR. Comment in: Hypercoagulable state mutation analysis in white patients with early first-trimester recurrent pregnancy loss. Fertil Steril, 1999; 71(6): 1048-53. 17. Rai R, Regan L. Thrombophilia and adverse pregnancy outcome. Semin Reprod Med, 2000; 18(4): 369-77. 18. Greer IA. Thrombophilia: implications for pregnancy outcome. Thromb Res. 2003; 109: 73-81. 19. Younis JS, Brenner B, Ohel G, Tal J, Lanir N, Ben-Ami M. Activated protein C resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first-as well as second-trimester recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2000; 43: 31-5. 20. Mills JL, Kirke PN, Molloy AM, Burke H, Conley MR. Methylenetetrahydrofolate reductase Thermolabile variant and oral clefts. Am J Med Genet, 1999; 86: 71-4. 21. Richard E, Bonnette, Marie A, Caud ll, An ta M, Boddie. Plazma homocysteine concentrations in pregnant and nonpregnant women with controlled folate intake. Obstet Gynecol, 1998; 92: 167-70. 22. Richard E, Bonnette, Marie A, Caud ll, An ta M, Boddie. Plazma homocysteine concentrations in pregnant and nonpregnant women with controlled folate intake. Obstet Gynecol, 1998; 92: 167-70. 23. Mills JL, Kirke PN, Molloy AM, Burke H, Conley MR. Methylenetetrahydrofolate reductase Thermolabile variant and oral clefts. Am J Med Genet, 1999; 86: 71-4. 24. Blumenfeld Z, Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage. Fertil Steril, 1999; 72: 765-74. 25. Sedano S, Gaffney G, Mortimer G, Lyons M, Cleary B, Murray M, et al. Activated protein C resistance (APCR) and placental fibrin deposition. Placenta. 2008; 29: 833-7. 26. Dogan Y, Has R. Pregnancy and thrombophilia. Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010; 3: 64-9. 27. Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P, Zanardi S, Hilsman MV, Girolami A, et al. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, and protein S-deficient women. Thromb Haemost. 1996; 75: 387-8. 28. Mantha S, Bauer KA, Zwicker JI. Low molecular weight heparin to achieve live birth following unexplained pregnancy loss: a systematic review. J Thromb Haemost. 2010; 8: 263-8. 29. Rotmensch S, Liberati M, Mittlemann M, Ben-Rafael Z. Activated protein C resistance and adverse pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol. 1997; 177: 170-3. 30. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet. 2006; 368: 601-11. 248