AKSELEROMETRİK TREMOR ÖLÇÜMÜ VE ANALİZİ

T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ AKSELEROMETRİK TREMOR ÖLÇÜMÜ VE ANALİZİ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyofizik Anabilim Dalı Programı DOKTORA TEZİ Fisun ERSAN Tıp Doktoru DANIŞMAN Prof. Dr. Gürbüz ÇELEBİ İZMİR 2007

T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ AKSELEROMETRİK TREMOR ÖLÇÜMÜ VE ANALİZİ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyofizik Anabilim Dalı Programı DOKTORA TEZİ Fisun ERSAN Tıp Doktoru DANIŞMAN Prof. Dr. Gürbüz ÇELEBİ İZMİR 2007

DEĞERLENDİRME KURULU ÜYELERİ (Adı Soyadı) (İmza) Başkan (Danışman) Üye : Prof.Dr.Gürbüz ÇELEBİ : Prof.Dr. Musa Hakan ASYALI...... (İkinci Danışman) Üye : Prof.Dr. Önder Akyürekli... Üye : Prof.Dr. Serdar Demirgören... Üye : Yard. Doç. Dr. Murat PEHLİVAN... Doktora Tezinin kabul edildiği tarih:.28.12.2007.

ÖNSÖZ Hareket hastalıkları içinde en sık görülen semptom tremordur. Tremor araştırmaları için de enstrümental ölçüm yöntemleri gereklidir. Bu amaçla günümüze kadar pek çok yöntem geliştirilmiştir; akselerometrik ölçüm de bunlardan biridir Buna rağmen henüz yerleşmiş standart bir ölçüm yöntemi geliştirilememiştir. Bu nedenle bu tez çalışmasında, tremor araştırmalarında klinisyenlere yardımcı olacağı düşüncesi ile böyle bir analiz sistemi geliştirmek amaçlanmıştır. Bu çalışmada iki eksen doğrultusunda akselerometreler kullanarak bazı uzuvların tremorları bilgisayar ortamına aktarılmış ve tremorların frekans ve genlik (amplitüd) karakteristikleri belirlenmiştir. Hastalar veya denekler bu bilgiler ışığında tremorlarına göre sınıflandırılmıştır. Doktora eğitimim boyunca destek, teşvik ve yardımları nedeniyle Tez Danışmanım ve Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Gürbüz ÇELEBİ ye sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Hemen her konudaki kapsamlı bilgisi ve yaratıcı düşüncelerinden faydalanabildiğim için kendimi çok şanslı hissediyorum. Bilimsel ve teknik konularda yardımını esirgemeyen, bilgi ve deneyimlerini karşılık gözetmeden paylaşan 2. tez danışmanım Yaşar Üniversitesi öğretim üyelerinden Prof.Dr. Musa Hakan Asyalı ya çok teşekkür ederim. Özellikle sinyal analizi hakkındaki bilgi ve deneyimleri bu çalışmanın gerçekleştirilmesinde büyük rol oynadı. I

Bilimsel ve teknik konularda yardımını esirgemeyen, Anabilim Dalımız Öğretim Üyesi Yard. Doç. Murat PEHLİVAN a da çok teşekkür ederim. Özellikle tremor sisteminin kurulmasında bilgileri, deneyimleri ve emeği ile bu çalışmanın gerçekleştirilmesinde büyük rol oynadı. Çalışmama başladığım günden bu yana klinik bilgi ve deneyimlerini paylaşan ve tremorlu deneklerin sağlanmasında emek sarfaden Nöroloji Anabilim Dalının değerli öğretim üyelerinden Prof. Dr. Zafer Çolakoğlu na ve tüm Nöroloji Anabilim Dalı çalışanlarına çok teşekkür ederim. İzmir, 28.12.2007 Dr. Fisun ERSAN II

İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ...1 1.1.Tremor...2 1.2.Hareket ve Postürle İlişkisi Açısından Tremor Çeşitleri...3 1.2.1. İstirahat tremoru...3 1.2.2. Aksiyon tremoru (kinetik tremor)...3 1.3. Etyoloji ve klinik belirtilere göre tremor çeşitleri...4 1.3.1 Fizyolojik tremor...4 1.3.2.Esansiyel Tremor...5 1.3.3.Parkinson tremoru...6 1.3.4.Ortostatik tremor...8 1.3.5.Görev spesifik tremor...8 1.3.6. İzole ses tremoru...8 1.3.7. İzole çene tremoru (geniospazm)...8 1.3.8. Distonik tremor...9 1.3.9.Ortabeyin tremoru (Rubral tremor ya da Holmes tremoru)...9 1.3.10.Periferik nöropati ve tremor...9 1.3.11.Psikojenik tremor...10 1.3.12.Serebellar tremor... 10 1.4. Tremorun patofizyolojisi...11 III

2. GEREÇ ve YÖNTEM...13 2.1. Denekler...13 2.2. Kayıt sistemi...14 2.3. Veri analizi......17 2.4. Tremor kaydı...20 2.5. Kayıt pozisyonları......21 3. BULGULAR...23 4. TARTIŞMA...71 5. SONUÇ ve ÖNERİLER...78 6. ÖZET...80 SUMMARY...81 7. YARARLANILAN KAYNAKLAR...82 8. EKLER...85 8.1.Analiz sonuç formu...85 8.2.Kayıt pozisyonları......86 8.3.Fourier dönüşüm (Fourier Transform-FFT)...87 8.4.Güç spektrumu (Power spectrum)...87 8.5.Bağdaşım fonksiyonu (Coherence function)...88 8.6.Spektrogram...88 8.7.Lissajous Şekilleri...89 8.8. Ayak tremoru olan parkinsonlu hasta...90 IV

9. ÖZGEÇMİŞ...96 V

ŞEKİLLER Şekil 1. Tasarlanan ölçüm düzeneğinin şematik diyagramı...14 Şekil 2. Geliştirdiğimiz çeşitli analiz modüllerine erişmek için kullandığımız arayüz....16 Şekil 3. Üzerinde ayar düğmeleri, göstergeler ve uyarı ışıkları bulunan sinyal kayıt arayüzü...17 Şekil 4a. Parkinsonlu deneğin istirahat sırasında alınan tremor kaydının güç spektrumu...24 Şekil 4b. Parkinsonlu deneğin ilaç aldıktan sonraki tremorunun güç spektrumu...24 Şekil 5. Parkinsonlu deneklerin kayıt pozisyonlarına göre frekans dağılımı...29 Şekil 6. El ve ayak tremorlu 1. deneğin kros-spektrum analizleri...32 Şekil 7. El ve ayak tremorlu 2. deneğin kros-spektrum analizleri...33 Şekil 8. El ve ayak tremorlu 3. deneğin kros-spektrum analizleri...34 Şekil 9. El ve ayak tremorlu 4. deneğin kros-spektrum analizleri...35 Şekil 10. Parkinsonlu 1. deneğe ait sağ el istirahat postürü spektrogramı...36 Şekil 11. Parkinsonlu 1. deneğe ait sağ el ye postural koşulu spektrogramı...37 Şekil 12. Parkinsonlu bir deneğe ait sağ ayak istirahat pozisyonu spektrogramı....38 Şekil 13. Esansiyel tremorlu deneklerin kayıt pozisyonlarına göre frekans dağılımı42 Şekil 14. Artmış fizyolojik tremorlu deneklerin kayıt pozisyonlarına göre frekans dağılımı...48 Şekil 15. AFT (postural), ET (postural) ve PH (istirahat) deneklerinin frekans dağılımı...49 VI

Şekil 16. AFT li deneklerin postural ve spiral pozisyonu normalize güç spektrumu grafiği...51 Şekil 17. Parkinson lu deneklerin postural pozisyon normalize güç spektrumu grafiği...52 Şekil 18. Esansiyel tremor lu deneklerin postural ve spiral pozisyon normalize güç spektrumu grafiği...53 Şekil 19. Palatal tremorlu deneğin istirahat halinde gözlenen güç spektrumu...55 Şekil 20. Palatal tremorlu deneğin solunumunu istemli olarak durduğu sırada gözlenen güç spektrumu....55 Şekil 21. Sol bacak ortostatik pozisyon güç spektrumu...56 Şekil 22. Sağ bacak ortostatik pozisyon güç spektrumu...57 Şekil 23. Sağ el 2. parmak postural koşula ait güç spektrumu...57 Şekil 24. Sağ bacak ortostatik pozisyon x ve y ekseni bağdaşım fonksiyonu...58 Şekil 25. Sağ (y) ve sol (y) bacak ortostatik pozisyonu bağdaşım fonksiyonu....58 Şekil 26. Sağ (y) ve sol (x) bacak ortostatik pozisyonu bağdaşım fonksiyonu...59 Şekil 27. Sağ (x) ve sol (x) bacak ortostatik pozisyonu bağdaşım fonksiyonu...59 Şekil 28. Sağ (x) ve sol (y) bacak ortostatik pozisyonu bağdaşım fonksiyonu...59 Şekil 29. Sağ el (x) ve (y) postural koşulu bağdaşım fonksiyonu...60 Şekil 30. Sağ el (y) postural koşulu ile sol bacak (y) ortostatik pozisyon bağdaşım fonksiyonu...60 Şekil 31. Sağ el (y) postural koşulu ile sol bacak (x) ortostatik pozisyon bağdaşım fonksiyonu...61 VII

Şekil 32. Sağ (y) bacak ortostatik pozisyon spektrogramı...62 Şekil 33. Sağ bacak (x ekseni) ortostatik pozisyon spektrogramı...62 Şekil 34. Sol bacak (y ekseni) ortostatik pozisyon spektrogramı...63 Şekil 35. Sol bacak (x ekseni) ortostatik pozisyon spektrogramı...63 Şekil 36. Sağ el oturur pozisyonda güç spektrumu...64 Şekil 37. Sağ el ortostatik pozisyon güç spektrumu...64 Şekil 38. Sol el ortostatik pozisyon güç spektrumu....65 Şekil 39. Psikojenik tremorlu deneğin çene istirahat pozisyonu ham sinyali...66 Şekil 40. Psikojenik tremorlu deneğe uygulanan YOT testi ham sinyali...67 Şekil 41:. İstirahat Pozisyonu...86 Şekil 42: Postural Pozisyon...86 Şekil 43. Kinetik Pozisyon...86 Şekil 44. Spiral çizme...86 Şekil 45..Ayak Postural Pozisyonu...86 Şekil 46. Ayak İstirahat Pozisyonu...86 Şekil 47. YE.Postural Pozisyonu...86 Şekil 48. Kayıt masası...86 Şekil 49. Faz farkına göre Lissajous şekillerinin aldığı durum...89 Şekil 50. Parkinsonlu deneğin istirahat pozisyonu (~1 s) x-y eksenin zamana göre değişimi...90 Şekil 51. Parkinsonlu deneğin istirahat pozisyonu (60 s) iki ekseninin birbirlerine VIII

göre değişimini veren x-y grafiği...90 Şekil 52: Ayak tremoru olan Parkinsonlu deneğin sol ayak istirahat pozisyonu güç spektrumu...91 Şekil 53. Sol ayak (x ekseni) istirahat pozisyonu spektrogramı...91 Şekil 54. Sol ayak (y ekseni) istirahat pozisyonu spektrogramı...92 Şekil 55. Ayak tremoru olan Parkinsonlu deneğin sol ayak postural koşulu güç spektrumu...92 Şekil 56. Sol ayak (x ekseni) postural koşulu spektrogramı...93 Şekil 57. Sol ayak (y ekseni) postural koşulu spektrogramı...93 Şekil 58. Sol ayak postural koşulu (x) ve (y) eksenleri bağdaşım fonksiyonu...94 Şekil 59. Sol ayak istirahat (x) ve postural koşulu (x) bağdaşım fonksiyonu...94 Şekil 60. Sol ayak istirahat (y) ve postural koşulu (x) bağdaşım fonksiyonu...94 Şekil 61. Sol ayak istirahat (x) ve postural koşulu (y) bağdaşım fonksiyonu...95 Şekil 62. Sol ayak istirahat (y) ve postural koşulu (y) bağdaşım fonksiyonu...95 IX

TABLOLAR Tablo 1. Tremorların sendromlara göre sınıflandırılması...11 Tablo 2. Deneklerin klinik teşhis, cinsiyet ve yaşa göre sınıflandırılması...13 Tablo 3. Parkinsonlu deneklerin sağ el 2. parmak tremor frekansları...26 Tablo 4. Parkinsonlu deneklerin sol el 2. parmak tremor frekansları...27 Tablo 5. Parkinsonlu denek grubunun sağ ve sol el 2. parmak tremor frekansları...28 Tablo 6. Parkinsonlu deneklerin istirahat ve spiral çizme tremorlarının frekanslarına uygulanan Eşleştirilmiş Örnekler t-testi...29 Tablo 7. Parkinsonlu deneklerin Kadın (K) ve Erkek (E) istirahat kayıtlarının Mannwithney U testi analiz sonuçları...30 Tablo 8. Çene tremoru da olan parkinsonlu deneklerin el ve çene tremor frekansları....30 Tablo 9. Baş tremoru da olan parkinsonlu deneklerin el ve baş tremor frekansları...30 Tablo 10. Parkinsonlu dört deneğe ait sağ ve sol el ve ayak frekansları...31 Tablo 11. Esansiyel tremorlu deneklerin sağ el 2. parmak tremor frekansları...39 Tablo 12. Esansiyel tremorlu deneklerin sol el 2. parmak tremor frekansları...40 Tablo 13. Esansiyel tremorlu denek grubunun sağ ve sol el 2. parmak tremor frekansları...41 Tablo 14. Esansiyel tremorlu deneklerin istirahat ve spiral çizme tremorlarının frekanslarına uygulanan Eşleştirilmiş Örnekler t-testi...43 Tablo 15. Esansiyel tremorlu Kadın (K) ve Erkek (E) Postural kayıtlarının Mannwithney U testi analiz sonuçları...43 X

Tablo 16. Esansiyel tremorlu ve Parkinsonlu deneklerin tremor frekanslarına uygulanan Eşleştirilmiş Örnekler t-testi (Paired sample t-test) sonuçları...44 Tablo 17. Parkinsonlu ve esansiyel tremorlu deneklerin Webster skoruna göre derecelendirilmesi...45 Tablo 18. Artmış fizyolojik tremorlu deneklerin sağ el 2. parmak tremor frekansları...46 Tablo 19. Artmış fizyolojik tremorlu deneklerin sol el 2. parmak tremor frekansları...46 Tablo 20. Artmış fizyolojik tremorlu deneklerin sağ ve sol el tremor frekansları...47 Tablo 21.Artmış fizyolojik tremorlu deneklerin istirahat ve spiral kayıtlarının Mannwithney-U test sonuçları...48 Tablo 22. Serebellar tremorlu deneğin sağ ve sol el 2. parmak tremor frekansları...54 Tablo 23. Ortostatik tremorlu deneğin ortostatik pozisyonda alt ekstremite frekansları...56 Tablo 24. İlaç kullanımına bağlı tremoru olan deneklerin sağ ve sol el 2. parmak tremor frekansları...65 Tablo 25. Orta beyin tremorlu deneklerin tremor frekansları...66 Tablo 26. Parkinsonlu deneklerin ait istirahat tremoru frekansları...68 Tablo 27. Esansiyel tremorlu deneklerin postural tremor frekansları...69 XI

1. GİRİŞ Hareket bozuklukları terimi klinikte iki ayrı anlamda kullanılır. Bu terim hem istemsiz veya anormal elementer hareket bozukluklarını tanımlamakta hem de bu anormal hareketlerin altında yatan hastalıkları belirtmekte kullanılır. Örneğin, tremor fenomenolojik olarak iyi tanımlanmış elementer bir hareket bozukluğudur, esansiyel tremor (ET) ise bu elementer bozukluğun altında yatan hastalıklardan biridir. Hareket bozuklukları arasında en sık görülen semptom tremor dur. Tremorun doğasını kantitatif olarak ortaya koymak ancak enstrümantal ölçüm yöntemleri ile mümkündür (1,2,3,4,5,6). Bu yöntemler hastalığın ayırıcı tanısına destek olarak, hastalığın seyri ve tedaviye cevabının kantitatif olarak ortaya konmasına, ölçümlere istatiksel analizler uygulanabildiği için daha güvenilir sonuçlar alınmasına olanak verir ve klinisyenlere ve araştırmacılara objektif değerlendirme kriterleri sunar (1). Halen tremor semptomu ile gelen hastaların ayırıcı tanısında yanılgıya düşülmektedir; tremor şikayeti ile hekime başvuran hastalardan rutin olarak istenen (biyokimya, görüntüleme yöntemleri vb.) tetkikler arasında tremor ölçümü yoktur. Bunun nedenleri arasında tremor ölçümü için henüz yerleşmiş bir protokolün geliştirilememiş ve tremor ölçümünün pratikleştirilememiş olması sayılabilir (1).

Esasen tremor ölçümü için bugüne kadar pek çok elektrofizyolojik yöntem geliştirilmiştir; akselerometrik yöntem de bunlardan biridir (1,2,3,4,5,6). Bu yöntem diğerlerine göre noninvaziv ve kolay uygulanabilir olması bakımından bazı avantajlara sahiptir. Bu çalışma tremor ölçümünü sadece klinik araştırmaları desteklemek amacıyla değil rutinde tanı, ayırıcı tanı ve hasta takibinde klinisyene destek olabilecek bir standardı getirmeyi hedeflemiştir. Aynı zamanda hastaların tremor karekteristiklerini anlamaya da yardımcı olacağı umulmuştur. Çalışmada kullanılan tremor ölçme yöntemi akselerometrik yöntemdir. Kayıt sistemi de vasat teknik bilgiye sahip bir araştırmacının kurup çalıştırabileceği düşük maliyetli basit bir kayıt sistemidir. Ölçümlerin ayrıntılarına geçmeden önce tremor ve tremor analizi hakkındaki mevcut bilgileri gözden geçirmek yararlı olacaktır. 1.1.Tremor: Tremor bir vücut parçasını hareket ettiren antagonist kasların değişimli veya senkron kasılması sonucu oluşan istemsiz, az veya çok ritmik salınımlarıdır (7,8,9) Hareket bozukluğu hastalıklarında en çok görülen semptom olmakla birlikte frekansı, ortaya çıktığı vücut pozisyonu hastalığın sınıflandırılmasında ve ayırıcı tanısında kullanılan önemli parametrelerdir. Tremor, etkilediği bölgeye (baş, çene, dirsek, vokal kordlar, alt veya üst ekstremite, vücut), hareketle ilişkisine (istirahat, postur, kinetik, intansiyon), frekansına (düşük 4 den az, orta 4-7, yüksek 7 den fazla) ve genliğine 2

(ince, kaba) göre tanımlanır. Bu özelliklerin saptanması, özellikle de tremorun hareket ve postürle bağlantısı etiyolojik tanıya yönelmek açısından önemlidir (7,8). Aşağıda, hareket ve postürle olan ilişkisi yönünden tanımlanan tremor çeşitleri, bunların ortaya çıktığı durumlar tarif edilecek ve nisbeten sık görülen tremor nedenleri kısaca özetlenecektir. 1.2. Hareket ve Postürle İlişkisi Açısından Tremor Çeşitleri 1.2.1. İstirahat tremoru Etkilenen bölgede herhangi bir istemli kas kasılması, istemli hareket girişimi ya da yerçekiminin etkisi olmadan vücudun bir parçasında görülen tremordur. 1.2.2. Aksiyon tremoru (kinetik tremor) İstemli kas kasılması sonucunda ortaya çıkar. Postural, kinetik ve izometrik olmak üzere üç tipi görülür. Postural tremor: Kişi istemli olarak yerçekimine karşı koyduğunda, örneğin kollarını öne doğru uzatıp ellerini gerdiğinde ortaya çıkar, bu postür korunduğu sürece de devam eder. Frekansı ve genliği altta yatan nedene göre değişir. Esansiyel tremor hastalığı için tipiktir. Kinetik tremor: İstemli kas hareketi sonucunda ortaya çıkar. Hareketin başlangıcında, hareket süresince (dinamik) veya sonuna doğru (intansiyonel) ortaya çıkabilir ya da belli hareketler esnasında görülür. Normal davranış üzerindeki olumsuz etkisi postural tremorda olduğundan daha fazladır. Bu yüzden kinetik tremorun varlığını ortaya koymak önemlidir. Bu amaçla yapılan muayenelerde bir bardaktan diğerine su aktarma, su içme, parmak-burun testi, spiral desen çizme, isim 3

yazma gibi yöntemler kullanılabilir. Bunlar her iki kola uygulanmalıdır (8). Kinetik tremorun aşağıda açıklanan üç tipi vardır. Basit kinetik tremor: Hedefe yönelik olmayan istemli kas hareketi sırasında ortaya çıkar. Örneğin; ön kolun tekrarlanan fleksiyon-ekstansiyon hareketi (7). İntansiyon tremoru: Bu tip tremorun en büyük özelliği hedefe yönelik istemli hareket esnasında ortaya çıkması ve hedefe yaklaşırken tremorun genliğinin çok artmasıdır. Örneğin; parmak burun testinde hasta parmağını burnuna yaklaştırdıkça tremorun genliği artar ve hasta hedefi bulamaz. İntansiyon tremoru düşük frekanslı, kaba bir tremordur ve kural olarak serebellum ve bağlantılarının tutulması sonucu ortaya çıkar (7). Pozisyona spesifik kinetik tremor: Bazı spesifik aktiviteler sırasında görülen tremor çeşididir. Örneğin, primer yazıcı tremoru (7). İsometrik tremor: Sabit bir objeye karşı kas kontraksiyonu sonucunda ortaya çıkan tremordur. Örneğin; yumruk yapıldığı sırada ortaya çıkan tremor. Tek başına da, diğer tremorlarla içiçe geçmiş olarak da görülebilir (7). 1.3. Etyoloji ve klinik belirtilere göre tremor çeşitleri. 1.3.1 Fizyolojik tremor : Klinik olarak iki gruba ayrılır. Fizyolojik tremor: Asemptomatik, küçük genlikli, 9-12 frekanslı bir tremordur. Olivoserebellar sistem içindeki spontan aktivitenin sonucudur. Myokard kasılması ile oluşan vücut vibrasyonu, kas iskelet sisteminin rezonans özelliği, motor nöron aktivitesi, kas beta reseptör aktivitesinin durumu ve gerilme 4

refleksi gibi periferik faktörlerden etkilenir (9-10). Mikrocerrahi, saat tamirciliği gibi ince işlerle uğraşanlarda daha çok göze çarpar. Artmış fizyolojik tremor (AFT): Fizyolojik tremorla aynı frekanstadır ancak genliği daha büyüktür. Mental nedenler (anksiyete, stres, yorgunluk), metabolik nedenler (ateş, tirotoksikoz, hipoglisemi), ilaçlar (nöreleptikler, beta adrenerjik agonistler, valproik asit, lityum, steroidler, dopamin agonistleri, antidepresanlar), alkol abstinansı, toksinler (civa, kurşun, arsenik) ve bazı gıda maddeleri (kafein) artmış fizyolojik tremora yol açabilir. 1.3.2.Esansiyel Tremor En sık rastlanan hareket bozukluğudur. Esansiyel tremor (ET) genellikle asimetrik ve postural bir tremor olarak başlar, zamanla karşı tarafa yayılır. Tremor sadece özel bir pozisyonda ortaya çıkabilir. Pozisyonun açısı değişince tremorun şiddeti de değişebilir. Kural olarak hareketle artıp istirahatte geçerse de nadiren istirahatte de görülebilir. Esansiyel tremorun frekansı genelde yüksektir, ancak 4-12 aralığında farklı frekanslar da görülebilir. Esansiyel tremor herhangi bir vücut parçasında olabilir (eller, baş, bacaklar, ses). Elde baskın olunca yeme, içme ve yazı yazma bozulabilir. Hastalığın tanısı bazen tesadüfle olur veya hasta tremorun yarattığı mekanik ve sosyal malûliyet artınca doktora başvurur. Tremor dışındaki nörolojik muayene normaldir. Hastaların yarısından fazlasında değişken aile öyküsü vardır. Hastalık her yaşta olabilir fakat sıklığı yaşlanmayla artar. Ailevi olgular genellikle erken yaşta başlar. Çoğu zaman tremor iyi huyludur, yavaş ilerler, dalgalanabilir ve yaşam süresini kısaltmaz. Hastalar baskın ellerini değiştirmek zorunda kalabilirler. Hastalığın ileri evrelerinde istemli hareketler aşırı titremeden dolayı oldukça 5

kısıtlanabilir. Esansiyel tremorun önemli ayırıcı özelliklerinden biri alkolün olumlu etkisidir. Yorgunluk, kafein, sinir sistemi stimülanları, artmış katekolamin düzeyleri, ısı ve emosyon değişiklikleri, heyecanlanma, sinirlenme, stres, toplum içinde olma tremoru fazlalaştırabilir. Uykuda tremor kesilir. Esansiyel tremora nadiren hafif derecede bradikinezi, rijidite, dişli çark ve istirahat tremoru gibi parkinsonian bulgular eşlik edebilir ve tanıyı güçleştirebilir. Esansiyel tremorun patofizyolojisi bilinmemektedir. Şimdiye kadar bundan santral ve periferik mekanizmalar sorumlu tutulmuştur. Postmortem çalışmalarda herhangi bir yapısal ve histolojik anormalliğe rastlanmamıştır. Esansiyel tremorun kesin tedavisi yoktur. Ağır bileklik ve ağır bardak kullanma gibi yöntemler tremoru azaltarak günlük yaşam aktivitelerinde düzelme sağlayabilir. Alkol, etki mekanizması bilinmemekle birlikte geçici olarak yarar sağlayabilir. Esansiyel tremorlu hastalarda kronik alkolizm riskinin düşük olduğu gösterilmiştir ancak yine de dikkatli olunmalıdır. Botulinum toksini bazı el, ses ve baş tremorlarında etkilidir. İlaç tedavisine yanıt vermeyen olgularda ameliyata başvurulabilir. 1.3.3.Parkinson tremoru Parkinson hastalığı bradikinezi (hareketin yavaşlaması), rijidite ve istirahat tremoru ile kendini gösteren bir ekstrapiramidal sistem hastalığıdır. Bu belirtilerin her zaman bir arada ve aynı derecede bulunması kural değildir. Bu belirtilere ek olarak mental ve vejetatif başka bulgulara da rastlanabilir. Parkinson hastalığında görülen anormal motor hareketlerin sebebi tam olarak bilinmemekle birlikte; patoloji substantia nigra nın pars compacta parçası ve corpus 6

striatum etrafında toplanmıştır. Buradaki nigrostriatal nöronlarda dejenerasyon olur ve dopamin sentezi bozulur. Dopaminin inhibitör etkisinden kurtulan nükleus kaudatus ve putamen aşırı aktif olacak ve kortikospinal motor sisteme sürekli uyarıcı sinyaller göndererek kaslarda rijiditeye neden olacaktır. Bunun yanı sıra inhibisyonları ortadan kalkan bazı exitatör devreler kolayca osilasyon göstererek tremora neden olacaktır. Parkinson belirtileri dopaminin eksikliğine bağlanmaktadır (11). Parkinson tremoru, tipik bir istirahat tremorudur. İstemli hareketler esnasında azalır veya kaybolur. Emosyonla artar, uykuda kaybolur. Parkinson tremoruna diğer tremor çeşitleri de eşlik edebilir (7,11). Esansiyel tremorda hastalığın ilerlemesiyle genlik artıp frekans azalırken Parkinson hastalığında genlik azalır ve tremor kaybolabilir. Yaygın olmamakla birlikte Parkinson hastalığı alt ekstremitelerden başlayabilir. Esansiyel tremorda bu durum beklenmez. Parkinson hastalığında el yazısı küçülür (mikrografi), bradimimi veya hipomimi ortaya çıkar. Esansiyel tremorda ise yüz ifadesi etkilenmez (12). Parkinson hastalığında semptomlar kısa sürede araz ortaya çıkardığından hasta erken dönemde doktora başvurur. Esansiyel tremorda ise şikayetler daha öncesine dayanır. Esansiyel tremorda aile hikayesi genellikle pozitiftir (12). Esansiyel tremorda tremor alkol kullanımı ile yatışırken Parkinson hastalığında etkilenmez (12). Bu iki hastalığın ayırıcı tanısı zaman zaman karıştırılır, hastalar ya yanlış tanı alırlar ya da her iki hastalık aynı anda mevcuttur. Geç dönem Parkinson hastalığında kötüleşen postural/kinetic tremor akla esansiyel tremoru getirmelidir (12) 7

1.3.4.Ortostatik tremor Ortostatik tremor hasta ayağa kalktıktan birkaç saniye sonra bacaklarda görülen, vücudun sallanmasına yol açan bir tremor çeşididir. Esansiyel tremorun bir alt tipi olduğu düşünülmektedir. Hasta ayakta durduğu sürece devam eder, hastanın düşmesine yol açabilir. Otururken veya destek alındığında tremor ortaya çıkmaz, yürürken azalır. Frekansı 13-18 arasındadır (13,16). 1.3.5.Görev spesifik tremor Spesifik motor aktivite esnasında görülür. En sık yazıcı tremoru olarak karşımıza çıkar. Sadece yazı yazarken ellerde ortaya çıkan pronasyon-supinasyon şeklinde 5-6 frekanslı bir tremordur. Esansiyel veya distonik tremorun bir alt tipi olduğu düşünülmektedir. Tremora bazen distoni de eşlik edebilir. Sadece belirli bir eylem esnasında ortaya çıkan başka tremorlar da olabilir (piyano çalarken, raket tutarken vb.). Primer yazıcı tremorun da propranolol gibi klasik medikal tedavilerden başka botulinum toksini de faydalı olabilir (13,14,15). 1.3.6. İzole ses tremoru (19). Tremor sadece sese sınırlıdır, konuşurken ses titremesi şeklinde ortaya çıkar 1.3.7. İzole çene tremoru (geniospazm) Otozomal dominant geçişli sadece çenede tremor ile seyreden bir hastalıktır. İzole çene tremorunun prognozu iyidir ve ileri yaşlarda kendiliğinden kaybolabilir. 8

1.3.8. Distonik tremor Hızlı distonik kasılmalar sonucu ortaya çıkan, sıklıkla distoniye ait bükücüdöndürücü postür gibi diğer bulguların da eşlik ettiği bir tremor çeşididir. Tutulan vücut parçası istemli olarak distoninin zorla çevirdiği tarafa doğru döndürülürse temor azalır ya da kaybolabilir. İstirahatte görülebilir, hareketle artış olabilir (13). 1.3.9.Ortabeyin tremoru (Rubral tremor ya da Holmes tremoru) Ortabeyin tremorunun özelliği istirahatte görülmesi ve hareketle belirgin olarak artmasıdır. Bu özelliğiyle ortabeyin tremoru istirahat, postüral ve aksiyon tremorunun bir kombinasyonudur. Frekansı düşük, kaba, düzensiz bir tremordur ve proksimal kaslar distal kaslardan daha fazla etkilenir. Ortabeyin tremoru orta beynin tegmentum bölgesindeki red nukleus veya bağlantılarının hasarı sonucu ortaya çıkar, en sık multipl skleroz ve serebrovasküler hastalıklarda görülür. Frekansı sıklıkla 4 in altındadır. Tremora ek olarak hemen daima hemiparezi, kranyal sinir felci gibi diğer orta beyin hasarı bulguları vardır. Ortabeyin tremorunun tedavisi oldukça güçtür. L-dopa, izoniazid, klonazepam, klozapin ve talamatomi tedavi seçenekleri arasındadır (13,20,21,22). 1.3.10.Periferik nöropati ve tremor Periferik nöropatilere tremor eşlik edebilir. Tremor herediter nöropatilerde nispeten sık görülmesine rağmen her çeşit nöropatide ortaya çıkabilir. Periferik nöropatilerde görülen tremor düzensiz veya ritmik, proksimal veya distal özellikte olabilir. Mekanizmasının ekstremitedeki güçsüzlük sonucu artmış fizyolojik tremora ikincil veya bozulmuş gerilme refleksi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (23). 9

1.3.11.Psikojenik tremor Ani başlangıçlıdır, bir psikolojik travmayı izleyerek başlayabilir, değişken karakterdedir ve sıklıkla bilinen organik tremor tablolarından hiçbirine uymaz. Kinetik, postural, istirahat veya her üçünün kombinasyonu olabilir. Kadınlarda daha sık görülür. Psikojenik tremoru psişik stres altında artan fizyolojik veya esansiyel tremor ile karıştırmamak gerekir. Tremor gözlemle artar (13, 24, 25). 1.3.12.Serebellar tremor Dominant olan tek veya çift taraflı intansiyon tremorudur. Postural tremor da eşlik edebilir, fakat istirahat tremoru görülmez. Frekansı 5 in altındadır. İnme, beyin sapı tümörleri veya multiple skleroz nedeniyle ortaya çıkar. Yürüyüş bozukluğu, konuşma bozukluğu, oküler hareketlerde anormallik, ardışık hareketlerin yapılmasında yetersizlik ve titubasyon gibi diğer patolojik muayene bulgularıda bulunabilir (7). Tablo 1 de tremorlar, frekansları ve ortaya çıktıkları pozisyonlar açısından sendromlara göre sınıflandırılmıştır. 10

Tablo 1. Tremorların sendromlara göre sınıflandırılması (7). TEŞHİS FREKANS POZİSYON İstirahat Postür Kinetik Fizyolojik tremor Artmış fizyolojik tremor Esansiyel tremor Klasik Ortostatik Pozisyon spesifik Tanımlanamayan Distonik tremor Parkinson tremoru Serebellar tremor Ortabeyin tremoru Palatal tremor Nöropatik tremor İlaç tremoru Psikojenik tremor 0 5 10 15 Frekanslar Pozisyonlar Sık görülen Nadir görülen Gerekli Şart değil 1.4. Tremorun patofizyolojisi Tremorun patofizyolojisi her nekadar henüz açıklanamamışsa da farklı hastalıklarda tremorun ortaya çıkmasında üç mekanizmanın rol oynadığı düşünülmektedir. 1) Kas iğciklerinin afferent yoları tarafından üretilen refleks titreşimler: Hipertiroidi ve toksik tremorların nedeni olarak gösterilmektedir (28,29). 11

2) İnferior olive, bazal ganglionlar ve talamusta santral sinir sisteminin bağlantılı olduğu hücre gruplarının oluşturduğu santral kaynaklı titreşimler: Parkinson tremorunun bazal ganglion, Esansiyel tremorun da talamus, serebellum ve inferior olive hasarlanmasından kaynaklanabileceği düşünülmektedir (26,27). 3) Serebellumun anormal fonksiyonunun neden olduğu titreşimler: Pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmaları da tremorun bütün tiplerinde serebellumun aktif olduğunu göstermektedir (26). 12

2. GEREÇ ve YÖNTEM 2.1. Denekler Bu çalışma klinik olarak ön tanıları konmuş; 93 tremorlu hasta ve 18 normal denek üzerinde yapıldı. Deneklerin nörolojik muayeneleri E.Ü.T.F Nöroloji Polikliniği doktorları tarafından yapılmıştır. Hastalara/deneklere ait bilgiler poliklinik kayıt formlarına işlenmiştir. Tremorları için ilaç kullanmakta olan hastalardan 1 gün öncesi ilaç kullanımını kesmeleri istenmiş ve sonra çalışmaya dahil edilmişlerdir. Hasta ve deneklerin yaşa ve cinsiyete göre dağılımları Tablo 2 de verilmiştir. Tablo 2. Deneklerin klinik teşhis, cinsiyet ve yaşa göre sınıflandırılması TANI Denek sayısı Erkek Kadın Yaş Parkinson Tremoru 32 17 15 63,19 ± 10,77 Esansiyel Tremor 30 19 11 55,61 ± 12,56 Artmış Fizyolojik T. 15 9 6 29,11 ± 17,69 Serebellar Tremor 1-1 11,00 İlaç Tremoru 8 3 5 49,66 ± 11,25 Ortostatik Tremor 1-1 37,00 Yazıcı Tremoru 1-1 47,00 ± 00,00 Palatal Tremor 2 1 1 23,50 ± 4,94 Ortabeyin tremoru 2 1 1 73,00 ± 2,82 Psikojenik tremor 1 1-26,00 Normal Denek 18 9 9 32,77 ± 17,44 TOPLAM 111 60 51 42,03± 19,02 13

2.2. Kayıt Sistemi Bu çalışmada kullanılan aygıtların bir kısmı özel imal edilmiş, bir kısmı da mevcut ticari cihazlar üzerinde değişiklikler yapılarak deneye uygun hale getirilmiştir. Şekil 1 ölçümlerde kullanılan düzeneğin basitleştirilmiş bir şemasını göstermektedir. Kayıt düzeneğini, temel olarak kayıt masası, donanım ve yazılım olarak iki bölüme ayırmak mümkündür. Şekil 1: Tasarlanan ölçüm düzeneğinin şematik diyagramı. Kayıt masası laboratuvarımızda özel olarak imal edilmiştir ve deneklerin oturur pozisyonda iken kollarını üzerine rahatça koyabildikleri titreşimsiz bir mermer levahadan oluşur. Mermer levha iki kum sütunu üstüne araya tenis topları konarak yerleştirilmiştir. Donanım aşağıdaki ögelerden oluşturulmuştur (Şekil 1): - İki adet piezoelektrik akselerometre (ivme ölçer) (Dytran model 3115AS ) - Akselerometreler için DC güç kaynağı, - Dört kanallı (DAGAN model EX4-400 Quad diferansiyel yükseltici) yükseltici 14

- Analog/ dijital çevirici (ADC) (Advantech PCL-812 PG) ve - IBM uyumlu PC Herbiri 1.5 gram ağırlığında, 1 g lik ivme (g: yer çekimi ivmesi) başına 10mV luk gerilim üreten akselerometreler deneğin tremorlu vücut bölgesine birbirine dik eksenler (x ve y ekseni) doğrultusunda sabitlenip elastik bir bandajla tremorlu uzuv üzerine yerleştirilmiştir. Akselerometreler kayıt sisteminin en önemli ögeleri olup titreşimin ivmesini gerilime dönüştürerek titreşim genliğinin hesaplanmasına izin verirler. 18 V DC güç kaynağı akselerometrelere 5 ma şiddetinde sabit akım sağlar. Dört kanallı Dagan marka EX4-400 model diferansiyel girişli yükselticinin sadece iki kanalı kullanılmıştır. Akselerometreler yükselticilerin AC girişlerine bağlanmış, yükseltici filtrelerinin yüksek kesme frekansları 30 e, kazançlar 200 e ayarlanmıştır. Akselerometre sinyalleri bilgisayara 12 bitlik bir ADC çevirici üzerinden 500 örnekleme hızı ile aktarılmıştır. Kayıtlar bilgisayarın sabit diskinde saklanarak analizler daha sonra yapılmıştır. Kayıtların bilgisayar ortamına alınması ve analizi, DASYLab V 5.03.34 (Dasytec USA, 11 Eaton Road, PO box 748, Amherst, NH 03031-0748 USA) çok amaçlı bir laboratuar programının amaca uygun şekilde programlanmasıyla gerçekleştirilmiştir. DASYLab programı çeşitli işlemler yapabilen modüllerden oluşur. Bu modüllerden oluşturulmuş arayüzlerden biri Şekil 2 de gösterilmiştir. Program bilgisayarın sabit diskinden okuduğu veriler üzerinde istenilen tüm işlemleri yaparak listeler halinde çıktılar verir. Çeşitli ayar düğmeleri, göstergeler ve uyarı ışıkları ekran üzerine çizilerek sanal bir cihaz tasarlanmıştır. Şekil 3 böyle bir sanal cihazı göstermektedir. Analiz sisteminin ayarları bu görüntü üzerinde yapılabilir, akselerometre sinyalleri, 15

güç spektrumu gerçek zamanda (real time) görüntülenebilir ve işlem süresi program üzerindeki butonlarla kontrol edilebilir. Sistemin kayıt almaya başlama anı manuel olarak kontrol edilirken, kaydın sonlandırılması hem manuel hem de otomatik olarak kontrol edilebilir. Krosspektrum analizleri, normalize güç tabloları ve spektrogram analizleri Matlab (Versiyon 7.2, The Mathworks, Inc) yazılımından faydalanılarak oluşturulmuşlardır. Şekil 2: Geliştirdiğimiz çeşitli analiz modüllerine erişmek için kullandığımız arayüz. 16

Şekil 3: Üzerinde ayar düğmeleri, göstergeler ve uyarı ışıkları bulunan sinyal kayıt arayüzü. Üst trase x eksenine ait ham sinyal bilgisini, alt trase y eksenine ait ham sinyal bilgisini göstermektedir. Sol üst köşedeki x-y grafiği x ve y eksenleri doğrultusundaki tremorların birbirine göre değişim grafiğidir. 2.3. Veri analizi: Veri analizinde DASYLab V 5.03.34 analiz programı ve Matlab (Versiyon 7.2, The Mathworks, Inc) olmak üzere iki farklı bilgisayar yazılımından faydalanılmıştır. Frekans düzlemi analizleri: Bu analizler için 4096 noktadan oluşan sinyal parçaları kullanılmıştır. Bu değer kinetik koşulu için ölçüm süresinin kısalığı nedeniyle 1024 olarak alınmıştır. 4096 nokta uzunluğundaki sinyalleri daha çok sayıda Ayrık Zaman Fourier Dönüşümü (Fast Fourier Transform, FFT) vektörleri kullanarak analiz edebilmek için örtüşme (overlap) 3800 nokta (%92,8) olarak seçilmiştir. Bu değer kinetik koşulunda 1000 17

nokta (%97,7) olarak seçilmiştir. Fourier Transformu ayrıntılı olarak Ek 8.3 de verilmiştir. Güç spektral analiz (Power spectrum ): Spektral analiz sonlu veri seti üzerine kurulu bir sistem olup işaret veya rasgele işlemin frekans içeriğini tanımlar. Güç spektral yoğunluğu değerlendirmesi geniş bantlı gürültü içine gizlenmiş işaretin ortaya çıkarılması gibi çok çeşitli uygulamalarda önemli yer tutar. Çapraz güç spektrumu, güç spektrumunun özel bir şeklidir ve iki sinyalin en çok benzeştiği frekansı gösterir. Ayrıntılı tanımlama Ek 8.4 de verilmiştir. Çalışmada tremora ait frekans bandında (0-20 ) tüm sinyal kaydı için güç spektrumu çizdirilmiş, genliği en yüksek olan (baskın) frekanslar dikkate alınarak hastalığa ait ayırt edici frekanslar araştırılmıştır. Normalize güç spektrumu frekans bileşenlerinin genliklerinin toplam güce bölünmesiyle elde edilir. Bağdaşım fonksiyonu (Coherence function): Bağdaşım fonksiyonu, iki sinyal arasındaki benzerlik derecesini ölçerek birinin diğerine göre tahmin edilebilirliğinin ölçüsünü verir. Frekansta seçicidir, genliği sinyaldeki zaman gecikmelerinden bağımsızdır. Bu fonksiyonda her iki sinyalin belli bir frekanstaki benzerliği 0 ile 1 arasında bir değerle belirtilir. Ayrıntılı açıklama Ek 8.5 de verilmiştir. Spektrogram: Spektrogram zaman bağımlı frekans analizidir. Spektrogram analizinde kayan pencere kullanılarak işaretin pencerelenmiş Ayrık Zaman Fourier Dönüşümü hesaplanır. Bu fonksiyonun genliği spektrogramı verir. Spektrogram üzerinden 18

yapılacak gözlem daha bütünsel bir bilgi vermektedir. Ayrıntılı açıklama Ek 8.6 de verilmiştir. Çalışmada, spektrogram ile akselerometre kayıtlarının zaman-frekans düzlemindeki yapısı incelenmiş böylece baskın frekansın tüm kayıt süresince değişimi izlenmiştir. x-y değişim grafiği: Sinyal kayıt arayüzünde (Şekil 3) gösterilen x-y grafiği İki eksende ölçülen sinyallerin birbirlerine göre değişimini vermekte ve Lissajous şekilleri ne benzer şekiller ortaya çıkarmaktadır. Buradan iki eksene ait sinyalin eş zamanlılığı hakkında bilgi sahibi olunabilir. Ayrıntılı açıklama ve örnek bir analiz Ek 8.7 de verilmiştir. Derecelendirme: Deneklerin derecelendirilmesinde kullanılan titreşim genliği şöyle hesaplanmıştır: Sinyalin maksimum ve minumum voltaj değerlerinin toplamının kazanca (200) bölümü ile gerçek voltaj değerini verir. Hesaplanan voltaj değeri akserometrelerin kalibre edildiği değere (10mV/g) oranlanarak ivme değerine ulaşılır. Daha sonra frekansı (f) bilinen sinyalin titreşim genliği, basit harmonik harekette ivme ile titreşim genliği arasındaki ilişkiden hesaplanır (35). x = A cos 2π ft (m) (x= Titreşim genliği) v = 2πfAsin 2πft (m/s) (v= Hız) 2 2 a = 4π f A cos 2πft (m/s 2 ) (a= İvme) Yukarıda verilen eşitliklerin sağlamasını yapmak ve akselerometrelerin kalibrasyonunu test etmek amacıyla akselerometreler ± 0,5 cm ile ±10 cm aralığında 19

titreştirilmiş yukarıdaki denklemler yardımıyla titreşim genliği hesaplanmıştır. Hastalalığın derecelendirmesinde Webster skalası kullanılmıştır. (32,33) Bu skalaya göre: Grade 0: Tremor yok Grade 1: < 3 cm. Grade 2: >3, <10cm Grade 3: >10 cm 2.4. Tremor kaydı: Her denekten tremor, heriki elin 2. parmağının (işaret parmağı) distal falanksı üzerine birbirine dik doğrultularda (x ve y eksenleri) elastik bir bandajla sabitlenmiş iki adet akselerometre ile istirahat, ekstansiyon, kinetik, spiral çizme ve yük eklenmiş postür pozisyonlarında 60 s lik sürelerle kaydedildi. Aksiyon ve spiral çizme kayıtlarının süreleri her denek için hareket yeteneğine bağlı olarak değiştirildi. Kayıt pozisyonları Ek 2 de fotograflarla gösterilmiştir. Ayrıca deneklerin klinik patolojilerine göre : Ayak tremoru olan deneklerden ayak dorsumu üzerinden istirahat ve ayak ekstansiyonunda iken 60 s süreli kayıtlar alınmıştır. Serebellar tremoru olan deneğe parmak burun testi uygulanmıştır. Bu test sırasında denek ayakta, gözleri kapalı ve sensörler 2. parmak distal falanksına takılı durumda iken denekten sensörü taşıyan kolunu yana açıp burnuna değdirmesi istenmiştir. Kayıt süresi deneğin hareket yeteneği ile değişmiştir. Yazıcı tremoru olanlardan sensörler sağ el 2. parmak distal falanksına takılı durumda iken yazı yazma sırasında kayıtlar alınmıştır. Palatal tremoru olan deneklerden, boyun bölgesinde thyrohyoid kıkırdak üzerine yerleştirilen sensörlerle oturur, yatar pozisyonda, istemli olarak solunumunu durdurduğu sırada ve uyku sırasında kayıtlar alınmıştır. Ortostatik tremorlu denekte sensörler diz ekleminin yaklaşık 10 cm. üzerine 20

yerleştirilmiştir. Sandalyede oturduğu (İstirahat) ve ayakta hareketsiz durduğu (ortostatik pozisyon) ve yürüdüğü anlarda alınmıştır. Psikojenik tremor düşünülen deneğe Yanlız oda testi (YOT) uygulanmıştır. Klinisyenlerin isteği üzerine tremor laboratuvarına tetkik için gönderilen hastanın dikkati başka alana yöneltilirken (Stereoskopik görme testi, bir metni okutma, metin içinde kelime bulma vb.) hastadan önce bir dizi kayıt alınarak tremorunun durduğu pozisyon kaydedilmeye çalışılmıştır. Daha sonra deneğe Yalnız Oda Testi (YOT) adını verdiğimiz test uygulanmıştır. Bu testte kayıt sistemi 120 s olarak ayarlanmış ve yaklaşık 60 s sonra deneğin stereoskobik görme testine çalışması söylenerek odada yalnız bırakılmıştır. Tremor ölçümünün denekler üzerinde bir strese yol açıp açmadığını test etmek amacıyla deneklerden önce akselerometrik kayıtlar alınmış, hemen arkasından da yüzeyel elektrotlarla ilgili kasların elektriksel aktiviteleri (elektromiyogram - EMG) yazdırılmıştır. EMG kaydı esnasında akselerometreler yerlerinde bırakılmıştır. Yüzeyel EMG, deneklerin ön kol ekstansör ve fleksör kasları üzerine her kas grubu için 2 şer tane yerleştirilen EKG elektrotlarından yazdırılmıştır. Ayrıca sinyal/gürültü oranını artırmak için denekler el bileklerinden topraklanmıştır. 2.5. Kayıt pozisyonları: İstirahat: Uzuv (Akselerometrenin bağlı olduğu ekstremite) yerçekimine karşı desteklenir ve denek herhangi aktif bir iş yapmazken denekden kayıt sırasında kol kaslarına olan dikkatini dağıtmak amacı ile içinden 100 den geriye doğru sayması istendi. Postural (ekstansiyon): Akselerometrelerin takılı olduğu parmak ekstansiyona getirilerek 60 s bu pozisyonda tutulur. 21

Kinetik: Denek eliyle herhangi bir hedefe ulaşmaya çalışır (örneğin, bir kahve fincanını ağzına götürürken). Spiral: Denek test yapılan eliyle spiral çizer. Her denek için önceden hazırlanmış standart bir spiral şeklinin üzerinden kalemle geçmesi istenir. Yük eklenmiş postural: Elde standart bir ağırlık taşınır. Bu çalışmada deneğin elinde bir kahve fincanı tutması istenmiştir. 22

4. BULGULAR Çeşitli koşullarda her uzuvdan yazdırılan tremor sinyalleri frekans analizine tabi tutularak güç spektrumları elde edilmiş ve tremorlar frekans bileşenlerine göre sınıflandırılmıştır. Şekil 4a-b parkinsonlu bir hastadan elde edilen tipik bir güç spektrumunu göstermektedir. Farklı denek gruplarından değişik uzuv pozisyonlarında ölçülen tremorların frekans bileşenleri önceki çalışmalarda elde edilenlerle uyumludur (Tablo 1). Özellikle sensörler parmak ucuna takılırken 3 den düşük frekanslarda ortaya çıkan titreşimler respiratuar, kardiak ve sistem gürültüsünden kaynaklanmaktadır (1). Normal deneklere ait tremor kayıtlarında patolojik tremora rastlanmamıştır. İlaç tedavisi ile ya tremor genliğinin düştüğü, ya da tremorun tamamen kaybolduğu gözlenmiştir (Şekil 4b). 23

Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00300 0,00267 0,00233 0,00200 0,00167 0,00133 0,00100 0,00067 0,00033 0,00000 V*V 0,00030 0,00027 0,00023 0,00020 0,00017 0,00013 0,00010 0,00007 0,00003 0,00000 x-ekseni y-ekseni 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 4a: Parkinsonlu deneğin istirahat sırasında alınan tremor kaydının güç spektrumu. Üstteki trase x eksenine, alttaki trase y eksenine ait frekans bilgisini göstermektedir. (Gb: Göreli birim) Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00003 0,00003 0,00002 0,00002 0,00002 0,00001 0,00001 0,00001 0,00000 0,00000 V*V 0,00003 0,00003 0,00002 0,00002 0,00002 0,00001 0,00001 0,00001 0,00000 0,00000 x-ekseni y-ekseni 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 4b: Parkinsonlu deneğin ilaç aldıktan sonraki tremorunun güç spektrumu. (Gb: Göreli birim) 24

4.1: Parkinsonlu denekler: Parkinsonlu deneklerden alınan frekans analiz sonuçları Tablo 3 ve 4 de verilmiştir. Tablo 3 sağ el ve Tablo 4 sol el tremor analizi sonuçlarını göstermektedir. Her iki tabloda da gözlendiği üzere gerek sağ-sol el arasında gerekse x-y eksenleri arasında frekans değerlerinde farklılıklar vardır. Bu nedenle istatistiksel analizlerde bu farklılığı ortadan kaldırmak adına her iki el de görülen frekans değerlerinden genliği en yüksek olan veri değerlendirmeye alınmıştır. Tablo 5 te parkinson tremorlu hastaların her iki elinden kaydedilen (sağ ve sol el 2. parmak) x ve y eksenine ait tremorların genliği en yüksek frekans değeri verilmiştir. Parkinsonlu deneklerin tümünde istirahat tremoru gözlenmiştir. Postural ve kinetik tremorlar parmak istirahatten ekstansiyona getirildiğinde ya düşük genliklidir, ya da hiç yoktur. Ancak 60 saniyelik bir süre içinde tremorun arttığı gözlenmiştir. Tablo 3,4 ve 5 te (*) ile işaretlenen 13 ve 18 no lu deneklerin sağ ve sol ellerinde istirahat tremoru gözlenmemiştir. Bu deneklerde ayak tremoru saptanmıştır. Tablo 3, 4 ve 5 te gözlenen frekanslar ayaklardan alınan tremorlara aittir. 25

Tablo 3: Parkinsonlu deneklerin sağ el 2. parmak tremor frekansları. H C İst. (X) İst. (Y) Post. (X) Post. (Y) Kin. (X) Kin. (Y) Spiral (X) Spiral (Y) YE Post. (X) YE Post. (Y) 1 E 6,23 6,23 6,47 6,59 7,32 7,32 7,32 7,32 6,23 6,10 2 K - - 5,49 - - - - - 5,00 5,00 3 K 4,52 4,52 5,00 5,86 6,84 7,32 5,62 5,62 4,88 4,88 4 K 5,00 5,00 5,00-5,86-6,59 6,59 5,37 5,37 5 K 4,76 4,39-6,96 - - 6,10 6,10 4,27 4,39 6 K 5,98 5,98 6,10 5,00 8,30 7,81 7,32 7,32 5,74 5,86 7 E 4,76 4,88 5,25 5,25 - - 6,10 6,10 4,88 5,98 8 E 5,62 5,62-5,25 5,25 - - - 5,00 4,88 9 E - - - - - 9,50 - - - - 10 K - - 5,98 5,98 - - 8,30 8,30 - - 11 E 4,88 4,88 5,37 5,25 - - 6,47 6,47 5,25 5,25 12 K - - - - - - - - - - *13 E 5,62 5,62 5,74 5,74 - - - - - - 14 K 5,00-5,00 5,00 - - 5,37 5,25 - - 15 K 3,91 3,91 5,49 5,49 4,39 4,39 4,15 4,15 4,03 4,03 16 K 4,52 4,52 5,37 4,88 - - 6,34 5,13 5,13 17 E - - 5,37 5,37 6,83 6,59 5,98 5,62 5,62 *18 E - - - - - - - - - - 19 E 3,91 3,91 4,03 4,03 - - - - - - 20 K - - - - 5,86 5,86 5,62 5,37 5,86 5,86 21 E 4,27 4,27 5,00 - - - - - 5,62-22 E - - - - - - 5,62 5,62 - - 23 E 5,13 5,13 5,74 5,86 5,37 5,37 7,20 6,22 5,00 5,00 24 E 5,00 5,74 5,13 5,00 4,76 4,51 4,76 4,88 25 K 4,88 4,39 5,00 5,49 5,37 5,37 5,98 5,98 5,49 5,49 26 K - - 6,84 6,84 - - - - - - 27 K - - - - 5,37 4,88 5,62 5,49 4,76 4,64 28 E 5,04 5,04 5,85 5,85 - - 5,24 5,24-5,74 29 E 5,00 5,00 5,00 5,00 - - 5,00 5,00 4,64 4,64 30 E 4,52 4,52 5,25 4,76 9,27 9,27 - - 5,37 5,37 31 E 5,62 5,62 5,62 5,62 7,81-6,83 6,83 5,25 5,86 32 K 6,10-5,98 5,98 6,35 6,35 6,10 5,98 5,74 5,74 (* işaretli denekler de gözlenen değerler ayak tremorlarına aittir.) 26

H Tablo 4: Parkinsonlu deneklerin sol el 2. parmak tremor frekansları. C İst. (X) İst. (Y) Post (X) Post (Y) Kin. (X) Kin. (Y) Spir. (X) Spir. (Y) YE Post (X) YE Post (Y) 1 E - - 6,47 6,47 9,27 9,27 6,96-6,35-2 K 4,76-4,88 4,88 - - 5,98 5,98 5,62 5,62 3 K - - - - 8,79 8,79-4,88 - - 4 K 4,88 4,88 - - - - - - - 5,37 5 K - - - - - - - - 7,93-6 K 5,00 5,00 5,74 5,74 9,27 8,05 8,05 5,13 5,13 7 E 4,76 4,76-5,13 - - - - 5,86 5,98 8 E 5,49 5,49 5,13 5,13 - - 6,47-5,37 5,37 9 E 5,37 5,37-5,74 9,28 9,28 8,67 8,67 5,98 5,98 10 K 6,84 - - - - - 7,93 7,93 6,96 6,96 11 E 4,88 4,88 6,84 6,84 7,81 7,81 8,91 8,91 5,00 5,00 12 K 6,10-6,59 6,59 - - 8,78-7,45 - *13 E 6,10 6,10 6,10 6,10 - - - - - 6,71 14 K - - - - - - 5,00 - - 4,88 15 K 3,17 3,17 3,17 3,17 3,42 3,42 5,00 5,00 4,39 4,39 16 K 4,52 4,52 5,00 5,00 - - - - 5,74 5,74 17 E 5,37 5,37 5,86 5,62 6,34 6,34 5,74 5,74 5,25 5,25 *18 E 5,25 5,25 5,00 5,00 - - - - - - 19 E 3,66 3,66 3,91 3,91 - - - - - - 20 K 5,62 5,62 5,37 5,37 5,37 5,86 5,37 5,37 5,37 5,37 21 E - - - - - - - - - - 22 E 5,49 5,49 5,37 5,62 7,32 7,32-5,74 5,49 5,49 23 E 5,37 5,25 5,25 5,37 6,35 5,00 5,74 5,74 5,00 5,00 24 E 4,76 5,37 5,37 5,37 6,83 6,83 6,47 6,47 5,13 5,00 25 K 4,52 4,52 5,49 5,49 6,34 6,83 6,23 6,23 5,86 5,86 26 K 4,88 4,88 5,74 5,86 7,32 - - 6,71 6,35 6,35 27 K 4,27 4,15 4,15 4,27 4,88 4,88 5,13 5,13 4,27 4,39 28 E 4,76 4,64 4,52 4,52 6,83 6,83 5,86 5,74 5,49 5,49 29 E 5,13 5,13 4,88 4,88 - - 5,24 5,24 - - 30 E 4,88 5,00 5,74 5,74 9,27 9,27 5,13-5,62 5,62 31 E 5,37 5,37-5,49 7,81 6,83 - - 5,24-32 K - - 6,59 6,59 6,84 7,81 7,08 7,08 6,35 - (* işaretli denekler de gözlenen değerler ayak tremorlarına aittir.) 27

Tablo 5: Parkinsonlu denek grubunun sağ ve sol el 2. parmak tremor frekansları. (Frekans değeri pozisyona ait genliği en yüksek veriyi göstermektedir) Hasta İstirahat Postural Kinetik Spiral YEPostural 1 6,23 6,59 7,32 7,32 6,10 2 4,76 4,88-5,98 5,62 3 4,52 5,86 7,32 5,62 4,88 4 5,00 5,00 5,86 6,59 5,37 5 4,76 6,96-6,10 4,39 6 5,98 6,10 7,81 7,32 5,86 7 4,76 5,25-6,10 4,88 8 5,62 5,25 5,25-4,88 9 5,37 5,74 9,28 8,67 5,98 10 6,84 - - 7,93 6,96 11 4,88 6,84 7,81 8,91 5,00 12 6,10 6,59-8,78 7,45 *13 5,62 5,74 - - - 14 5,00 5,00-5,37 15 3,91 5,49 4,39 4,15 4,03 16 4,52 4,88-6,34 5,13 17 5,37 5,62 6,34 5,74 5,25 *18 5,25 5,00 - - - 19 3,91 4,03 - - - 20 5,62 5,37 5,86 5,37 5,37 21 4,27 5,00 - - 5,62 22 5,49 5,37 7,32 5,74 5,49 23 5,13 5,86 5,37 7,20 5,00 24 5,37 5,37 6,83 6,47 5,00 25 4,39 5,49 5,37 5,98 5,49 26 4,88 5,86 7,32 6,71 6,35 27 4,27 4,15 4,88 5,13 4,39 28 4,76 4,52 6,83 5,86 5,49 29 5,00 5,00-5,00 4,64 30 4,88 5,74 9,27 5,13 5,62 31 5,62 5,62 7,81 6,83 5,86 32 6,10 5,98 6,35 6,10 5,74 ort±std 5,13±0,69 5,49±0,70 6,73±1,35 6,39±1,19 5,42±0,74 (* işaretli denekler de gözlenen değerler ayak tremorlarına aittir.) Tablo 5 e ait frekans değerleri kullanılarak, parkinsonlu deneklerden değişik koşullarda yazdırılan tremor frekans farklılığı Şekil 5 te (SPSS box-plot) verilmiştir. Buna göre; kinetik ve spiral çizme koşullarında daha yüksek frekanslara rastlanmıştır. 28

10 9 8 FREKANS 7 6 122 5 4 3 N = 32 Istirahat 20 Kinetik 31 Postural 27 Spiral 28 Ye.post POZISYON Şekil 5: Parkinsonlu deneklerin kayıt pozisyonlarına göre frekans dağılımı. (SPSS boxplot % 95 güven aralığı) Parkinsonlu deneklerin istirahat ve spiral pozisyonları arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla SPSS istatistik analiz programında Eşleştirilmiş Örnekler t-testi (Paired sample t test) uygulanmış ve bu iki yazdırma koşulunda elde edilen frekanslar arasındaki fark (%95 güven aralığında), istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p < 0,05) (α: 0,05; t: -6,367; SD: 26; P:0,000). (Tablo 6) Tablo 6: Parkinsonlu deneklerin istirahat ve spiral çizme tremorlarının frekanslarına uygulanan Eşleştirilmiş Örnekler t-testi (Paired sample t-test) sonuçları. Pozisyon Ortalama Frekans () N İstirahat 5,1670 27 Spiral 6,3867 27 29

İstirahat tremorunda görülen frekansların kadın ve erkek denekler arasında fark olup olmadığını saptamak amacıyla non-parametrik Mann-Whitney U testi uygulanmıştır (%95 güven aralığında). Buna göre parkinsonlu grubun kadınların ve erkeklerin istirahat tremor frekanslarının istatiksel olarak farklı olmadığı saptandı (p > 0,05). (α: 0,05; SD:14, Z: -0,606; P:0,544). (Tablo 7) Tablo 7: Parkinsonlu deneklerin Kadın (K) ve Erkek (E) istirahat kayıtlarının Mannwithney U testi analiz sonuçları. Cinsiyet Pozisyon Ortalama Frekns () N E İstirahat 5,1767 15 K İstirahat 5,1100 15 Parkinsonlu denek grubu için baş ve çene tremorları da kaydedilmiştir. Bu tremorların frekansları Tablo 8 ve 9 da verilmiştir. Tablo 8: Çene tremoru da olan parkinsonlu deneklerin el ve çene tremor frekansları. Parmak Çene D İstirahat Postural Kinetik Spiral YEPostural İstirahat 1 4,39 5,49 5,37 5,98 5,49 4,52 2 5,37 5,37 6,83 6,47 5,00 3,98 3 5,13 5,86 5,37 7,20 5,00 4,27 4 6,23 6,59 7,32 7,32 6,10 5,13 Tablo 9: Baş tremoru da olan parkinsonlu deneklerin el ve baş tremor frekansları. Parmak Baş D İstirahat Postural Kinetik Spiral YEPostural Postural 1 5 5-5 4,64 5,13 2 4,27 4,15 4,88 5,13 4,39 5,25 3 4,39 5,49 5,37 5,98 5,49 5,98 4 5,74 6,47 7,32 7,32 5,98 5,62 5 4,76 5,74 5,86 5,86 5,62 5,74 6-5,86 5,08 6 6,98 4,76 30

Parkinsonlu denekler arasından Ayak ve el tremoru olan dört parkinsonlu denek seçilmiş ve bu deneklerin el ve ayak istirahat pozisyonu sinyallerinin krosspektrum analizleri x ve y eksenleri üzerinden ayrı ayrı yapılmıştır. Şekil 6, 7, 8 ve 9 bu analiz sonuçlarını göstermektedir. Burada farklı extremitelerin tremorlarının birbirleriyle en çok benzeştikleri frekanslar gösterilmeye çalışılmıştır. Tablo 10 seçilen parkinsonlu deneklerin güç spektrum analizleri sonrasında elde edilen frekans değerlerini göstermektedir. Kros spektrumda ortak görülen frekansların sinyallerin aynı zamanda power spektrumlarında ortaya çıkan frekanslarla benzerliği dikkat çekmektedir. Tablo 10: Parkinsonlu dört deneğe ait sağ ve sol el ve ayak frekansları. Sağ el (X) İstirahat Sağ el (Y) İstirahat Sol el (X) İstirahat Sol el (Y) İstirahat Sağ ayak (X) İstirahat Sağ ayak (Y) Istırahat Sol Ayak (X) İstirahat Sol Ayak (Y) İstirahat D 1 4,76 4,76 4,88 5,00 4,76 4,76 4,15 4,15 2 3,91 3,91 3,66 3,66 3,66 3,66 3,78 3,78 3 4,52 4,52 4,52 4,52 3,05 3,05 3,05 3,05 4 5.00 5,00 4,88 4,88 5,86 4,27 3,05 3,05 31

12 10 Sag ayak - Sag el Kros-spektrum x kanal y kanal 16 14 Sol ayak - Sol el Kros-spektrum x kanal y kanal Güç (gb) 8 6 4 Güç (gb) 12 10 8 6 2 4 2 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Sag ayak - Sol el Kros-spektrum Sag el - Sol ayak Kros-spektrum 10 8 x kanal y kanal 3.5 3 2.5 x kanal y kanal Güç (gb) 6 4 Güç (gb) 2 1.5 2 1 0.5 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Sag ayak - Sol ayak Kros-spektrum Sag el - Sol el Kros-spektrum 3 2.5 x kanal y kanal 10 8 x kanal y kanal Güç (gb) 2 1.5 1 Güç (gb) 6 4 0.5 2 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Şekil 6: El ve ayak tremorlu 1. deneğin kros-spektrum analizleri. Gb: göreli birim 32

12 10 Sag ayak - Sag el Kros-spektrum x kanal y kanal 6 Sol ayak - Sol el Kros-spektrum x kanal y kanal Güç (gb) 8 6 Güç (gb) 5 4 3 4 2 2 1 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () 6 5 Sag ayak - Sol el Kros-spektrum x kanal y kanal 35 30 Sag el - Sol ayak Kros-spektrum x kanal y kanal Güç (gb) 4 3 Güç (gb) 25 20 15 2 10 1 5 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Sag ayak - Sol ayak Kros-spektrum Sag el - Sol el Kros-spektrum 20 15 x kanal y kanal 40 35 30 x kanal y kanal Güç (gb) 10 Güç (gb) 25 20 15 5 10 5 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Şekil 7: El ve ayak tremorlu 2. deneğin kros-spektrum analizleri. Gb: göreli birim. 33

120 100 Sag ayak - Sag el Kros-spektrum x kanal y kanal 400 350 300 Sol ayak - Sol el Kros-spektrum x kanal y kanal Güç (gb) 80 60 40 Güç (gb) 250 200 150 100 20 50 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Sag ayak - Sol el Kros-spektrum Sag el - Sol ayak Kros-spektrum 200 x kanal y kanal 250 x kanal y kanal Güç (gb) 150 100 Güç (gb) 200 150 100 50 50 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Sag ayak - Sol ayak Kros-spektrum Sag el - Sol el Kros-spektrum 250 x kanal y kanal 250 x kanal y kanal 200 200 Güç (gb) 150 100 Güç (gb) 150 100 50 50 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Şekil 8: El ve ayak tremorlu 3. deneğin kros-spektrum analizleri. Gb: göreli birim 34

Sag ayak - Sag el Kros-spektrum Sol ayak - Sol el Kros-spektrum 6 5 x kanal y kanal 6 5 x kanal y kanal Güç (gb) 4 3 Güç (gb) 4 3 2 2 1 1 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Sag ayak - Sol el Kros-spektrum Sag el - Sol ayak Kros-spektrum 6 5 x kanal y kanal 6 5 x kanal y kanal Güç (gb) 4 3 Güç (gb) 4 3 2 2 1 1 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Güç (gb) 6 5 4 3 Sag ayak - Sol ayak Kros-spektrum x kanal y kanal Güç (gb) 6 5 4 3 Sag el - Sol el Kros-spektrum x kanal y kanal 2 2 1 1 0 10 20 30 40 50 Frekans () 0 10 20 30 40 50 Frekans () Şekil 9: El ve ayak tremorlu 4. deneğin kros-spektrum analizleri. Gb: göreli birim. 35

Tremor kayıtlarındaki baskın bileşenin tüm işaret boyunca gözlenebilmesi amacıyla el ve ayak tremoru parkinsonlu deneklerden 1. deneğe ait kayıtlara spektrogram analizi yapılmıştır. Böylece akselerometre kayıtlarının zaman-frekans düzlemindeki yapısı incelenmiş ve baskın frekansın tüm kayıt boyunca değişimi izlenmiştir. Şekil 10, el ve ayak termoru olan 1. deneğe ait sağ el istirahat postüründeki (x Ekseni) spektrogram bilgisini vermektedir. Zaman frekans eksenindeki koyu bölgeler baskın tremor frekanslarına karşılık düşmektedir. Şekle göre, baskın tremor frekansı 4,76 olarak gözlenmektedir. Ayrıca baskın frekansa eşlik eden harmonikler de şekilde görülmektedir. Şekil 10. Parkinsonlu 1. deneğe ait sağ el istirahat postürü spektrogramı. 36

Şekil 11, aynı deneğin sağ el Ye. postural koşulundaki spektrogram grafiğidir. Bu spektroma göre bu koşulda baskın frekansa eşlik eden harmoniklerin istirahat pozisyonuna göre daha belirgin olduğu ve temel frekansa göre kayıt boyunca şiddetinin değişkenlik gösterdiği görülmüştür. Şekil 11. Parkinsonlu 1. deneğe ait sağ el ye postural koşulu spektrogramı. Şekil 12, aynı deneğin sağ ayak istirahat pozisyonu spektrogram grafiğidir. Buna göre baskın frekansa eşlik eden harmoniklerin frekans bandının daha geniş ve temel frekansa göre daha baskın olduğu görülmüştür. 37

Şekil 12: Parkinsonlu bir deneğe ait sağ ayak istirahat pozisyonu spektrogramı. 4.1: Esansiyel tremorlu (ET) denekler: Esansiyel tremorlu deneklerden alınan frekans analiz sonuçları Tablo 11 ve 12 de verilmiştir. Tablo 11 sağ el ve Tablo 12 sol el tremor analizi sonuçlarını göstermektedir. Tablo 13 te esansiyel tremorlu hastaların her iki elinden kaydedilen (sağ ve sol el 2. parmak) x ve y eksenine ait tremorların genliği en yüksek frekans değeri verilmiştir. Buna göre; esansiyel tremorlu deneklerin tümünde istirahat tremoru gözlenmemektedir. 38

Tablo 11: Esansiyel tremorlu deneklerin sağ el 2. parmak tremor frekansları. Post. (X) Post. (Y) Kin. (X) Kin. (Y) Spi. (X) Spi. (Y) YE Post (X) YE Post (Y) Hasta C. 1 K - 6,23 7,32 7,32 - - 6,10 6,10 2 K 6,71 6,71 - - - - 6,47 6,47 3 K - - - - - - - 7,45 4 E 7,57 7,57 8,79 8,79 7,32 7,45 6,84 6,84 5 K - - 8,30 8,30 8,30 8,30 7,20 7,20 6 K - - 8,99 8,99 7,99 7,99 6,99 6,99 7 K - 5,98 - - - - 5,98 5,98 8 E 6,96 6,47 7,32 6,84-6,84 6,47 6,47 9 E - 7,57 8,78 8,78-8,30 - - 10 E 6,99 6,99-10,98 7,24 7,24 - - 11 K 5,98 5,98 - - 7,93 7,93 6,84 6,84 12 E - 7,45 6,35 6,35 6,59 6,59 - - 13 E 6,84 6,84 7,81 7,81 7,20 7,20 6,84 6,84 14 E 6,84 6,96 7,32 7,32 7,32 7,32 6,84 6,84 15 E 7,08 6,83 7,81 8,30 7,57 7,57 6,71 6,71 16 K 7,20 7,20 7,81 7,81 7,57 7,57 6,59 6,59 17 E 6,47 - - - - 7,44 - - 18 E 6,23 6,23 6,34 6,34 7,20 7,20 6,23 6,23 19 E 6,96 6,96 8,78 8,78 7,20 7,20 7,08 7,20 20 E - - 7,81 7,81 8,91 8,91 - - 21 E 7,57-9,76 9,76 - - - - 22 K - - 7,81 - - - 6,96 6,96 23 E 6,59 6,59 6,84-6,46 6,95 - - 24 K 6,71 6,96 - - - - 6,84 6,84 25 K - 6,35 7,32 7,32 7,45 7,45 5,98 5,98 26 K - - 9,27 - - - - - 27 K 5,74 5,74 7,81 7,81 7,81 7,81 5,98 5,98 28 K 7,69 - - - 8,30 7,57 7,57 29 K 7,57 7,20 7,32 7,32 7,32 7,32 5,98 5,98 30 E - - 7,32 7,32 8,30-6,95 6,95 39

Tablo 12: Esansiyel tremorlu deneklerin sol el 2. parmak tremor frekansları. Post (X) Post (Y) Kin (X) Kin (Y) Spi (X) Spi (Y) YE Post (X) YE Post (Y) Hasta C. 1 K - - - - - - - - 2 K - - 7,32 7,32 - - 5,98 5,98 3 K - - - - - - - 7,57 4 E 5,98 7,57 9,08 9,08 7,93 7,93 5,74 5,00 5 K - - - - 8,54 8,54 6,47 7,57 6 K 6,74 6,74 7,99 7,99 7,74 7,74 6,74 6,74 7 K - - - - - - - 5,13 8 E - - - - - - 7,32-9 E 7,93 7,93 - - 7,45 8,06-10 E - 7,24 7,98 - - 7,98 - - 11 K - 5,49 - - 6,59 6,59 5,86 5,86 12 E - 7,69 6,34 6,34 5,98 5,98 6,46 13 E - 6,71 8,30 8,30 7,81-6,84 6,84 14 E - - 7,32 7,32 7,57 7,57 6,84 6,84 15 E 6,59 6,59 6,35 6,35 6,59 6,47 7,08 7,08 16 K 8,06 8,06 8,79 8,79 8,30 8,30 6,47 6,35 17 E - - - - - - - - 18 E - - 7,32 7,32 - - -- - 19 E 6,84 6,84 7,81 7,81 7,08 7,08 6,59 6,59 20 E 7,32 7,32 8,30 8,05 8,05 - - 21 E 7,08 9,76 9,76 10,01 10,01 - - 22 K - - 7,32 - - - - - 23 E 6,71 6,71 5,86 - - - - - 24 K - - - - - - 6,59 6,59 25 K - - - - - - - - 26 K 8,54 8,54 8,79 8,79 - - - - 27 K 7,32 6,10 6,84 6,84 6,23 6,10-6,71 28 K 7,08 7,08 8,78 8,78 7,20-7,08-29 K - 7,08 7,32 7,32 7,45 7,45 6,71 5,74 30 E - - 8,78 8,78 9,27 9,27 7,32 7,32 40

Tablo 13: Esansiyel tremorlu denek grubunun sağ ve sol el 2. parmak tremor frekansları.(frekans değeri o pozisyona ait genliği en yüksek veriyi göstermektedir) Hasta C. Postural Kinetik Spiral YEPostural 1 K 6,23 7,32-6,10 2 K 6,71 - - 6,47 3 K - - - 7,45 4 E 7,57 8,79 7,32 6,84 5 K - 8,30 8,30 7,20 6 K 6,74 7,99 7,74 6,74 7 K 5,98 - - 5,98 8 E 6,96 6,84 6,84 6,47 9 E 7,57 8,78 8,30-10 E 6,99 10,98 7,24-11 K 5,98-7,93 6,84 12 E 7,45 6,35 6,59-13 E 6,71 8,30 7,81 6,84 14 E 6,96 7,32 7,32 6,84 15 E 6,83 8,30 7,57 6,71 16 K 7,20 7,81 7,57 6,59 17 E 6,47-7,44-18 E 6,23 6,34 7,20 6,23 19 E 6,96 8,78 7,20 7,20 20 E 7,32 8,30 8,05-21 E 7,08 9,76 10,01-22 K - 7,81-6,96 23 E 6,59 6,84 6,95-24 K 6,71 - - 6,84 25 K 6,35 7,32 7,45 5,98 26 K 8,54 8,79 - - 27 K 5,74 7,81 7,81 5,98 28 K 7,08 8,78 7,20 7,08 29 K 7,20 7,32 7,32 5,98 30 E - 7,32 8,30 6,95 ort±std 6,85±0,60 8,01±1,06 7,63±0,69 6,65±0,44 41

Tablo 13 e ait frekans değerleri kullanılarak, esansiyel tremorlu deneklerden değişik koşullarda yazdırılan tremor frekans farklılığı şekil 13 de (SPSS box-plot) verilmiştir. Buna göre; kinetik ve spiral çizme koşullarında daha yüksek frekanslara rastlanmıştır. 12 11 39 10 74 FREKANS 9 8 26 7 6 5 N = 21 Kinetik 26 Postural 23 Spiral 22 Ye.post POZISYON Şekil 13: Esansiyel tremorlu deneklerin kayıt pozisyonlarına göre frekans dağılımı. (SPSS box-plot %95 güven aralığı ). Esansiyel tremorlu deneklerden postural ve spiral pozisyonları arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla SPSS istatistik analiz programında Eşleştirilmiş Örnekler t-testi (Paired sample t testi) uygulanmış ve bu iki yazdırma koşulunda elde edilen frekanslar arasındaki fark (%95 güven aralığında) istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur. (α: 0,05; t: -3,826; SD: 20; P:0,001). (Tablo 14) 42

Tablo 14: Esansiyel tremorlu deneklerin istirahat ve spiral çizme tremorlarının frekanslarına uygulanan Eşleştirilmiş Örnekler t-testi (Paired sample t-test) sonuçları Pozisyon Ortalama Frekans N Postural 6,8562 21 Spiral 7,5648 21 Postural tremorda görülen frekansların kadın ve erkek denekler arasında fark olup olmadığını saptamak amacıyla non-parametrik Mann-Whitney U testi uygulanmıştır (%95 güven aralığında). Buna göre esansiyel tremorlu grubun kadınların ve erkeklerin postural tremor frekanslarının istatiksel olarak farklı olmadığı saptandı. (α: 0,05; Z: -1,443; P:0,149). (Tablo 15) Tablo 15: Esansiyel tremorlu Kadın (K) ve Erkek (E) Postural kayıtlarının Mannwithney U testi analiz sonuçları Cinsiyet Pozisyon Ortalama Frekans N E Postural 6,9779 14 K Postural 6,7050 12 4.3: Parkinsonlu ve Esansiyel tremorlu denklerin karşılaştılması: Parkinsonlu deneklerin istirahat ve esansiyel tremorlu deneklerin postural tremorları arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla SPSS istatistik veri analiz programında Eşleştirilmiş Örnekler t-testi (Paired sample t test) uygulanmış ve bu iki yazdırma koşulunda elde edilen frekanslar arasındaki fark (%95 güven aralığında), 43

istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p < 0,05). (α: 0,05; t: -8,807; SD: 26; P:0,000). (Tablo 16) Tablo 16: Esansiyel tremorlu ve Parkinsonlu deneklerin tremor frekanslarına uygulanan Eşleştirilmiş Örnekler t-testi (Paired sample t-test) sonuçları Hastalık N Ortalama Frekans PH 27 5,10 ET 27 6,87 4.4: Parkinsonlu ve Esansiyel tremorlu deneklerin derecelendirilmesi: Webster skoru kullanılarak Parkinsonlu ve Esansiyel tremorlu deneklerin derecelendirmesi yapılmıştır. (Tablo 17) 44

Tablo 17: Parkinsonlu ve esansiyel tremorlu deneklerin Webster skoruna göre derecelendirilmesi PH/ET Hasta İstirahat Tremoru T.Lab (cm) Webster Skoru (Grade) Postural Tremor T.Lab (cm) Webster Skoru (Grade) 1 6,23 0,3 1 6,23 0,005 1 2 4,76 0,4 1 6,71 2,2 1 3 4,52 0,4 1 - - - 4 5,00 0,2 1 7,57 2 1 5 4,76 0,3 1 - - - 6 5,98 1 1 6,74 0,16 1 7 4,76 1,5 1 5,98 0,05 1 8 5,62 0,5 1 6,96 0,06 1 9 5,37 0,75 1 7,57 0,1 1 10 6,84 1 1 6,99 0,3 1 11 4,88 1,5 1 5,98 0,05 1 12 6,10 0,6 1 7,45 0,2 1 13 5,62 0,5 1 6,71 1 1 14 5,00 0,6 1 6,96 1 1 15 3,91 1 1 6,83 0,2 1 16 4,52 0,02 1 7,20 0,5 1 17 5,37 0,15 1 6,47 0,1 1 18 5,25 1 1 6,23 0,5 1 19 3,91 1 1 6,96 1 1 20 5,62 1,5 1 7,32 0,1 1 21 4,27 0,15 1 7,08 0,6 1 22 5,49 3 2 - - - 23 5,13 0,5 1 6,59 1 1 24 5,37 5 2 6,71 0,5 1 25 4,39 2 1 6,35 0,8 1 26 4,88 0,2 1 8,54 0,04 1 27 4,27 0,25 1 5,74 1 1 28 4,76 0,2 1 7,08 1 1 29 5,00 3 2 7,20 3 2 30 4,88 1,5 1 - - - 31 5,62 0,2 1 - - - 32 6,10 3 2 - - - 4.5: Artmış fizyolojik tremorlu (AFT) denekler: Artmış fizyolojik tremorlu (AFT) deneklerden belirlenen frekanslar Tablo 18 ve 19 da verilmiştir. Bu denek gurubunda istirahat tremoru gözlenmemiştir. Tablo 20 45

her iki el 2.parmak genliği en yüksek frekans bilgisini vermektedir. Tablo 18: Artmış fizyolojik tremorlu deneklerin sağ el 2. parmak tremor frekansları Hasta C. YE Postural (X) YE Postural (Y) Postural Postural Kinetik Kinetik Spiral Spiral (X) (Y) (X) (Y) (X) (Y) 1 K 10,62 10,62 - - - - - - 2 E 9,40 9,52 9,28 9,28 9,28 9,28 - - 3 K - 9,03 9,77 - - - - - 4 E - - - - - - - - 5 E 10,25 10,25 11,23 11,23-10,25 10,01 10,01 6 K 9,40 9,40 - - - 9,03 9,03 7 K - 10,48 - - - - - - 8 E - 10,25 - - - - - - 9 E 9,64 10,38 9,77 9,77 11,35 11,35 9,64 9,64 10 K - 9,03 - - - - 8,67 11 K 8,06 8,06 - - 8,30 8,30 - - 12 K - 9,64 - - - - - 9,40 13 E 9,76 9,76 8,78 - - - 9,39 9,39 14 E - - 9,76 9,76-10,00-8,66 15 E 10,01 10,01 9,77 9,77 8,06 8,42 7,08 7,08 Tablo 19: Artmış fizyolojik tremorlu deneklerin sol el 2. parmak tremor frekansları Hasta C. YE Postural (X) YE Postural (Y) Postural Postural Kinetik Kinetik Spiral Spiral (X) (Y) (X) (Y) (X) (Y) 1 K 8,79 9,52 - - - - - - 2 E - 9,16 9,28 9,28 9,16 9,16 9,64 9,64 3 K - 9,52 - - - - - - 4 E - 9,03 - - - - - - 5 E - 10,13 9,76 9,76 9,40-9,88 6 K 9,28 9,28 - - - - - - 7 K 11,98 - - - - - - - 8 E 9,28 - - - - - - - 9 E 7,93 10,50 9,77 9,77 8,67 11,96-10 K 9,77 9,77 - - - - 9,03 10,01 11 K - - 9,77 9,77 9,64 9,64 10,01 12 K - 9,64 - - - - - - 13 E - 10,13 8,78 8,78 8,54 8,54 10,00-14 E 9,27 9,27 9,76 9,76 - - - - 15 E - - - 10,72 10,72-10,00 10,00 46

Tablo 20: Artmış fizyolojik tremorlu deneklerin sağ ve sol el tremor frekansları Hasta C. Postural() Kinetik() Spiral() YEPostural() 1 K 10,62 - - - 2 E 9,16 9,28 9,16 9,64 3 K 9,03 9,77 - - 4 E 9,03 - - - 5 E 10,25 11,23 10,25 10,01 6 K 9,40 - - 9,03 7 K 10,48 - - - 8 E 10,25 - - - 9 E 10,38 9,77 11,35 9,64 10 K 9,03 - - 8,67 11 K 8,06-8,30-12 K 9,64 - - 9,40 13 E 10,13 8,78 8,54 10,00 14 E 9,27 9,76 10,00 8,66 15 E 10,01 9,77 8,42 7,08 ort±std 9,65±0,73 9,77±0,75 9,43±1,14 9,13±0,92 Tablo 20 ye ait frekans değerleri kullanılarak, parkinsonlu deneklerden değişik koşullarda yazdırılan tremor frekans farklılığı Şekil 14 de (SPSS box-plot) gösterilmiştir. Buna göre Parkinsonlu ve esansiyel tremorlu deneklerde gözlenen kinetik ve spiral çizme koşullarındaki frekans artışı burada gözlenmemektedir. Tüm kayıt koşullarında yazdırılan tremor frekansları birbiri ile örtüşmektedir. 47

12 11 18 FREKANS 10 9 8 20 7 38 6 N = 7 15 7 9 Kinetik postural Spiral Ye.Post POZISYON Şekil 14: Artmış fizyolojik tremorlu deneklerin kayıt pozisyonlarına göre frekans dağılımı (SPSS Box-Plot %95 güven aralığı) AFT li deneklerin Postural değerleri ve spiral değerleri Mann-withney-U testi kullanılarak karşılaştırıldı (%95 güven aralığında). (Tablo 21) Hastaların postural değerinin spiral değerden farkının istatistiksel olarak farklı olmadığı saptandı (p > 0,05) (α: 0,05; Z: -0,777; P:0,437). Tablo 21: Artmış fizyolojik tremorlu deneklerin istirahat ve spiral kayıtlarının Mannwithney-U test sonuçları Pozisyon N Ortalama Frekans Postural 15 9,6493 Spiral 7 9,4314 48

4.6: Parkinson, Esansiyel tremor ve artmış fizyolojik tremorun karşılaştırılması: Parkinsonlu (istirahat), Esansiyel tremorlu (postural) ve artmış fizyolojik tremorlu (postural) deneklerin frekans farklılığı şekil 15 de (SPSS box-plot) verilmiştir. Buna göre üç gruptaki frekans dağılımlarının birbirinden farkı anlamlı bulundu. (p< 0,05). 12 10 FREKANS 8 6 56 4 2 N = 15 27 32 AFT ET PH HASTALIK Şekil 15: AFT (postural), ET (postural) ve PH (istirahat) deneklerinin frekans dağılımı. (SPSS Box-Plot %95 güven aralığında) Parkinsonlu (İstirahat-Spiral), Esansiyel tremorlu (Postural-Spiral) ve Artmış fizyolojik tremorlu (Postural-Spiral) deneklerin aynı koşullarda alınmış tremor sinyallerinin x ve y kanalllarına ait normalize edilmiş güç spektrumu (power spectral density) grafikleri Şekil 16, 17 ve 18 de verilmiştir. Burada her frekans için güç spektrumu değerlerinin yaklaşık olarak dağılımı gösteriliyor. Ortadaki kırmızı grafik 49

median değerini, alttaki ve üstteki mavi kesikli çizgiler veri dağılımın sırasıyla %25 ve %75 yüzdelik dilimlerini gösterir. Başka bir ifadeyle, iki kesikli çizgi arasındaki bölgeye verilerin %50 si düşer. Bu grafikler onlarca hastadan elde edilen güç spektrumu analiz sonuçlarını birleştirir ve her bir hastalık grubu için ortalama tremor karakteristiğini ortaya koyar. 50

AFT postural (x kanal) Normalize güç 0.12 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () AFT postural (y kanal) Normalize güç 0.12 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () 0.25 AFT spiral (x kanal) Normalize güç 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () 0.25 AFT spiral (y kanal) Normalize güç 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () Şekil 16: AFT li deneklerin postural ve spiral pozisyonu normalize güç spektrumu grafiği. 51

PH istirahat (x kanal) 0.15 Normalize güç 0.1 0.05 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () PH istirahat (y kanal) 0.15 Normalize güç 0.1 0.05 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () 0.25 PH spiral (x kanal) 0.2 Normalize güç 0.15 0.1 0.05 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () 0.25 PH spiral (y kanal) 0.2 Normalize güç 0.15 0.1 0.05 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () Şekil 17: Parkinson lu deneklerin postural pozisyon normalize güç spektrumu grafiği. 52

ET postural (x kanal) 0.12 0.1 Normalize güç 0.08 0.06 0.04 0.02 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () ET postural (y kanal) 0.12 0.1 Normalize güç 0.08 0.06 0.04 0.02 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () ET spiral (x kanal) 0.15 Normalize güç 0.1 0.05 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () ET spiral (y kanal) 0.15 Normalize güç 0.1 0.05 0 0 5 10 15 20 25 Frekans () Şekil 18: Esansiyel tremor lu deneklerin postural ve spiral pozisyon normalize güç spektrumu grafiği. 53

4.7: Yazıcı tremoru: Yazıcı tremoru olan denekten sağ ve sol el kayıtlarında patolojik tremora rastlanmamıştır. Bunun üzerine sensörler sağ el işaret parmağına takılı halde okunan bir metni yazması söylenmiş ve bu sırada alınan kayıt sonucunda her iki eksende 2,32 lik tremor tespit edilmiştir. 4.8: Serebellar tremor: Serebellar tremorlu denekten alınan frekans analiz sonuçları Tablo 22 verilmiştir. Tablo 22: Serebellar tremorlu deneğin sağ ve sol el 2. parmak tremor frekansları. Hasta Kinetik (X) Kinetik (Y) Spiral (X) Spiral (Y) İntansiyonel (X) İntansiyonel (Y) Sağ el 4,39 3,91 4,15 4,15 3 3 Sol el - - 4,03 4,03 4,39-4.9: Palatal tremor: Palatal tremorlu deneklerin analiz sonuçlarına göre 1. denekte 1,71.lik 2. denekte 2,31.lik tremor gözlenirken, 1 no lu denekten uyku sırasında ve solunumunu durdurduğu sırada kayıtlar alınmış ve semptomlarla uyumlu olarak tremor sinyali görülmemiştir (Şekil 19 ve 20). 54

Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00080 0,00071 0,00062 0,00053 0,00044 0,00036 0,00027 0,00018 0,00009 0,00000 V*V 0,0030 0,0025 0,0020 0,0015 0,0010 0,0005 0,0000 x-ekseni y-ekseni 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 19: Palatal tremorlu deneğin istirahat halinde gözlenen güç spektrumu.(gb: Göreli birim) ööööö Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00080 0,00071 0,00062 0,00053 0,00044 0,00036 0,00027 0,00018 0,00009 0,00000 V*V 0,00300 0,00267 0,00233 0,00200 0,00167 0,00133 0,00100 0,00067 0,00033 0,00000 x-ekseni y-ekseni 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 20: Palatal tremorlu deneğin solunumunu istemli olarak durduğu sırada gözlenen güç spektrumu. (Gb: Göreli birim) 4.10: Ortostatik tremor: Ortostatik tremorlu denekten ayakta dururken alınan sinyal analiz sonuçları Tablo 23 de verilmektedir. Bu denekten yürüme sırasında da kayıtlar alınmış ve 55

tremor gözlenmemiştir. Sağ el postural kayıtlarında 9,40. de tremor saptanmıştır. Tablo 23: Ortostatik tremorlu deneğin ortostatik pozisyonda alt ekstremite frekansları. Alt ekstremite Ortostatik (X) Ortostatik (Y) Sağ uyluk 8,60 17,21 Sol uyluk 8,54 8,54 Ortostatik tremorlu deneğin güç spektrumu analizlerinde görülen baskın frekans bileşeni ortostatik tremorun görüldüğü frekans aralığına uymamaktadır. Ancak sağ bacak ortostatik pozisyon y ekseninde görülen 17,21. bileşeni temel frekans olarak gözükmekte ve tanıyla uyumlu sonuç vermektedir. Ortostatik tremora ait frekanslar incelendiğinde iki tepe noktası olduğu açıkça görülmektedir. Her eksen kendi içinde değerlendirildiğinde ikinci tepe noktası değerinin ana frekansın harmoniği olduğu görülmektedir. (Şekil 21, 22 ve 23) ööööö Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00600 0,00533 0,00467 0,00400 0,00333 0,00267 0,00200 0,00133 0,00067 0,00000 V*V 0,00700 0,00622 0,00544 0,00467 0,00389 0,00311 0,00233 0,00156 0,00078 0,00000 x-ekseni y-ekseni 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 21: Sol bacak ortostatik pozisyon güç spektrumu. (Gb: Göreli birim) 56

Şekil 22 de y ekseninde diğer ölçümlerde harmonik olarak değerlendirilen ikinci tepe noktasının temel frekansı bastırdığı görülmüştür. Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00060 0,00053 x-ekseni 0,00047 0,00040 0,00033 0,00027 0,00020 0,00013 0,00007 0,00000 V*V 0,00070 0,00062 y-ekseni 0,00054 0,00047 0,00039 0,00031 0,00023 0,00016 0,00008 0,00000 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 22: Sağ bacak ortostatik pozisyon güç spektrumu. (Gb: Göreli birim) Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00006 0,00005 x-ekseni 0,00005 0,00004 0,00003 0,00003 0,00002 0,00001 0,00001 0,00000 V*V 0,00070 0,00062 y-ekseni 0,00054 0,00047 0,00039 0,00031 0,00023 0,00016 0,00008 0,00000 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 23: Sağ el 2. parmak postural koşula ait güç spektrumu. Şekil 24 de sağ bacak ortostatik pozisyona ait eş zamanlı x ve y ekseni tremor işaretlerinin bağdaşım fonksiyonu araştırılmıştır. Buna göre 17,21. değerinde 57

%98 yüksek değer verdiği görülmüştür. Buradan x ve y ekseni arasında 17,21.de yüksek benzerlik olduğu ve bu frekansın baskın tremor frekansına ait olduğu anlaşılır. Burada güç spektrumunda görülen 8.60. bileşeni daha düşük bağdaşım göstermiştir. 1,00 Genlik (Gb) 0,75 0,50 0,25 0,00 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20 Şekil 24: Sağ bacak ortostatik pozisyon x ve y ekseni bağdaşım fonksiyonu (Gb: Göreli birim) Aynı analiz sağ ve sol bacaklar arasında farklı x ve y ekseni kombinasyonları için uygulandığında bağdaşım fonksiyonu belirgin bir frekans değerinde baskın tepe noktası vermemiştir. (Şekil 25-28) 1,00 Genlik (Gb) 0,75 0,50 0,25 0,00 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20 Şekil 25: Sağ (y) ve sol (y) bacak ortostatik pozisyonu bağdaşım fonksiyonu (Gb: Göreli birim) 58

1,00 Genlik (Gb) 0,75 0,50 0,25 0,00 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20 Şekil 26: Sağ (y) ve sol (x) bacak ortostatik pozisyonu bağdaşım fonksiyonu (Gb: Göreli birim) 1,00 Genlik (Gb) 0,75 0,50 0,25 0,00 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20 Şekil 27: Sağ (x) ve sol (x) bacak ortostatik pozisyonu bağdaşım fonksiyonu (Gb: Göreli birim) 1,00 Genlik (Gb) 0,75 0,50 0,25 0,00 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20 Şekil 28: Sağ (x) ve sol (y) bacak ortostatik pozisyonu bağdaşım fonksiyonu (Gb: Göreli birim) 59

Aynı analiz sağ el x ve y eksenlerine uygulandığında ~3 ila 10. arasında yüksek bağdaşım göstermiştir. (Şekil 29) 1,00 Genlik (Gb) 0,75 0,50 0,25 0,00 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20 Şekil 29: Sağ el (x) ve (y) postural koşulu bağdaşım fonksiyonu. (Gb: Göreli birim) Aynı analiz sağ el ve sol bacak arasında farklı x ve y ekseni kombinasyonları için uygulandığında bağdaşım fonksiyonu belirgin bir frekans değerinde baskın tepe noktası vermemiştir. (Şekil 30 ve 31) 1,00 Genlik (Gb) 0,75 0,50 0,25 0,00 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20 Şekil 30: Sağ el (y) postural koşulu ile sol bacak (y) ortostatik pozisyon bağdaşım fonksiyonu (Gb: Göreli birim) 60

1,00 Genlik (Gb) 0,75 0,50 0,25 0,00 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20 Şekil 31: Sağ el (y) postural koşulu ile sol bacak (x) ortostatik pozisyon bağdaşım fonksiyonu (Gb: Göreli birim) Aynı deneğin tremor kayıtlarındaki baskın bileşenin tüm işaret boyunca gözlenebilmesi amacıyla bu kayıtlara spektrogram analizi yapılmıştır. Böylece tremor kayıtlarının zaman-frekans düzlemindeki yapısı incelenmiş ve baskın frekansın tüm kayıt boyunca değişimi izlenmiştir. Şekil 32, sağ bacak y ekseni ortostatik pozisyon spektrogramıdır. Zaman frekans eksenindeki koyu kuşaklar baskın tremor frekanslarına karşılık gelmektedir. Şekle göre, baskın tremor frekansı tüm kayıt boyunca 17.21 civarında sabit kalmıştır. Ayrıca baskın frekansa eşlik eden yaklaşık 8.60.lik frekansta görülmektedir. 61

Frekans Zaman s Şekil 32: Sağ (y) bacak ortostatik pozisyon spektrogramı. Spektrogram analizlerine bakıldığında her iki tepe noktasına ait frekanslardan hangisinin baskın frekans olduğuna karar vermek oldukça güçtür.(şekil 32,33,34 ve 35). Ancak ~17 bileşeninin tüm kayıt boyunca daha kararlı bir yapıda olduğu gözlenebilmektedir. ~8. bileşeninin frekans spektrumunda ve şiddetinde değişkenlik görülmektedir. Frekans Zaman s Şekil 33: Sağ bacak (x ekseni) ortostatik pozisyon spektrogramı. 62

Frekans Zaman s Şekil 34: Sol bacak (y ekseni) ortostatik pozisyon spektrogramı. Frekans Zaman s Şekil 35: Sol bacak (x ekseni) ortostatik pozisyon spektrogramı. Ortostatik tremorlu deneğin ~17 tremorunun gerçekten ana frekans olup olmadığını anlamak için aynı deneğe bir dizi test yapılmıştır. Önce akselerometreler sırasıyla sağ ve sol el işaret parmağına takılı olduğu halde denek oturtulmuş her iki kol yanlara serbest olarak sarkıtılarak (istirahat pozisyonu) tremor kaydı alınmış, daha sonra denek ayağa kaldırılarak (Ortostatik pozisyon) tremor kaydı alınmıştır. Burada alt ekstremiteden kaynalanan bir titremenin tüm vücuda titreteceği ve aynı 63

şekilde ellerde de titremeye neden olacağı düşünülmüştür. Kayıtların güç spektrumlarına bakıldığında deneğin oturur pozisyonda iken tremoru gözlenmemiş (Şekil 36), fakat ortostatik pozisyonda ellerde ~8. tremoru ortaya çıkmıştır. Ortostatik tremora özgü ~17. tremoru görülmemiştir (Şekil 37 ve 38). Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00010 0,00009 0,00008 x-ekseni 0,00007 0,00006 0,00004 0,00003 0,00002 0,00001 0,00000 V*V 0,00010 0,00009 0,00008 y-ekseni 0,00007 0,00006 0,00004 0,00003 0,00002 0,00001 0,00000 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 36: Sağ el oturur pozisyonda güç spektrumu. Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00030 0,00027 0,00023 x-ekseni 0,00020 0,00017 0,00013 0,00010 0,00007 0,00003 0,00000 V*V 0,00030 0,00027 0,00023 y-ekseni 0,00020 0,00017 0,00013 0,00010 0,00007 0,00003 0,00000 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 37: Sağ el ortostatik pozisyon güç spektrumu. 64

Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00030 0,00027 0,00023 0,00020 0,00017 0,00013 0,00010 0,00007 0,00003 0,00000 V*V 0,00050 0,00044 0,00039 0,00033 0,00028 0,00022 0,00017 0,00011 0,00006 0,00000 x-ekseni y-ekseni 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 38: Sol el ortostatik pozisyon güç spektrumu. 4.11: İlaç kullanımına bağlı tremorlar: İlaç kullanımına bağlı tremorların görüldüğü koşullar, frekans değerleri ve kullandıkları ilaçlar Tablo 24 de verilmiştir. Tablo 24: İlaç kullanımına bağlı tremoru olan deneklerin sağ ve sol el 2. parmak tremor frekansları. (Tablodaki frekanslar genliği en yüksek frekans bilgisini gösterir) H İstirahat Postural Kinetik Spiral YEPostural Kullanılan İlaç 1 4,39 5,49 5,37 5,98 5,49 Nöroleptik 2 4,39 6,35 - - 4,76 Nöroleptik 3 5 - - - - Nöroleptik 4 4,88 5,25 6,35 5,25 5,62 Nöroleptik 5-9,4 10,25 9,28 Antideprasan 6-6,59 8,79 6,96 7,45 Antikonvülzan 7 - - 9,77 - - Antikonvülzan 8-6,96 8,3 8,18 6,59 Lityum 65

4.12: Ortabeyin tremorları: Orta beyin tremorlu denek gurubuna ait frekans ve yazdırma koşulu frekansları Tablo 25 de verilmiştir. Tablo 25: Orta beyin tremorlu deneklerin tremor frekansları. (Tablodaki frekanslar genliği en yüksek frekans bilgisini gösterir) Uzuv Pozisyonlar El İstirahat () Postural Kinetik () Spiral () YEPostural () 1.Hasta 2,44 - - 3,17 2,93 2.Hasta 2,69 2,81 2,44 2,81 2,81 Ayak 1.Hasta - - - - - 2.Hasta 2,81 3,05 - - - Baş 1.Hasta - 2,93 - - - 2.Hasta - - - - - 4.13: Psikojenik tremor: Psikojenik tremor düşünülen ve çene tremoru olan denekte; çene istirahat pozisyonun da her iki eksende 6,23. lik tremor gözlenmiştir. Her iki koşulda alınan ham sinyal bilgisi Şekil 39 ve 40 da verilmiştir. Genlik (mv) Genlik (mv) 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5-1,0-1,5 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5-1,0-1,5 x-ekseni y-ekseni 09:17:25 09:17:35 09:17:45 09:17:55 09:18:05 09:18:15 09:18: h:min:s Şekil 39: Psikojenik tremorlu deneğin çene istirahat pozisyonu işlenmemiş sinyali. 66

Genlik (mv) Genlik (mv) 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5-1,0 x-ekseni -1,5 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5-1,0 y-ekseni -1,5 09:12:30 09:13:20 09:14:10 h:min:s Şekil 40: Psikojenik tremorlu deneğe uygulanan YOT testi işlenmemiş sinyali. 4.14: EMG ve akselerometrik ölçüm yönteminin karşılaştırılması: Sadece tremorun ölçüldüğü deneylerle EMG nin de tremorla birlikte ölçüldüğü deneylerin sonuçları Tablo 26 ve 27 de verilmiştir. Deney sonuçları Tablo 26-27 de Parkinson (PH) ve esansiyel tremor (ET) grubu olarak verilmiştir. Buna göre; parkinsonlu denek gurubunda akselerometrik analiz sistemine göre (1.kayıt) 22 denekten % 100 ünde istirahat tremoru görülürken, EMG sistemi takılı olduğu halde yapılan ikinci ölçümde (2.kayıt) ölçüm sırasında 7 denekte görülmeyerek başarı % 68 e düşmüştür (Tablo 26). Aynı ölçüm esansiyel tremorlu denek grubuna uygulandığında Tablo 27 de görüldüğü gibi akselerometre ile postural pozisyonda 3 denekte patolojik tremor gözlenmezken EMG li kayıtlar sırasında tremorları görünür hale gelmiştir. Akselerometrik ölçümde posturalde görülmeyen tremor frekansı Ye postural kaydında görünür hale gelmektedir. 67

Tablo 26: Parkinsonlu deneklere ait istirahat tremoru frekansları. 1. Kayıt sadece akselerometre, 2. Kayıt EMG sistemi ile birlikte. PH. 1. Kayıt 2. Kayıt 1 5,6 5,5 2 5,7 5,8 3 5,0 5,0 4 5,5 5,3 5 5,7-6 5,1-7 3,9 3,8 8 5,0 4,5 9 4,5 3,8 10 4,5-11 5,7 6,3 12 4,8-13 6,4 6,0 14 4,2 3,3 15 5,4-16 5,0-17 5,0 5,0 18 5,6-19 5,4 5,0 20 5,4 5,5 21 4,5 3,8 22 4,5 3,5 68

Tablo 27: Esansiyel tremorlu deneklerin postural tremor frekansları. 1.Kayıt sadece akselerometre, 2. kayıt EMG sistemi ile birlikte. ET 1.Kayıt 2.Kayıt 1 5,7 5,8 2 8,5 8,5 3 8,2 7,5 4 6,8 6,8 5 6,3 6,8 6 7,2 7,5 7 7,0 7,1 8 7,0 6,8 9 9,0 8,3 10-6,8 11 6,8 7,0 12 7,0 8,0 13 6,1 6,0 14 8,0 8,5 15 7,7 7,3 16 6,6 6,8 17 5,9 5,3 18 7,1 7,3 19 7,7 7,8 20-7,3 21 7,9 7,8 22 6,2 6,3 23 5,9 5,8 24-6,8 4.15: X-Y Değişimi: Sinyal kayıt arayüzünde (Şekil 2) gösterilen x-y grafiğinden deneklere ait x ekseni ve y ekseni sinyallerinin x ve y eksenine göre değişim bilgisine ulaşılmaya çalışılmış, fakat sinyallerin aynı denekten 60 s ye süresince dahi değişkenlik gösterdiği gözlenmiştir. Hastalık gruplarına ve uzuvlara özgü anlamlı bir bilgiye ulaşılamamıştır. Ayrıntılı açıklama Ek.8.7 de verilmiştir. Deneklerin deneye uyum kabiliyetleri oldukça yüksek olmuştur. Yerine getirmeleri istenen görevler her yaşta deneğin kolay anlayabileceği şekilde 69

düşünülerek tasarlandığından deneklerde her hangi bir adaptasyon zorluğu yaşanmamıştır. 70

4. TARTIŞMA Bu çalışmada araştırılan denek guruplarından yazdırılan tremorların frekansları literatürde bildirilen frekanslarla uyumlu bulunmuştur (Tablo 1) ( 2, 4, 6-7, 12-13, 15, 21,26). Bulgular tremorun ölçüldüğü koşullar açısından da önceki bulgularla uyumludur. Esansiyel tremorda nadiren görülen istirahat tremoru bu çalışmada da gözlenmemiştir. Bunun nedeni ölçüm ortamının rahat ve kayıt yönteminin noninvaziv olmasına veya deneklerin gerçekten istirahat tremoruna sahip olmamalarına bağlanabilir. Önceki çalışmaların bulgularına göre de stres tremor genliğinde artışa yol açmaktadır (34,36). Esansiyel tremorda görülmemesi gereken istirahat tremoru stresle kas kasılmasının sonucu olarak ortaya çıkabilir. İstirahat tremoru özellikle esansiyel tremor ile parkinson hastalığının ayırıcı tanısında kullanılan en önemli semptomdur. Bu açıdan esansiyel tremorlu deneklerde istirahat tremorunun gözlenmemiş olması tercih edilen bir durumdur (2, 4, 6-7, 12-13, 15, 21, 26). Genellikle Parkinson tremoru üzerine yapılan çalışmalarda istirahat tremorunun yanında görülen kinetik tremorlar ihmal edilir. Oysa kinetik tremorlar bu hastaların günlük yaşam kalitelerini istirahat tremoruna göre daha fazla düşürmektedir. Normalize güç grafiklerinde ve istatiksel analiz tablolalarında Parkinsonlu ve Esansiyel tremorlu deneklerde spiral çizme ve kinetik koşullardaki frekans artışı, hareket sırasında başka fizyolojik mekanizmaların devreye girmesi ile daha yüksek 71

frekanslı fizyolojik tremorların katkısından kaynaklanabilir. Lance ve arkadaşlarının Parkinsonlu deneklerde görülen aksiyon tremorları üzerinde yaptığı bir çalışmada benzer bulgular gözlenmiş ve bunu Parkinsonlu hastalarda görülen dişliçark fenomeninin neden olduğu Artmış Fizyolojik Tremor olarak değerlendirmişlerdir. Teräväinen and Calne parkinsonlu hastalardaki aksiyon tremorunun istirahat tremoruyla benzer patofizyolojik süreçler sonucunda olduğunu söylemişlerdir. Parkinsonlu hastalarda görülen yüksek frekanslı aksiyonel ve postural tremorların artmış fizyolojik tremor veya üzerine eklenmiş esansiyel tremor olabileceği bazı araştırmacılar tarafından ileri sürülmektedir (38,37). Bizim çalışmamızda esansiyel tremorda da aksiyon sırasında frekans artışı vardır ve AFT grubunda sözü edilen pozisyonlardaki frekans değişimi anlamlı bulunmamıştır. Bu da yukarıda ortaya attığımız hipotezi destekler nitelikte bir sonuçtur. Denekler kullandıkları medikal tedaviye göre sınıflandırılmamıştır. Bu nedenle ortaya çıkan yüksek frekanslı artmış fizyolojik tremorların kullanılan medikal tedaviden mi kaynaklandığı sorusu akla gelmektedir. Eğer kullanılan ilaçlar fizyolojik tremora neden olabiliyorsa tedavi sırasında kötüleşen tremorun da nedeni olabilir. Parkinsonlu deneklerde görülen postural tremorlarla istirahat tremorları arasında frekans açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır. Bu da her iki koşula ait tremorların aynı merkezlerden kaynaklandığı ve hareket sırasında başka mekanizmaların devreye girdiği savını doğrular nitelikte bir bulgudur. AFT li hastalık grubunda Parkinsonlu ve esansiyel tremorlu gruplardan farklı olarak frekans bandının daha geniş olduğu görülmektedir. AFT li grubun frekans ve pozisyon açısından örtüşen durumlarda ayırıcı tanıda kullanılabilecek bir diğer parametre olarak değerlendirilebilir. 72

Kros spektrum grafiklerinde; ortak görülen frekansların sinyallerin aynı zamanda güç spektrum grafiklerinde ortaya çıkan frekanslarla benzeşmesi bu sinyallerin birbirlerine benzediklerinin bir kanıtı olarak gösterilebilir. Parkinson tremorunda uzuvlar arası titremelerin kaynağının belirlenmesi klinisyenleri geçmişten bu yana ilgilendirmektedir. Bu konuda yapılan ilk çalışmalardan birinde Schwab ve Cobb tremorun vücudun iki tarafındaki farklı merkezlerin hasarından kaynaklanabileceğini ileri sürmüşlerdir. Daha yakın bir zamanda yapılmış bir çalışmada O Suilleabhain ve Matsumoto (1998) uzuvlar arasında senkronizasyon tespit etmişlerdir. G. P. Moore ve arkadaşlarının tremorların eşzamanlılığı üzerine yaptığı bir çalışmada uzuvlar arası titremelerin korelasyonlarına bakılmış ve tek frekansın her iki titremeye de hakim olduğu ve bununda ancak tek bir kaynak tarafından üretilmesiyle gerçekleşebileceğini öne sürmüşlerdir (31). Bizim çalışmamızdaki bulgulara bakıldığında aynı sonuca ulaşmak mümkündür. Ortostatik tremorlu deneğin güç spektrumu analizlerinde yaklaşık 8 de görülen baskın tepe noktası ortostatik tremorun görüldüğü frekans aralığına uymamaktadır. Ancak sağ bacak ortostatik pozisyon y ekseni güç spektrumu ortostatik tremora özgü ~17 de baskın tepe noktası vermiştir. Ortostatik tremorlu denekler üzerine yapılan çalışmalara bakıldığında ~6-8 bacak ve kol tremorunun esansiyel tremora işaret ettiği ve bu hastaların birinci derece akrabalarında esansiyel tremor görülme oranının oldukça yüksek olduğu bildirilmiştir (40). McAuley ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada üst ekstremitede de baskın frekans ~8 olarak bulunmuş ve yapılan bağdaşım analizinde yaklaşık ~16 de ~8 e göre daha büyük bir bağdaşım oranı elde edilmiş, bu yüzden ~8. bileşeni ~16. bileşeninin alt harmoniği olarak kabul edilmiştir. Ortostatik tremor hala üzerinde 73

tartışılan bir konu olamakla birlikte, ortak kanı ~8 bileşeninin alt harmonik olduğu ve esansiyel tremorun bu hastalığa eşlik etmediği yönündedir (41). Bizim bulgularımıza göre de ortostatik tremorlu deneğin sağ bacak x ve y eksenleri arasında yapılan bağdaşım analizinde de ~17. bileşeni daha fazla bağdaşım göstermiştir. Fakat, bu fonksiyon tremora ait frekans bileşeni bulunmayan frekanslarda da yüksek değer verebildiği için baskın frekansların aynı olup olmadığı bilgisinde yanılgıya neden olabilir (39). Yapılan spektogram analizlerinde ~17 bileşeninin daha kararlı bir yapı göstermesi 8 bileşeninin frekans bandının daha geniş olması araştırılması gereken bir konudur. Bunun için ikinci harmoniğinin temel frekansını bastırdığı görülen ayak tremoru olan parkinsonlu bir hasta alınmış ve ayaktan istirahat ve postural koşullarda alınan tremor sinyalleri üzerinde aynı analizler uygulanmıştır (Ek.8.8). Buna göre sol ayak istirahat pozisyonu güç spektrumunda temel frekans ~3,78.dir (Şekil 52). Aynı koşula ait spektrogram analizi incelenirse temel frekansa eşlik eden harmonikler de görülebilir (Şekil 53-54). Aynı deneğin tremorlu ayağının postural koşulu y ekseni güç spektrumu analizine bakıldığında harmoniğin temel frekansı bastırdığı gözlenmektedir (Şekil 55). Şekil 56 ve 57 de her iki eksene ait spektrogram analizlerinde temel frekans ve harmonikleri izlenmektedir. Buna göre temel frekansın gücünün azaldığı durumlarda bile harmonikler daha baskın görülebilmektedir. Aynı durum ortostatik tremor için de geçerli olabilir. Bizim görüşümüze göre, ~8 bileşenini asıl tremor üreten mekanizmaya işaret etmektedir, ~17 bileşeni her ne kadar daha kararlı görünse de ~8 deki temel bileşenin ikinci harmoniğidir. İkinci harmoniğin temel bileşenden daha güçlü olması alt ekstremitenin eklem ve kas biyomekaniğinden kaynaklanıyor olabilir. 74

Her iki el işaret parmağı oturur pozisyon ve ayakta alınan kayıtların güç spektrumu analizleri sonucuna göre ayakta ~8. tremoru gözlenmesine rağmen temel frekans olarak kabul edilen ~17 tremorunun görülmemesi temel frekansın ~8. olduğunu destekler nitelikte bir bulgudur. Sendromik sınıflandırma tablosuna bakıldığında da ortostatik tremor dışında bütün tremor üreten mekanizmaların ~3-12 frekans aralığında olduğu görülür (Tablo 1). Bu da, bizim ortostatik tremorun da benzeri yapıda olduğu yönündeki hipotezimizi desteklemektedir. Stres etkisini test etmek amacıyla tek başına ve EMG kaydı ile birlikte yapılan tremor ölçümlerinin sonuçlarına göre, tek başına ölçümlerde parkinsonlu 22 deneğin tümünde istirahat tremoru görülürken EMG eşliğindeki ölçümlerde sadece 15 hastada (% 68) gözlenmiştir (Tablo 26). Olasılıkla, EMG ölçümünün eklenmesi ile ölçüm sistemin daha karmaşık hale getirilmesi Parkinson gurubundaki bazı hastalara olumsuz etki yapmakta, sonuç olarak da stresle artan kas gerginliği istirahat tremorunu baskılamaktadır. İstirahat tremorunun baskılanması ayırıcı tanıda yanılgıya neden olmaktadır. Yukarıdaki hipotezi test etmek amacıyla aynı ölçümler esansiyel tremorlu denek grubuna uygulandığında Tablo 27 de görüldüğü gibi akselerometre ile postural pozisyonda 3 denekte patolojik tremor gözlenmezken EMG kaydı eşliğinde gerçekleştirilen kayıtlar sırasında tremorları görünür hale gelmiştir. Bu bulgu da yukarıdaki hipotezi destekler niteliktedir. Çünkü; esansiyel tremorlu hastalarda kaslar aktif olarak iş yaparken ve yerçekimine karşı geldiğinde tremor ortaya çıkmakta ve stres tremorunu arttırmaktadır. Akselerometre ile tremor ölçümü kolay olduğu için tremorların görüldüğü çene, baş, boyun gibi uzuvlarda tremor ölçümü mümkün olmuştur. Ancak dil tremorları ölçülememiştir. Bunun sebebi orofarinksin tremor ölçümü açısından 75

oldukça fazla kardiak ve solunumdan kaynaklanan gürültüye sahip olması, ağız içine akselerometrelerin monte edilememesidir. Bu nedenle palatal tremorlu deneklerden ölçüm yapılamamış ancak anatomik ilişkileri sayesinde ölçüm boyun bölgesinde thyrohyoid kıkırdak üzerinden başarılı bir şekilde yapılmıştır. Psikojenik tremorlu denek iş kazası sonrası kafa travması geçirmiş ve bu olaydan bir hafta sonra çenede tremoru başlamıştır. Klinisyenler tarafından yapılan tetkik ve muayene bulgularına göre bu hastada herhangi bir patoloji saptanamamış dolaysıyla olayın psikojenik olduğu düşünülmüştür. Otuz kayıt sonrasında 0,5-1 saniyelik duraksamalar dışında tremorsuz kayıt alınamamıştır. Yalnız Oda Testi (YOT) sonrasında çene tremorunun istemli olarak yapıldığı sonucuna varılmıştır. Tremor kolayca taklit edilebilen bir semptom olması yönünden kişilerce suistimale oldukça açıktır. Ayrıca hastalar hekime başvurduklarında hastalıklarının önemsenmemesi kaygısıyla semptomlarını istemli ya da istemsiz, gerçekte olduğundan daha şiddetli gösterebilirler. Bu da tremor şiddetini ve tedaviye yanıtınını değerlendirme de yanlışlıklara neden olabilir. Bu çalışmada uygulanan YOT testi bu açığı kapatabilir. Bu test psikojenik veya istemli (kötüye kullanım) tremorlarda ayırıcı tanıda kullanılabilecek bir yöntem olabilir. Parkinson hastalığı ve esansiyel tremor diğer tremor gruplarına göre ayırıcı tanıda en fazla karıştırılan hastalıklardır. Bizim analiz sonuçlarımıza göre esansiyel tremor ve parkinson grupları arasında ayırıcı tanıda kullanılabilecek parametrelere bakıldığında istirahat tremorunun esansiyel tremorlu denek grubunda görülmeyişi oldukça dikkat çekicidir. Fakat her iki hasta grubu tremor frekansları yönünden örtüşmektedir. Bu yönüyle esansiyel tremorlu hastalarda istirahat tremorunun bulunması halinde klinik tanı ön plana geçecektir. Hastalıkların ayırıcı tanıları yönünden incelendiğinde Parkinson ve esansiyel tremor dışında diğer hastalık 76

gruplarında yeterli denek sayısına ulaşılamamamıştır. Bu nedenle hastalık grupları arasında bir sınıflandırılma yapılmamıştır. Bu çalışma iki eksenli tremor ölçümünün tek eksenli ölçümden daha çok bilgi verdiğini göstermiştir. El tremorları 2. parmak distal falanksından ölçülmüştür. Bu eklem yapısı itibariyle iki ekesende hareket yeteneğine sahiptir. Aynı durum baş, boyun ve alt ekstremiteler için de geçerlidir. 77

5. SONUÇ VE ÖNERİLER Bu çalışmada kullanılan tremor ölçümü ve analiz sistemi Nöroloji, Nöroşirürji, Endokrinoloji ve Psikiyatri kliniklerinde tremoru objektif bir biçimde ölçerek araştırma, tanı ve tedavinin izlenmesinde kullanılabilir. Tüm kayıtların bilgisayar üzerinden kontrol edilebilmesi ve kayıt sırasında sinyallerin eş zamanlı olarak bilgisayar ekranında görülebilmesi sistemi kullanacak kişinin deneye adaptasyonunu kolaylaştırmakta, Ek 1 de verilen tremor analiz raporu klinisyeni tanıya yönlendirebilmektedir. Tremor ölçüm süresi de hastalarca iyi tolere edibilecek kadar kısadır. Deneğe ölçüm sürecinin açıklanmasından sonra örneğin ve sağ ve sol el tremorlarının kaydı (toplam 10 koşulda) 15 dakikalık bir süre içinde tamamlanabilmektedir. Bu yönüyle de yöntem denekler açısından adaptasyonu kolay ve pratik bir yöntemdir. Noninvaziv bir yöntem olduğu için denek veya hasta üzerinde olumsuz bir etki yaratmamaktadır. Deneklerin deneye uyum kabiliyetleri oldukça yüksek olmuştur. Yerine getirmeleri istenen görevler her yaştaki deneğin kolay anlayabileceği şekilde tasarlandığından deneklerle herhangi bir kooperasyon sorunu yaşanmamıştır. Deneklerin titreşimlerinin genliğinin ivme değerinden hesaplanabilirliği tedavi sonrası hastanın ne kadar yarar sağladığının bir göstergesidir. Bu amaçla Nöroloji kliniği ile ortaklaşa başlatılan bir çalışma halen devam etmektedir. 78

E.Ü. Mühendislik Fakültesi, Elektrik-Elektronik Mühendisliği Bölümü ile yürütülen ortak bir çalışmada; laboratuvarımızda kaydedilen tremor data seti kullanılarak yapay sinir ağları modeli ile tremorun sınıflandırılması yapılmıştır. Bu çalışmada, Parkinsonlu, esansiyel tremorlu ve sağlıklı deneklere ait akselerometrik tabanlı tremor sinyalleri kaydedilmiş daha sonra, doğrusal tahmin katsayıları, dalgacık dönüşümü katsayıları, dalgacık dönüşümü tabalı entropi, varyans, güç oranı ve yüksek dereceli kümülantlar gibi öznitelikler kullanılarak yapay sinir ağları eğitilmiştir. Tremor sinyalleri farklı yapay sinir ağları algolritmaları kullanarak sınıflandırılmıştır (30). Gelecekte daha büyük data kümesi kullanılarak farklı sınıflandırıcıların kombine edilmesi denenebilir Daha sonraki araştırmalarımızda nadir görülen tremor hastalıklarının denek sayılarının arttırılmasına ve bu hastalıklara ait özelliklerin ortaya çıkarılmasına çalışılacaktır. Ayrıca medikal tedavinin tremor karekteristikleri üzerine etkisi araştırılacaktır. YOT testinin güvenirliliğini sağlamak amacıyla denek sayısının arttırılması pılanlanmıştır. Testin güvenirliliği özellikle adli olaylar ve malülen emekliliklerde oldukça önemlidir. Sistem, akselerometre sayısının arttırılması ile diğer ekstremitelerden de eş zamanlı kayıtlar alınmasını ve bunlar üzerinde çeşitli analizler yapılarak (örneğin; korelasyon analizleri gibi.) tremorun doğasını anlamada daha ileri düzeye ulaşılması sağlanabilir (32). 79

6.ÖZET Akselerometrik tremor ölçümü ve analizi Tremor ölçümü konusunda çok fazla araştırma yapılmış olmasına rağmen halen yerleşmiş bir ölçüm yöntemi yoktur. Tremor ölçüm sistemlerinden biri de akselerometrik ölçüm yöntemidir. Bu proje tremor ölçümünü sadece klinik araştırmaları desteklemek amacıyla değil rutinde tanı, ayırıcı tanı ve hasta takibinde klinisyene destek olabilecek bir standart getirmeyi hedeflemiştir. Aynı zamanda hastaların tremor karekteristiklerini de anlamaya yardımcı olacaktır. Bu çalışmada akselerometrik tremor analiz sistemi kullanılmıştır. Çalışmamızda kullanılan kayıt sistemi ortalama teknik bilgiye sahip bir araştırmacının kendisinin kurup çalıştırabileceği düşük maliyetli basit bir kayıt sistemidir. Deneklerin tremorlu uzuvları üzerine özel bir aparatla yerleştilen akselerometrelerle bilgisayar ortamına kaydedilen tremor verilerine Dasylab yazılım programı ile güç spektrumu analizleri uygulanmıştır. Kayıtlar istirahat, postural, kinetik, spiral çizme ve yük eklenmiş postural pozisyonlarında 60 ar saniyelik sürelerle alınmıştır. Kinetik ve spiral çizme pozisyonlarının süreleri deneğin hareket yeteneğine bağlıdır. Deneklerin deneye uyum yetenekleri oldukça yüksek olmuştur. Yerine getirmeleri istenen görevler her yaşta deneğin kolay anlayabileceği şekilde düşünülerek tasarlandığından deneklerde her hangi bir adaptasyon zorluğu yaşanmamıştır. Akselerometrik tremor ölçümü noninvaziv bir ölçüm olduğu için araştırılacak kişi üzerinde olumsuz bir etki yaratmamaktadır. Anahtar kelimeler: Tremor, Akselerometre, Parkinson Hastalığı, Esansiyel Tremor. 80

SUMMARY Tremor Measurement and Analysis Using Accelerometers Although much research has been conducted on tremor measurement, there is still no standard system for its measurement. One method is to use an accelerometer. This study aimed to develop a standard method not only to support clinical research, but also to help clinicians in routine diagnosis, differential diagnosis and patient follow up. At the same time it will help understand the characteristics of tremor in pathologic cases. In this study a tremor measurement and analysis system using accelerometers has been develeoped. The recording system employed is a simple and low cost system that a researcher with moderate technical knowledge can set up. The tremor data were acquired using accelerometers placed on limbs which had tremor and then signal analysis was conducted in the frequency domain using the Dasylab software. Tremor records were taken for 60 seconds in resting position, postural, kinetic, while drawing a spiral and in postural position with a load. The durations of kinetic and spiral drawing positions depended on the subject s speed of motion. The subjects adapted easily to the experimental conditions. Since the tasks required of the subjects were designed in a way that could be understood by subjects of all ages, they had no problems of adaptation. Because tremor measurment using accelerometers is a non-invasive method it has no adverse effects on the subject. Keywords: Tremor, accelerometer, parkinson disease, essential tremor. 81

7. KAYNAKLAR 1. Joseph Y. Matsumato, David W. Dodick, Lorna N. Stevens, Randal C. Newman, Patrick E. Caskey, Wayne Fjerstad. (1999). Three-Dimensional Measurement of Essential Tremor, Movement Disorders. Vol. 14, No. 2,pp. 288-294 2. Gresty M, Buckwell D. Spectral analysis of tremor: Understanding the results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:976-981. 3. Timmer J, Lauk M, Deutchl G. Quantitative analysis of tremor time series. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996;101:461-468 4. Elbe RJ, Koller WC. Tremor. Baltimore, MD: Johns Hopkins, 1990 5. Thomson PD. Rothwell JC, Day BL, et al. The physiology of orthostatik tremor. Arc neurol 1986;43:584-587 6. McManis PG,Sharbrough FW. Orthostatic tremor: clical and alectrophysiologic characteristics. Musle nerve 1993;16:1254-1260 7. Deuschl G, Bain P, Brin M, Scientific-Committee. Consensus statement of the Movement Disorder Society on tremor. Mov Disord 1998;13:2-23 8. Boecher H, Wills AJ, Ceballos-Baumann A, Samuel M, Thompson PD, Findley LJ, Brooks DJ. The effect of ethanol on alcohol-responsive essential tremor: a positron emission tomography study. Ann Neurol. 1996 May;39(5):650-658. 9. Chen JJ, Swope DM. Essential tremor: Diagnosis and treatment. Pharmacotherapy. 2003 Sep; 23(9):1105-1122. Review. 10. Elble RJ. Central mechanisms of tremor. J Clin Neurophysiol. 1996 Mar;13(2) 133-144. Rewiev. 11. Kumral K. Özdamar N. (1987) Nöroloji Nöroşirürji Bölüm II.Ege Üniversitesi Tıp Fak. Yayınları N.125 12. Jack J. Chen, Pharm. D., and David M. Swope, M.D. Essential tremor Diagnosis and Treatment. Pharmacotherapy 2003;23(9): 1105-1112 13. Rajesh Pahwa, MD, Kelly E., Lyons PhD. Essential tremor. Differential diagnosis and current theraphy. Am. J. Med.2003; 115:134-142 14. Rothwell JC, Traub MM, Marsden CD. Primary Writing tremor: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1979;42:1106-1114 82

15. Bain PG, Findley LJ, Britton TC, Rothwell JC, Gresty MA, Thombson PD, Marsden CD. Primary writing tremor. Brain 1995;116:203-209 16. Thombson PD, Rothwell JC, Day BL, Berardelli a, Dick JP, Marsden CD. The physiology of orhostatik tremor. Arch Neurol 1986;43:584-587 17. Dietricson P., Engebretsen Q., Fonstelien E. And Hovland J. Quantitation of tremor in man Prog Clin Neurophysiol 5:90-94,!978. 18. O'Suilleabhain, PE; Matsumoto, JY.Time-frequency analysis of tremors.brain, Volume 121, Number 11, November 1998, pp. 2127-2134(8) 19. Massey EW, Paulson GW. Essential vocal tremor: clinical chaacteristics and response to therapy. South Med J 1985;78:316-317 20. Deuschl G, Koester B. Diagnose und Behandlung des Tremors. In: Conrad B, Ceballos-Baumann AO, eds. Bewegungsstörungen in der Neurologie. Stuttgard: Thieme-Verlag, 1996:222-253 21. Krack P Deuschl G, kaps M, et al. Delayed onset of rubral tremor 23 years after brainstem trauma. Mov disord 1994;9: 240-242 22. Miwa H, Hatori K, Kondo T, et al. Thalamic tremor: case reports and implications of the tremor-generating mechanism. Neurology 1996;46:75-79 23. Albers JW, Bromberg MB. X-linked bulbospinomuscular atrophy (Kenndey s disease) masquerading as lead neuropathy. Muscle Nerve 1994;17:419-423 24. Koller W, Lang A, Vetere OB, et al.psychogenic tremors. Neurology 1989;39:1094-1099. 25. Deuschl G, Koester B, Lücking B, Lücking CH, et al. Diagnostic and pathophysiologic aspects of psychogenic tremors. Mov Disord 1998;13:294-302 26. Jankovic J, Fahn S. Physiologic and pathologic tremors. Diagnosis, mechanism, and management. Ann Intern Med. 1980;93:460-465. 27. Elbe RJ. Animal models of action tremor. Mov disord. 1998;13 Suppl 3:35-39. Rewiew. 28. Stein RB, oguztöreli MN: Tremor and other oscillations in neuromuscular systems. Biol Cybern 22:147-157,1976 29. Stein RB, Lee RG: Tremor and clonus, in Brooks V (ed): Handbook of Physiology: The Nervous System: Motor Control. Baltimore: Williams & Wilkins, 1981, pp 325-343 83

30. Engin M, Demirağ S, Engin E.Z, Çelebi G, Ersan F, Asena E, Çolakoğlu Z: The classification of human tremor signals using artificial neural network. 2007; 33:3, pp 754-761 31. G. P. Moore, L. Ding and H. M. Bronte-Stewart. Concurrent Parkinson tremors. The Journal of Physiology (2000), 529.1, pp. 273-281 32. D.D Webster, Critical analysis of the disability in Parkinson's disease, Modem Treatment (1968) (March), pp. 257 282 (279 281). 33. Mancini M.L, Bartoloni M, Assessment of tremor: a new computerised tool for clinical practice. Journal of Clinical Neuroscience (May 2004), Volüm11(4), Pages 364-367 34. Gengo FM, Kalonaros GC, McHugh WB. Attenuation of response to mental stress in patients with essential tremor treated with metoprolol. Arch Neurology (1986)(Jul);43(7):687-9 35. Çelebi G. (1999) Biyomedikal Fizik. Barış yayınları. N.90 36. Growdon W, Ghika J, Henderson J, van Melle G, Regli F, Bogousslavsky J, Growdon JH. Effects of proximal and distal muscles' groups contraction and mental stress on the amplitude and frequency of physiological finger tremor. An accelerometric study. Electromyogr Clin Neurophysiol. 2000 Jul-Aug;40(5):295-303 37. Lance JW, Schwab RS, Peterson EA. Action tremor and the cogwheel phenomenon in Parkinson's disease. Brain 1963;86:95-110. 38. J. Jankovic, Kenneth S Schwartz, William Ondo. Re-emergent tremor of Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67:646-650 ( November 39. O'Suilleabhain, P.E., Matsumoto, J.Y., "Time-frequency analysis of tremors", Brain, 121, 1998, 2127-2134. 40. Critchley E. Clinical manifestations of essential tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972; 35: 365-72. 41. J. H. McAuley, T. C. Britton, J. C. Rothwell, L. J. Findley and C. D. Marsden. The timing of primary orthostatic tremor bursts has a task-specific plasticity. Brain, Vol. 123, No. 2, 254-266, February 2000 84

8. EKLER 8.1. Analiz sonuç formu 85

8.2. Kayıt pozisyonları Şekil 41: İstirahat Pozisyonu Şekil 42: Postural Pozisyon Şekil 43: Kinetik Pozisyon Şekil 44: Spiral çizme Şekil 45:.Ayak Postural Pozisyonu Şekil 46: Ayak İstirahat Pozisyonu Şekil 47: YE.Postural Pozisyonu Şekil 48: Kayıt masası 86

8.3. Fourier dönüşüm (Fourier Transform-FFT): Sinyal analizinde en çok kullanılan ve bilinen yöntem olan Fourier analizi ile sinyal farklı frekanslardaki sinüsoidallere ayrıştırılır. Diğer bir açıdan bakıldığında, Fourier analizi zaman ortamındaki sinyali frekans ortamına dönüştüren matematiksel bir yöntemdir. Bir çok sinyal için Fourier analizi oldukça kullanışlıdır. Bu analizin bir sakıncası vardır; frekans ortamına dönüşen sinyalin zaman bilgisi kaybolur ve olayın ne zaman gerçekleştiğini söyleyemeyiz. Spektral yani fourier analiz, sonlu veri seti üzerine kurulu bir sistem, rastgele işlem ya da işaretin frekans içeriğini tanımlar. X ( w ), T aralığında incelenen sinyalin Fourier transformudur: X ( w) = F( x) = T / 2 T / 2 x( t). e jwt dt Sinyal örneklendiği durumda Fast Fourier Transform kullanılır: burada N sinyal uzunluğunu gösterir. N 1 j2 π nk/ N = x n e, X( k) ( ) n= 0 8.4. Güç spektrumu (Power spectrum): x n sürecinin öz ilişki dizisi, sürecin 2. derece momentinin zaman düzlemi kullanılarak açıklanmasıdır. Durağan rasgele bir x n sürecinin güç spektrumu, buna ait ilişki dizisinin Ayrık Zaman Fourier Dönüşümü ile matematiksel olarak tanımlanır: S xx m= ( ω ) = R ( m) e xx jωm Çapraz güç spektrumu, güç spektrumunun özel bir şeklidir ve şöyle ifade edilir: 87

S xy m= ( ω ) = R ( m) e xy jωm Ters Ayrık Zaman Fourier Dönüşümü ile ilişki dizisi elde edilebilir. x n dizisinin tüm Nyquist aralığı boyunca ortalama gücü şöyle tanımlanır: R xx ( 0) = π π Sxx( ω) d ω 2π Durağan rasgele x n sinyalinin güç spektral yoğunluğu yukarıdaki ifadeler kullanılarak şöyle tanımlanır: P ω) = xx xx( S ( ω) 2π 8.5. Bağdaşım fonksiyonu (Coherence function) x(n) ve y(n) sinyalleri arasındaki bağdaşım spektrumu şöyle ifade edilir: 2 C ( ω) = xy S xx S xy ( ω) ( ω) S yy 2 ( ω) Fonksiyon x ve y dizilerini alır, güç spektrumlarını ve çapraz güç spektrumlarını hesaplar ve bağdaşım spektrumunu çizer. Sonuç, x(n) ve y(n) sinyallerinin ω frekansındaki benzerliğini 0 ile 1 arasında bir değerle belirtir. 8.6. Spektrogram X(w,τ) Ayrık Zaman Fourier Dönüşümünü göstermek üzere bu dönüşümün genlik karesi spektrogram olarak adlandırılmaktadır. X ( ω, τ ) = X ( w, τ ) 2 88

8.7. Lissajous Şekilleri: Ossiloskopun yatay ve düşey girişlerine farklı frekanslarda gerilimler uygulandığında, eğer bu gerilimlerin frekansları arasındaki oran tam sayılı kesirler halinde olduğunda, ekranda sabit kalan bazı karakteristik şekiller oluşur. Bu şekillere Lissajous Şekilleri adı verilir. Lissajous şekilleri saptırma plaklarına uygulanan gerilimler arasındaki faz açılarına göre değişik biçimler alır. (Şekil 49) 0º 45º 90º 135º 180º Şekil 49: Faz farkına göre Lissajous şekillerinin aldığı durum. Benzeri analiz kaydettiğimiz tremor verileri için de yapılmıştır. Şekil.50 ve 51 de görüldüğü gibi tremor sinyallerinin 60 s lik süreç içinde frekans ve genlik bilgisi değişim gösterdiğinden bu grafiklerden anlamlı bilgiye ulaşılmamıştır ve değerlendirmeye alınmamıştır. 89

0,100 0,075 0,050 Genlik (mv) 0,025 0,000-0,025-0,050-0,075-0,100 :55:19,5 13:55:20,5 13:55:21,5 13:55:22,5 h:min:s Şekil 50: Parkinsonlu deneğin istirahat pozisyonu (~1 s) x-y eksenin zamana göre değişimi. 0,10 0,05 Genlik (mv) 0,00-0,05-0,10-0,10-0,05 0,00 0,05 0,10 Genlik (mv) V Şekil 51: Parkinsonlu deneğin istirahat pozisyonu (60 s) iki ekseninin birbirlerine göre değişimini veren x-y grafiği. 8.8. Ayak tremoru olan parkinsonlu hasta: Sadece sol ayağında tremoru olan parkinsonlu bir hastanın güç spektrumu incelendiğinde; istirahat sırasında 3,78. de tremor ve buna eşlik eden harmonikleri gözlenmektedir (Şekil 52). 90

Genlik (Gb) Genlik (Gb) V*V 0,00200 0,00178 0,00156 0,00133 0,00111 0,00089 0,00067 0,00044 0,00022 0,00000 V*V 0,00009 0,00008 0,00007 0,00006 0,00005 0,00004 0,00003 0,00002 0,00001 0,00000 x-ekseni y-ekseni 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 Şekil 52: Ayak tremoru olan Parkinsonlu deneğin sol ayak istirahat pozisyonu güç spektrumu. (Temel frekans 3,78.) Aynı deneğin istirahat pozisyonu x ve y eksenine ait spektrogramlar incelendiğinde temel frekans ve harmoniklerinin zaman içindeki değişimleri gözlenmektedir (Şekil 53-54) Frekans Frequency 20 15 10 5 0 10 20 30 40 50 Time 40 20 0-20 -40 Zaman s Şekil 53: Sol ayak (x ekseni) istirahat pozisyonu spektrogramı. 91

Genlik (Gb) Genlik (Gb) Frekans Frequency 20 15 10 5 0 10 20 30 40 50 Time Zaman s Şekil 54: Sol ayak (y ekseni) istirahat pozisyonu spektrogramı. Aynı deneğin ayağı extansiyona getirilip tremor kaydı alındığında ise baskın tepe noktası y ekseninde harmonik lehine değişmiştir (Şekil 55). V*V 0,05000 0,04444 0,03889 x-ekseni 0,03333 0,02778 0,02222 0,01667 0,01111 0,00556 0,00000 V*V 0,05000 0,04444 0,03889 y-ekseni 0,03333 0,02778 0,02222 0,01667 0,01111 0,00556 0,00000 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40 20 0-20 -40-60 Şekil 55: Ayak tremoru olan Parkinsonlu deneğin sol ayak postural koşulu güç spektrumu. (Temel frekans 4,03. İkinci tepe noktası 8,06. Deneğin postural koşulu x ve y eksenine ait spektrogram analizleri Şekil 56 ve 57 de verilmiştir. 92

60 20 40 Frekans Frequency 15 10 5 20 0-20 -40 10 20 30 40 50 Time Zaman s Şekil 56: Sol ayak (x ekseni) postural koşulu spektrogramı. 60 20 40 Frekans Frequency 15 10 5 0 10 20 30 40 50 Time 20 0-20 -40 Zaman s Şekil 57: Sol ayak (y ekseni) postural koşulu spektrogramı. Deneğin sol ayak istirahat ve postural koşullarının x ve y eksenleri arasında dönüşümlü olarak bağdaşım fonksiyonlarına bakılmış ve bunlara ait grafikler Şekil 59-62 de verilmiştir. 93