Kalp Yetmezliği Tedavisinde Güncel Yaklaş mlar

Kalp Yetmezliği Tedavisinde Güncel Yaklaş mlar Mehmet Emin KORKMAZ Başkent Üniversitesi T p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal, ANKARA New Therapeutic Options in Congestive Heart Failure Anahtar Kelimeler: Kalp yetmezliği, tedavi Key Words: Heart failure, therapy GİRİŞ Kronik kalp yetmezliği (KY), s kl ğ giderek artan ve oldukça yüksek mortalite ve morbiditeye sahip, önemli bir sağl k sorunudur. Geçtiğimiz 20 y l içerisinde tedavi konusunda oldukça önemli ad mlar at lm ş olmas na karş n, yeni tedavi yaklaş mlar na halen büyük gereksinim duyulmaktad r. Bu yaz da, KY nin yeni ve potansiyel tedavi yöntemleri irdelenecektir. Ağ rl k, kas lma bozukluğu ile giden düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliğine ayr lm şt r. KY tedavi seçeneklerini anlatmak için bu durumun fizyopatolojik temellerine değinmek gereklidir. TEDAVİNİN FİZYOPATOLOJİK TEMELLERİ Klasik tedavi, bozulmuş hemodinamiyi düzeltmeye yöneliktir. Tuz k s tlanmas, diüretikler ve digoksin bu amaca hizmet eden yaklaş mlard r ve bu derlemenin kapsam d ş nda tutulmuştur. KY tedavisinde ç - ğ r açan yaklaş mlar ise, yetmezliğe giren kalbin neden olduğu dolaş m yetersizliğinin yaratt ğ sistemik yan t, yani nörohumoral sistem aktivasyonunun önlenmesine yönelik olanlard r. Nörohumoral Aktivasyon Azalm ş kalp debisi, sistemik bir kompensatuvar yan t oluşturur. Sempatik sinir sistemi aktive olur, renin-anjiyotensin-aldosteron aks uyar l r ve vazopressin sal n r. Bu yan tlar n tümü, su ve tuz tutulmas na, kan bas nc n n yükseltilmesine ve debinin artt - r lmas na yönelik mekanizmalard r ve akut hipovolemiye verilen yan t n ayn s d r. Ancak akut hipovoleminin aksine, bu nörohumoral yan t, kalp yetmezliğine yol açan faktörlerin sürmesi veya düzeltilememesi durumunda, kronik KY de zararl olmaya başlar. Vücudun toplam s v hacmi, sistemik damar direnci ve kalp h z artar. Bu üçlü, kalbin kas lma işlevini daha da bozar ve debi giderek azal r. Bu tipik bir k s r döngüdür ve kaç n lmaz olarak ölümle sonuçlan r. Son y llarda KY tedavisine giren beta-adrenerjik blokerler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, periferik vazodilatatörler ve spironolakton yukar da anlat lan döngüyü k ran ilaçlard r. Ancak bu döngünün d ş nda yeni tedavi hedefleri de belirginleşmektedir. Bunlar aras nda çeşitli sitokinler ve oksijen radikallerine yönelik yaklaş mlar, sol ventrikül mimarisinin yeniden şekillenmesine yönelik girişimler, altta yatan iskemi ve aritmilerin düzenlenmesi, anemi ve böbrek yetmezliğine ait tedaviler say labilir. Dolay s yla kalp yetmezliği tedavisi günümüzde s v ve tuz dengesinin ayarlanmas ve nörohumoral aktivasyonun bask lanmas aşamas ndan yukar da başl klar say l yeni yöntemlerin kullan m yla çok değişmiş ve genişlemiştir. Aşağ da bu yöntemlerin ayr nt lar sunulmuştur. Ventrikül Yap s n n Yeniden Şekillenmesi Kalp debisinin ilerleyici azalmas, kalpte baz genotipik ve fenotipik değişikliklere yol açar. Bu değişiklikler hemen tüm kalp dokusu hücrelerini etkiler. 36

Hem miyositler hem de miyositler aras destek doku çeşitli genlerin aktive olmas sonucu önce hipertrofiye uğrar. Hemodinamik olarak da kalp debisinin sağlanmas ventrikül hacimlerinin artmas na bağl d r. Böylece yetmezliğe giren kalpte hipertrofi ve dilatasyon birlikte ilerler (1). Hipertrofi ve dilatasyon, hücre d ş matriksin artmas kalbin öncelikle gevşemesini (diyastol), zamanla kas lmas n bozar. Bu durum da nörohumoral aktivasyonun kalpte yaratt ğ k s r döngünün bir benzeridir. Kalp debisi düştükçe hipertrofi ve dilatasyon şiddetlenir, kalp debisi daha da düşer. Kalpte meydana gelen bu yap sal değişikliğe yeniden şekillenme ad verilir. Hipertrofi ve dilatasyon sadece miyokard n işlevini bozmakla kalmaz, koroner ak m yedeğini de azalt r (2). Koroner arter hastal ğ olan bireylerde bu durum olumsuz sonuçlara yol açar. Ek olarak hipertrofi ve dilatasyon ventrikül duvar gerilimini artt r r. Kronik artm ş duvar gerilimi, ventrikülün oksijen ve enerji gereksinimlerini yükseltir. Sonuçta kalp yetmezliğine bağl yeniden şekillenmiş ventrikül kronik olarak enerji açl ğ içerisindedir (3). Yeniden şekillenmenin fizyopatolojik değişiklikleri Şekil 1 de sunulmuştur. Şekil 1 de görüldüğü gibi yeniden şekillenmeyi engellemeye yönelik birçok yeni girişim olanağ vard r. Bunlar içerisinde oksidatif stres, apoptozis ve gen ekspresyonun değiştirilmesi, kalbin enerji açl ğ n n düzeltilmesi, sitokinlerin ve inflamatuvar değişikliklerinin düzeltilmesi çeşitli düzeylerde kliniğe girmiştir ve ileride daha ayr nt l olarak bahsedilecektir. Diğer Mekanizmalar Yukar da k saca özetlenen nörohumoral aktivasyon ve ventrikül yeniden şekillenmesi günümüzde konjestif KY nin iç içe geçmiş temel fizyopatolojik mekanizmalar d r. Ancak patogenezde bunlar n d ş nda da tedavi girişimlerine olanak tan yacak başka mekanizmalar bulunmaktad r. Bu mekanizmalar n tümü asl nda bir biçimde nörohumoral aktivasyon ve yeniden şekillenme ile ilgili olsa da ayr olarak bahsetmek yararl d r. Miyokard iskemisi: KY olan hastalar n büyük çoğunluğunda, eşlik eden koroner arter hastal ğ bulunur. Bu hastalarda kas lma bozukluğu, geçirilmiş olan infarktüslere (skar dokusu) bağl olabileceği gibi, k ş uykusundaki miyokarda da bağl olabilir. K ş uykusundaki miyokard göreceli olarak yeni bir kavramd r ve uzun süreli iskemi sonras miyositlerin kas lma işlevlerini yitirmeleri ancak düşük bir metabolik seviyede canl l klar n devam ettirmelerini anlat r (4). K ş uykusunda miyokard olan hastalar n koroner kan ak mlar by-pass ameliyat veya girişimsel yöntemlerle düzeltilirse, bu dokular yeniden kas lma işlevini kazan r. K ş uykusunda miyokard talyum Miyosit zedelenmesi-düşük kalp debisi Ventrikül yeniden şekillenmesi Nörohumoral aktivasyon Sitokin sal n m nda artma İmmün ve inflamatuvar değişiklikler Fibrinolizde bozulma Oksidatif stres Apoptozis Gen ekspresyonunda değişme Kronik enerji açl ğ Elektriksel, damarlara ait, böbrek ve akciğer değişiklikleri: Konjestif kalp yetmezliği Şekil 1. Konjestif kalp yetmezliğinin fizyopatolojisi. 37

Korkmaz ME sintigrafisi, dobutamin stres ekokardiyografi veya pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilebilir. Bu temelden yola ç karak KY olan hastalar n koroner kan ak mlar n artt r c girişimlerde bulunman n klinik yarar henüz kan tlanm ş değildir. Baz küçük seriler, yeniden kanland rma tedavilerinin yararl sonuçlar verdiğini bildirmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve Avrupa da karş laşt rmal büyük seriler izlenmektedir ve bu çal şmalar n sonuçlar bize önemli bilgiler verecektir. Öte yandan akut koroner hadiselerin KY li hastalarda prognozu kötü yönde etkilediği iyi bilinmektedir. Bu grup hastada, kalp yetmezliği olmayanlarda uygulanan girişimsel tedavi, ACE inhibitörleri ve betablokerlerin yarar gösterilmiştir (5). Atriyal fibrilasyon: Son y llarda yay mlanan iki büyük çal şma, CHF-STAT ve DIAMOND-HF, KY olan hastalarda atriyal fibrilasyon gelişiminin klinik durumda bozulma ve hastane yat ş s kl ğ nda art şa neden olduğunu bildirmektedir. Bu hastalarda farmakolojik olarak sinüs ritminin sağlanmas ve idamesi ise prognoz üzerine olumlu etki yapmaktad r (6,7). Bu nedenle KY li hastalarda sinüs ritminin korunmas önemlidir. Ventrikül kökenli aritmiler: KY olan hastalarda ölüm başl ca iki biçimde olur; ilerleyici KY veya ventrikül kökenli aritmilere bağl ani ölüm. Profilaktik antiaritmik ilaç tedavisinin KY li hastalarda ani ölüm üzerine belirgin bir düzeltici katk s yoktur. Öte yandan implante edilen defibrilatörler büyük umut vermektedir. Bu yaz n n haz rland ğ dönemde henüz yay nlanmam ş olan ancak k sa sonuçlar aç klanm ş MADIT-II çal şmas na göre koroner kalp hastal ğ ve KY si olan hastalarda profilaktik olarak implante edilebilir defibrilatör yerleştirmek KY li hastalarda ani ölüm riskini ciddi biçimde azaltmaktad r ve bu pozitif sonuç yüzünden çal şma erken sonland r lm şt r (8). Böbrek işlev bozukluğu ve anemi: KY li hastalarda hem böbrek işlev bozukluğu hem de anemi s kt r ve kötü prognoz işaretidir. Son y llarda KY li hastalarda bu bozukluklara yönelik tedavilerin prognoz üzerine önemli katk sağlad ğ bildirilmektedir (9). Depresyon: KY li hastalarda depresyon bağ ms z bir prognoz belirleyicisi olarak ortaya ç kmaktad r (10). Depresyonun tan nmas ve düzeltilmesi KY li hastalarda prognoz üzerine muhtemelen olumlu etki gösterecektir. SİSTOLİK KALP YETMEZLİĞİNİN TEDAVİSİ Nörohumoral Antagonistler Renin-anjiyotensin sistem inhibitörleri: Art k klasik olan iki çal şma, CONSENSUS ve SOLVD-T araşt rmalar kesin biçimde ACE inhibitörlerinin KY nin her derecesinde belirgin klinik fayda sağlad - ğ n göstermiştir (11,12). ACE inhibitörleri direkt vazodilatatörlerle k yasland ğ zaman da belirgin olarak üstün bulunmuşlard r (13). Miyokard infarktüsü sonras nda bozuk sol ventrikül işlevi olanlarda ve (SAVE, TRACE) klinik KY de (AIRE) ACE inhibitörleri hem klinik düzelme sağlamakta hem de mortaliteyi belirgin azaltmaktad r (14). ACE inhibitörleri korunmada da yararl d r. Ejeksiyon fraksiyonu düşük ancak semptomu olmayan bireylerin KY geliştirmeleri bu ilaçlarla yavaşlat labilmektedir (SAVE, SOLVD) (15,16). Bu çal şmalar ACE inhibitörlerinin yeni bir miyokard infarktüsü ve atriyal fibrilasyon gelişimini de azaltt ğ n göstermiştir (11-16). HOPE çal şmas da ramiprilin miyokard infarktüsü s kl ğ n azalt c etkisini desteklemektedir (5). ACE inhibitörleri başl ca renin-anjiyotensin sistemi üzerinden olmakla beraber, bradikinin ve diğer baz ek yollar üzerinden etki gösterir. Anjiyotensin reseptör blokerleri: Anjiyotensin-II özgül reseptörlerine bağlanarak etki gösterir. İki çeşit anjiyotensin-2 reseptörü tan mlanm şt r; 1 ve 2 (AT1R ve AT2R). Klinik kullan mda bulunan ilaçlar AT1R yi bloke eder. Teorik olarak ACE inhibitörlerinden farkl olarak, son basamak bloke edildiği için ACE d ş yollardan oluşan anjiyotensin-2 nin de etkileri önlenecektir. Diğer bir teorik avantaj ise AT2R üzerinden olan anjiyotensin-2 etkilerinin güçlenmesidir. AT2R nin nitrik oksit sal n m n artt rmak gibi istenilen etkileri vard r. Öte yandan ACE inhibitörleri, anjiyotensin dönüştürücü enzimi inhibe ederek bradikinin y k m n azaltmakta ve bradikinin düzeylerini artt rmaktad r. Bradikin de vazodilatör bir madde olarak ACE inhibitörlerinin etkisini güçlendirmektedir. Etki mekanizmalar ndaki bu farkl l klara rağmen yaşl KY hastalar nda AT1R blokeri olan losartan, kaptoprile üstün bulunmam şt r (17). Val-HeFet çal şmas nda ise iki grup ilac k yaslamak yerine, ACE inhibitörünün de dahil olduğu standart tedavi alan hastalara valsartan eklemenin yarar araşt r lm şt r (18). Klasik tedavi alt ndaki hastalara val- 38

sartan eklemek mortalite üzerine olumlu bir katk sağlamam ş ancak kalp yetmezliği sebebiyle hastane yat şlar n %13 azaltm şt r. Alt gruplar n dikkatli incelendiğinde valsartan n yararl etkisinin ACE inhibitörü kullanmayanlarda belirgin olduğu görülmektedir (18). Bu nedenle ACE inhibitörü kullanmakta olan hastalara AT1R antagonisti eklemenin klinik yarar gösterilebilmiş değildir. Candesartan ile yap - lan geniş kapsaml bir araşt rma halen devam etmektedir. Ek olarak losartan ile kaptoprilin k yasland ğ OPTIMAAL çal şmas ve miyokard infarktüsü sonras valsartan n etkinliğinin araşt r ld ğ VALIANT çal şmalar sürmektedir. AT1R antagonistlerinin kalp yetmezliği tedavisindeki rolünün daha iyi anlaş labilmesi için bu araşt rman n sonuçlar na ihtiyaç vard r. Aldosteron antagonistleri: Aldosteron serum potasyum düzeyi, adrenokortikotrop hormon ve anjiyotensin-2 taraf ndan düzeyi kontrol alt nda tutulan bir hormondur. KY de serum düzeyleri yükselir, ACE inhibitörü alan hastalarda da serum düzeyinde zamanla art ş olur. Artm ş aldosteronun birçok olumsuz etkisi vard r; potasyum ve magnezyum kayb, baroreseptör işlev bozukluğu ve miyokardda fibrozis gibi (19). Büyük ölçekli bir çal şmada ACE inhibitörü, diüretik, digoksin ve küçük bir grubu beta-bloker alan KY li hastalara ortalama 26 mg spironolakton eklenmesi mortaliteyi ve hastane yat şlar n azaltm şt r (20). Miyokard infarktüsü sonras aldosteron antagonizmas n n etkileri ise halen araşt r lmaktad r. Sempatik Sinir Sistemi İnhibitörleri Beta-blokerler: Klinik araşt rmalar beta-blokerlerin KY li hastalarda mortalite ve morbiditeyi azaltt ğ n büyük bir kesinlikte göstermektedir. KY li hastalarda karvedilol, bisoprolol ve metoprolol evre 4 d ş nda tüm gruplarda belirgin mortalite azalmas na neden olmuştur (21-23). The Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) çal şmas yararl etkinin evre 4 hastalar için de geçerli olduğunu göstermiştir (24). Bu veriler ş ğ nda betablokerler kalp yetmezliğinin standart ilaçlar haline gelmiştir. KY de beta-bloker kullan m ile bilgilerimiz yaşl hastalarda k s tl d r. Spesifik olarak yaşl KY li hastalarda beta-bloker kullan m ile ilgili büyük kapsaml çal şmalar halen devam etmektedir. Beta-blokerin miyokard infarktüsü sonras sağlad klar olumlu etki göz önüne al n rsa, miyokard infarktüsü sonras KY de de ACE inhibitörleri ile birlikte kullan mlar kuvvetle önerilmektedir. Moksonidin: Moksonidin, klonidin gibi santral yoldan etkili bir sempatik inhibitördür. Sempatik ç kt y azaltmas nedeniyle KY li hastalarda olumlu hemodinamik yan ta neden olur. Ancak moksonidin ile yap lan geniş kapsaml bir çal şma, aktif tedavi grubundaki ölümlerin plasebodan fazla olmas nedeniyle erken sonuçland r lm şt r (25). Nolomirol: Nolomirolün metaboliti santral yolla sempatik ç kt y azalt rken, dopamin reseptörlerini de uyarmaktad r. Bu özellikleri nedeniyle KY tedavisinde uygun bir molekül olarak gözükmektedir. Nolomirol ile klinik çal şmalar devam etmektedir. Endotelin antagonistleri: Endotelin-1 (ET-1) kalp ve böbrekler taraf ndan sentezlenir. ET-1 anjiyotensin-2 ye göre on kat daha güçlü bir vazokonstrüktördür. Ek olarak miyokardda, böbreklerde ve damarlarda büyüme faktörü olarak etki gösterir (26). KY de plazma ve doku endotelin düzeyleri belirgin olarak yükselir ve kötü prognoz göstergesidir. Günümüzde birkaç ET-1 reseptör antagonisti klinik kullan m aç - s ndan araşt r lmaktad r. Şimdiye kadar denenen tüm endotelin antagonistleri hemodinamik olarak olumlu yan t oluşturmaktad r, ancak KY li hastalarda sağlad klar klinik sonuçlar çelişkilidir. Baz araşt rmalarda plaseboya göre üstünlükleri saptanamazken, baz lar nda mortalite art - ş na neden olmuşlard r. Geniş kapsaml çal şma sonuçlar ise henüz aç klanmam şt r. Diğer bir yaklaş m ise endotelin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullan m d r. Bu ilaçlarla ilgili klinik bilgiler henüz başlang ç aşamas ndad r. Natriüretik peptidler: Atrial ve beyin natriüretik peptidleri (ANP, BNP) s ras yla, atriumlar ve ventriküllerden salg lan r. Her iki peptid de sodyum ve su at l m n artt r r, aldosteron ve renin sal n m n bask - lar, arter ve venlerde dilatasyona neden olur. Metabolizma nötroendopeptidaz (NEP) enzimi ile olur. Muhtemelen antimitotik etkileri de vard r (27). KY li hastalarda bu peptidlerin infüzyonu olumlu hemodinamik ve nörohumoral etkilere yol açar. Ancak klinik kullan mlar n s n rlayan en önemli etmen sürekli intravenöz infüzyon gerektirmeleridir. Serum düzeylerini artt rman n diğer yolu NEP inhibitörleri kullanmakt r. Oral yoldan etkili bir NEP inhibitörü olan candoxatril, KY li hastalarda ACE inhibitörü ile veya tek baş na hemodinamik düzelme sağlam ş, egzersiz süresinde uzamaya neden olmuştur (28). Ancak oral NEP inhibitörleri ile bilgiler hala çok k s tl - 39

Korkmaz ME d r. Hem ACE hem de NEP inhibitör özelliği olan moleküllerle çal şmalar sürmektedir. Arjinin vazopressin antagonistleri: Arjinin vazopressin (AVP) güçlü bir antidiüretik ve vazokonstüktör ajand r. KY de serum düzeyleri belirgin yükselir ve olumsuz hemodinamik etkilere yol açar. Oral yolla etkin AVP antagonistleri ile klinik çal şmalar henüz başlang ç aşamas ndad r. Antisitokin ve Bağ ş kl k Düzenleyici Tedavi Baz sitokinler, özellikle tümör nekroz faktörü (TNF) KY olan bireylerde, çeşitli dokularda yüksek miktarda sentezlenir. Artm ş sitokin seviyesi kötü prognoz göstergesidir (29). Deneysel çal şmalarda sitokinlerin kalbin kas labilirliğini bozduğu, miyositlerin ölümüne neden olduğu ve KY yi ağ rlaşt rd ğ gösterilmiştir (29). Antisitokin tedavinin KY de ventrikül işlevini ve kliniği düzelttiğine dair umut verici yay nlar vard r (30). Bu verileri test etmek üzere iki büyük araşt rma yürütülmüştür; Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokines (RENAISSANCE) ve Research into Etanercept Cytokine Antagonism in Ventricular Dysfunction Trial (RECOVER). Bu araşt rmalarda TNF antagonisti olan etanerceptin KY li hastalarda mortalite ve morbidite üzerine etkisi çal ş lm şt r. Ancak her iki çal şma da yarars zl ğ n görülmesi üzerine erken sonland r lm şt r. Benzer biçimde TNF ye karş geliştirilmiş monoklonal antikorlar ile yap lan klinik araşt rmalar da fayda göstermemiştir. Bu sonuçlar sitokin hipotezinin geçerli olmayabileceğini düşündürdüğü gibi, kullan lan moleküller ve/veya dozlara da bağl gelişmiş olabilir. Matriks Metalloproteinaz İnhibitörleri Kalbin hücre d ş matriks, matriks metalloproteinazlar (MMP) ile doku metalloproteinaz inhibitörleri aras ndaki dengeye bağl olarak korunur veya y k l r. Son dönem KY de kollajenaz aktivitesi artm şt r (MMP-1 ve MMP-2 aktiviteleri artm şt r), ayn zamanda doku metalloproteinaz inhibitör düzeyleri ise azalm şt r. Bu, matriks y k m n kolaylaşt ran bir durumdur (31). Deney hayvanlar nda MMP lerin inhibe edilmesi kalp dilatasyonunu önlemektedir. Teorik olarak insanlarda da bu moleküller yararl olabilir (31). Henüz klinik kullan mlar yoktur. Antitrombotik Tedavi KY asl nda tromboza eğilimli bir durumdur. Genişlemiş ventrikül, yavaşlam ş ventrikül içi ak m ve artm ş trombosit agregabilitesiyle birlikte bu hastalar p ht laşmaya yatk n kabul etmek yanl ş değildir. Teorik olarak bu böyle olmakla birlikte, günümüzde sinüs ritminde olan KY li hastalar için varfarin endikasyonu yoktur. Ek olarak baz yazarlar koroner arter hastal ğ olan KY li hastalarda aspirin kullan m - n n, hastalar n almakta olduğu ACE inhibitörlerinin etkisini azaltacağ kayg s n öne sürmüştür. Ancak ACE inhibitörleri ile yap lan KY çal şmalar n n havuzlanm ş verileri aspirin ile ACE inhibitörleri aras nda anlaml bir etkileşim göstermemektedir (32). Klopidogrel ACE inhibitörleri ile etkileşim göstermeyen bir antitrombosit ajand r ve teorik olarak KY li hastalarda daha üstün olabilir. Hemen belirtmek gerekir ki KY li hastalarda ideal antitrombosit ve/veya antikoagülan yaklaş m kesinleşmiş değildir. Bu soru halen devam etmekte olan Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure (WATCH) çal şmas nda araşt r lmaktad r ve sonuçlar aç klanana kadar beklemek gerekecektir. Metabolik Yaklaş mlar KY nin fizyopatolojisi bölümünde yetmezlikteki miyokard n, kronik bir enerji açl ğ içinde olduğu belirtilmiştir. Ranolazin yağ asidi oksidasyonunu parsiyel olarak inhibe eden bir ajand r ve anjina pektorisli hastalarda yarar gösterilmiştir. KY de ranolazin etkinliğini araşt racak çal şmalar planlanmaktad r. İnotropik Tedavi Oral yoldan etkili inotropik ajanlarla yap lan hemen tüm çal şmalar umut k r c sonuçlar vermiştir. Beta reseptör agonisti ksamoterol veya fosfadiesteraz inhibitörleri (milrinon, enoksimon, vesnarinon ve flosekinon) ile araşt rmalar n tümü mortalite art ş ile sonuçlanm şt r. Bu durumun kesin aç klamas bilinmemektedir. Günümüzde düşük doz fosfodiesteraz inhibitörleri ile beta-blokerlerin birlikte kullan m na ait çal şmalar yürütülmektedir. Anemi Tedavisi KY li hastalar n büyük bölümünün anemik olduğu bilinmektedir. Teorik olarak eritropoietin kullan m bu hastalarda yararl olabilir. Geniş kapsaml çal şmalara ihtiyaç vard r. Egzersiz KY li hastalarda fonksiyonel kapasite, semptomlar, nörohumoral aktivite, kas performans ve barorefleks hassasiyet düzelmektedir. Egzersizin mortalite art ş - na yol açt ğ na dair bir veri de bulunmamaktad r. Bu nedenle orta dereceli egzersiz programlar KY li hastalara önerilmelidir. 40

Moleküler Yaklaş mlar Apoptozisi azaltacak yaklaş mlar ve miyosit kültürlerinde elde edilen hücrelerin infarkt dokusuna ekilmesi önümüzdeki 20 y l n iddial hedefleri aras nda olacakt r. Genetik mekanizmalar n anlaş lmas ve genetik yap n n değiştirilmesi muhtemelen gelecekte olas yaklaş mlar m z aras na girecektir. SONUÇ KY tedavisinde s v ve tuz k s tlama, diüretikler, digoksin, ACE inhibitörleri ve beta-blokerler klasikleşmiş etkinliği gösterilmiş yaklaş mlar oluşturmaktad r. Yukar da özetlendiği gibi bunlar n d ş nda potansiyel yarar olabilecek birçok yeni yaklaş m söz konusudur. Her hastan n bireysel olarak değerlendirilmesi, tüm ilaç gruplar n n gereksinime göre verilmesi en önemli yaklaş md r. Önümüzde 10 y l içerisinde tedavi seçeneklerimize birçok yeni ilaç ve yaklaş m n gireceği, KY tedavisi konusundaki yeniliklerin henüz başlang c nda olduğumuz kesindir. KAYNAKLAR 1. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: Experimental observations and clinical implications. Circulation 1990; 81: 1161-72. 2. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N, on behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. Cardiac remodeling: Concepts and clinical implications: A consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 569-82. 3. Katz AM. Heart failure in 2001: A prophesy revisited. Am J Cardiol 2001; 87: 1383-6. 4. Rahimtoola SH. Chronic myocardial hibernation. Circulation 1994; 89: 1907-8. 5. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-53. 6. Deedwania PC, Singh BN, Ellenbogen K, et al. Spontaneous conversion and maintenance of sinus rhythm by amiodarone in patients with heart failure and atrial fibrillation: Observations from the Veterans Affairs Congestive Heart Failure Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy (CHF-STAT). The Department of Veterans Affairs CHF-STAT Investigators. Circulation 1998; 23: 2574-9. 7. Torp-Pederson C, Moller M, Bloch-Thomsen PE, et al. Dofetilide in patients with congestive heart failure and left ventricular dysfunction. Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide Study Group. N Engl J Med 1999; 341: 857-65. 8. Coats AJ. MADIT II, the multi-center autonomic defibrillator implantation trial II stopped early for mortality reduction, has ICD therapy earned its evidencebased credentials? Int J Cardiol 2002; 82: 1-5. 9. Silverberg DS, Wexler D, Sheps D, et al. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: A randomised controlled study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1775-80. 10. Vaccarino V, Kasl SV, Abrahamson J, et al. Depressive symptoms and risk of functional decline and death in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 199-205. 11. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: Results of the Cooperative North Scandanavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429-35. 12. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302. 13. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-10. 14. Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACEinhibitor therapy in patients with heart failure or leftventricular dysfunction: A systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355: 1575-81. 15. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 669-77. 16. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685-91. 17. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: Randomised trial. The Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582-7. 18. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-75. 19. Zannad F, Alla F, Dousset B, et al. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure. Circulation 2000; 102: 2700-6. 41

Korkmaz ME 20. Pitt B, Zannad F, Remme WJ. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 4341: 709-17. 21. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55. 22. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II): A randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13. 23. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 2001; 353: 2001-7. 24. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-8. 25. Coats AJ. Heart Failure 99: The MOXCON story. Int J Cardiol 1999; 71: 109-11. 26. Cohn JN. Is there a role for endothelin in the natural history of heart failure? Circulation 1996; 94: 604-6. 27. Chen HH, Burnett JC Jr. The natriuretic peptides in heart failure: Diagnostic and therapeutic potentials. Proc Assoc Am Physicians 1999; 111: 406-16. 28. Northridge DB, Currie PF, Newby DE, et al. Placebo-controlled comparison of candoxatril, an orally active neutral endopeptidase inhibitor, and captopril in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 1999; 1: 67-72. 29. Seta Y, Shan K, Bozkurt B, et al. Basic mechanisms in heart failure: The cytokine hypothesis. J Card Fail 1996; 3: 243-9. 30. Gullestad L, Aass H, Fjeld JG, et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation 2001; 103: 220-5. 31. Feldman AM, Li YY, McTiernan CF. Matrix metalloproteinases in pathophysiology and treatment of heart failure. Lancet 2001; 357: 654-5. 32. Latini R, Tognoni G, Maggioni AP, et al. Clinical effects of early angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment for acute myocardial infarction are similar in the presence and absence of aspirin: Systematic overview of individual data from 96.712 randomized patients. Angiotensin-converting Enzyme Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1801-7. YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. Mehmet Emin KORKMAZ Başkent Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal Fevzi Çakmak Caddesi 10. Sokak No: 49 06490, Bahçelievler-ANKARA e-mail: mkorkmaz@isbank.net.tr 42