Heparin-İlişkili Trombositopeni (HIT) Dr. Ahmet Korkmaz 12.02.2009

Heparin-İlişkili Trombositopeni (HIT) Dr. Ahmet Korkmaz 12.02.2009

HIT Trombositopeni ve tromboz risk artışı ile karakterize antikor-aracılı bir heparin yan etkisi; geçici protrombotik bir durum klinikopatolojik sendrom

Heparin- ilişkili Trombositopeni HIT Tip I HIT ( Non-immun HIT) Tip II HIT (İmmun HIT)

HIT- Terminoloji Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) HIT type II, Immune HIT Isolated HIT (HIT syndrome) HIT associated thrombus (HITT) {White clot syndrome} Latent HIT { Subacute HIT} Non-immune heparin-associated thrombocytopenia (non-immune HAT) HIT type I, HAT Pseudo HIT Thrombosis Journal 2005, 3:14 Heparin-induced thrombocytopenia: myths and misconceptions Arch Intern Med 2004

HIT Non-immun HAT Başlangıç :1-4. gün İmmun ilişki yok Yüsek doz IV heparin ile risk Plt:100.000-150.000 Trombotik/hemorajik sekel yok Sıklık: %10-20 Heparinin direkt proagregan etkisi Benign, küçük plt agregatları Heparin tedavisi kesilmez İyileşme:1-3 gün HIT Genellikle 5-14 günler İmmun ilişkili Risk fakt: değişken Plt: %50 veya 150,000 Trombotik komplikasyon ( ) %1-3 IgG-aracılı plt aktivasyonu Heparin tedavisi kesilmelidir Alternaif antikoagl. tedavi gerekli 5-7 gün Chong BH and Castaldi Pa. Platelet proaggregating effect of heparin: Possible mechanism for nonimmune heparin associated thrombocytopenia. Aust N Z J Med 1986.

HIT Heparin yan etkisi İmmun-aracılı trombositopeni ile karakterize Paradoksal olarak tromboz risk artışı Geçici protrombik bozukluk Ab ler 100 güne kadar kalabilir Klinikopatolojik sendrom

HIT: klinikopatolojik sendrom Tanı, klinik ve serolojik/patolojik esaslara dayanır Klinik Trombositopeni ve/veya Trombozis Patolojik Heparin-kaynaklı, trombosit aktive edici IgG antikorlar HIT:ACCP GUIDELINES 8TH ED. Chest 2008;133:340-380

HIT: klinikopatolojik sendrom HIT Ab ları ile ilişkili olarak şu olaylardan birisi meydana geldiğinde HIT tansı konur 1) Başka bir nedenle açıklanamayan trombositopeni (plt sayısında minimum %30, %40 veya %50 düşme) -en alt plt değeri >150.000 üzerinde olsa da- 2) Venöz veya arteryal tromboz 3) Heparin enjeksiyon yerinde cilt lezyonları 4) IV bolus heparin sonrası akut sistemik (anaflaktoid) reaksiyonlar (ateş/ itireme, taşikardi, HT, dispne, kardiyopulm.arrest) HIT tanısının özgüllüğü yıkanmış plt aktivasyon testi ile artırılabilir (PF4 EIA dan daha spesifik)

HIT: klinikopatolojik sendrom Klinikopatolojik yaklaşım ile, plt sayısında %30 dan daha az düşmeye rağmen HIT tanısı konulabilir Plt aktive eden HIT Ab oluşumu ile ilişkili, heparin-kaynaklı nekrotik cilt lezyonları ve adrenal nekroz HIT hastaların %25 inde plt sayısında düşme olmadan önce trombotik bir olay gelişir HIT:ACCP GUIDELINES 8TH ED. Chest 2008;133:340-380

Patogenez Platelet faktör 4 UFH e bağlanır UFH-PF4 kompleksi Konformasyonel değişiklikler antikor (Ab) oluşumu UFH-PF4 Ab (IgG, HIT Ab) Trombosit aktive eden HIT antikorları trombosit aktivasyonu Trombin oluşumu

Patogenez Kelton and Warkentin. Blood, Oct 2008 volume 112, number 7

Patogenez Warkentin TE. Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am. Aug 2007; 21(4): 591

Epidemiyoloji HIT sıklığı risk faktörüne bağlı, oldukça değişken Heparin tipi Heparin kullanım süresi Hasta tipi Cinsiyet

Epidemiyoloji HIT sıklığını etkileyen risk faktörleri Risk faktörü Heparin tipi Hasta populasyonu Heparin kullanım üsresi Heparin dozu Etki İnek UFH > domuz UFH > LMWH >Fondaparinux Post-op > medikal > obstetrik 5 g veya heparin kullanımı > 1-4 g Değişken, küçük ful doz; immunize hastada ani plt Cinsiyet Trombositopeni tanımı Kadın > Erkek Plt sayısında oransal düşme (ör. >50%) mutlak plt den daha duyarlı

Epidemiyoloji Risk faktörleri Warkentin TE. Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am. Aug 2007; 21(4): 591

HIT sıklığı Levy JH. Heparin-Induced Thrombocytopenia, a prothrombic disease. Hematol Oncol Clin North Am. Feb 2007; 21(1): 68

Conclusions: The incidence of recognized HIT in a large teaching institution was 0.2%, with a 0.76% incidence in those patients receiving therapeutic-dose IV heparin. The low incidence likely reflects a brief duration of heparin exposure for many patients. Approximately half of all new HIT cases were recognized in the cardiovascular surgery population. Our data suggest that the incidence of HIT with low-dose SQ unfractionated heparin is very low if the duration of heparin exposure is limited to <5 days. CHEST 2007; 131:1644

Klinik prezentasyon Trombositopeni (>%95) Venöz tromboz (%35-75) DVT PE Adrenal nekroz (adrenal ven thrombozu) Serebral venöz (sinus) trombozu Venöz ekst gangreni (VKA ilişkili) Arterial tromboz ( white clots ) (%15-30) Ekstremite arter trombozu İnme Myokard infarktüsü IV heparin bolus sonrası akut reaksiyonlar (%25) Heparin enj. yerinde cilt lezyonları (%10-20) Cilt nekrozu Eritematöz plaklar Dissemine intravasküler koagulasyon (DIC) (%10)

Cilt Nekrozu Warkentin. Br J Haematol. 1996;92:494-497.

Eritematöz Plaklar Warkentin TE. Heparin Induced Thrombocytopenia, 2nd Ed. Marcel Dekker, Inc; New York 2001.

Venöz Ekstremite Gangreni Warkentin, Elavathil, Hayward et al. Ann Intern Med. 1997;127:804-812.

Trombosit monitorizasyonu HIT:ACCP GUIDELINES 8TH ED. Chest 2008;133:340-380

HIT:ACCP GUIDELINES 8TH ED. Chest 2008;133:340-380

HIT riski > % 0.1 olan hastalarda trombosit monitorizasyonu yapılmalıdır Trombosit monitorizasyonu Hasta populasyonu E/H Sıklık HIT riski yüksek (>%1) (Grade 1C) Post-op profilaktik doz UFH Evet en az gün aşırı, 4-14 g Tedavi dozu UFH Evet en az 2-3 günde bir, 4-14 g Son 100 g UFH /belirsiz & UFH/LMWH başlanan Evet bazal değer 1.g içinde kontr UFH bolus sonrası sistemik reaksiyon Evet acil plt sayımı prebolus değer ile karşılaştır HIT riski orta (%0.1-1). Medikal/Obst profl.ufh; Post-op LMWH; Post-op UFH flush ; Med/obst. UFH sonrası LMWH Evet en az 2-3 günde bir, 4-14 g (Grade 2C) HIT riski düşük( < %0.1). Medikal/obst sadece LMWH; Medikal UFH flush ; Fondaparinux Hayır -- 8th ed. ACCP Guidelines Chest 2008;133:340-380

Ayaktan hastalarda trombosit izlemi Heparin (prof/ted, UFH/LMWH) alacak ayaktan hastalarda HIT konusunda aydınlatılmış onam alınması ve bulgular geliştiğinde başvuru uyarısı (Grade 2C)

HIT Ab serokonversiyonu Anti PF4/heparin antikoru oluşturan hastaların çok küçük bir kısmında HIT gelişir Klinik HIT gelişen vakalarda seroloji %99 pozitif Yıkanmış plt aktivasyon testi (C-SRA, HIPA) PF4 EIA Seroloji, tanının dışlanmasında -doğrulanmasına göre- daha etkili HIT olasılığı için serolojik pozitifliğin derecesi yararlı Laboratuar testlerinin tanısal yorumu, pretest HIT olasılığının klinik tahmini bağlamında yapılmalıdır

HIT Ab serokonversiyonu: Iceberg model Anti PF4/heparin antikoru oluşturan hastaların çok küçük bir kısmında HIT/HITT gelişir HIT sendromu Trombozis Trombostopeni Pozitif yıkanmış trombsit aktivasynu Pozitif PF4 antijen Hasta sayısı Warkentin TE. Br J Haematol 2003,121:535

Iceberg Model Multiple thrombosis (white clot syndrome) 0.01-0.1% Isolated thrombosis 30-80% of below groups Asymptomatic thrombocytopenia 30-50% of below group HIT - IgG seroconversion 0-10% Warkentin TE, et al. 1994;75-127

Theodore E. Warkentin Chest 2005; 127:35S 45S

Kelton and Warkentin. Blood, Oct 2008 volume 112, number 7

Laboratuar - HIT Ab tayini Platelet aktivasyon tayini Serotonin release assay (SRA; washed platelets) Heparin-induced platelet activation (HIPA) assay (washed platelets) Platelet agregasyon testi (PAT) Platelet mikropartikül (flow cytometry) Antijen tayini PF4/heparin-enzim immunoassay (EIA) PF4/polivinil sulfonate EIA Partikül jel immunoassay

Laboratuar Specificity (%) Diagnostic assay Sensitivity (%) Early platelet Late platelet Serotonin release assay (SRA) Heparin-induced platelet activation assay (HIPA) 90-98 >95 80-97 90-98 >95 80-97 Platelet aggregation (PRP) 35-85 90 82 PF4/heparin EIA >90 >95 50-93 Combination of platelet activation assay & PF4 antigen EIA 100 >95 80-97 7th. ACCP Conference 2004 Chest 126, 311S

Laboratuar Test Avantajları Dazavantajlar SRA Sensitivite Zahmetli teknik, radyoizotop HIPA Hızlı, bulunabilir Zahmetli teknik ELISA Sensitivite Pahalı, spesifite, 10% yanlış-positif test

Ne zaman HIT den şüphelenilmeli? Heparin tedavisi altında/son iki hf içinde tedavi almış hasta; Heparin tedavisinin 5-14. gününde trombositopeni (plt sayısında %50 düşme veya < 150.000) ± tromboz veya diğer HIT sekelleri geliştiğinde HIT düşünülmelidir HIT olasılığı tahmini için skorlama sistemleri geliştirilmiştir Pretest HIT olasılığı: 4 T s skorlama sistemi

4 T s: HIT olasılığı

Estimating the pretest probability of HIT: the 4 T s scoring system 2 1 0 Thrombocytopenia > 50% platelet count fall to nadir 20 30-50% platelet count fall or nadir 10-19 <30% platelet count fall or nadir 10 Timing of fall in platelet count or other sequelae Onset d 5-10 or < 1 d (if heparin exposure within 30 d) > d 10, or timing unclear, or < d 1 with recent heparin 31-100 d Platelet count fall < d 4 (without recent heparin exposure) Thrombosis or other sequelae New thrombosis; skin necrosis; post-heparin bolus acute systemic reaction Progressive or recurrent thrombosis; erythematous skin lesions; suspected thrombosis not confirmed None OTher cause for thrombocytopenia No other cause for platelet count fall is evident Possible other cause is evident Definite other cause is present Lo GK, Warkentin TE et al. J Thromb Haemost 2006;4:759

4 T s: HIT olasılığı Skor 0-3: düşük olasılık HIT (<%5) Skor 4-5: orta olasılık HIT (%10-30) Scor 6 8: yüksek olasılık (>% 20-80)

HIT-Zaman ilişkisi Heparin (tkr) Maruziyeti %65 %25-30 %3-5 Hızlı-Başlangıçlı HIT (saatler-günler) Tipik-Başlangıçlı HIT ortl 9. g (5-14 g) Geç- Başlangıçlı HIT (9-40+ g) 1. gün 5. gün 14. gün 30. gün TROMBOSİTOPENI (± TROMBOZIS) Chest 2008, Warkentin TE et al. Chest. 2004;126(3 suppl):311s-337s. Rice et al. Ann Intern Med. 2002;136(3):210-215. Warkentin et al. Ann Intern Med. 2001;135:502-506. Warkentin et al. NEJM. 2001;344(17):1286-92. DeEugenio DL, et al. Pharmacotherapy. 2005;25:615-619. Courtesy of Dr Ahjad AlMahameed, Cleveland Clinic, OH

Mortalite ve morbidite Trombotik komplikasyon Amputayon: ~%20 Mortalite: ~%30 - %50 Genel tromboz riski % 38 - %76 -tedavisiz-, ( 3 çalışma (n=425) Artmış mortalite ve morbiditeye bağlı olarak heparinin kesilmesi endikedir Hirsh et al. Arch Intern Med. 2004;164:361-369; Warkentin. Semin Hematol. 1998;35(suppl 5):9-16.

Tromboz riski için Odds oranları Protrombin anomali 2.0 Lupus antikoagulan 5.4 Faktor V Leiden 6.6 Protein S eksikliği 10.9 Difibrinojenemi 11.3 Protein C eksikliği 14.4 Antitrombin eksikliği 24.1 HIT 20-40 Warkentin TE. Can J Cardiol 1995;11(Suppl. C):29C-34C Warkentin TE. Thromb Res; 2003; 110:73-82

Ayırıcı tanı Ciddi pulmoner emboli Sepsis DIC (HIT dışı nedenler) Kanser-ilişkili DIC Antipfosfolipid sendrom Trombolitik tedavi Post-op hemodilusyon EDTA-ilişkili pseudotrombostopeni GP IIb/IIIa inhibitor-ilişkili trombositopeni İlaç-ilişkili trombositopeni ( heparin dışı) Post-transfüzyon purpura Trombotik trombositopenik purpura Non-immun HAT

Tedavi prensipleri Tedavi önerileri HIT olasılığına bağlıdır Kuvvetle olası HIT kliniği veya Orta-yüksek pretest olasılığın güçlü-pozitif test onuçları ile doğrulandığı hastalarda uygundur EIA Ab pozitif hastaların sadece %30-60 ında platelet aktive edici Ab pozitiftir EIA ile Ab pozitif hastaların 1/3-2/3 ünde yanlış HIT tanısı olasılığı

Tedavi prensipleri Tedavi dozunda antikoagülasyon gereken HIT olasılığı düşük hastalarda Tedavi dozunda alternatif antikoagülanların yüksek kanama komplikasyonu nedeni ile heparine devam edilmelidir Major kanama riski, HIT ilişkili tromboz riskinden yüksek Profilaksi dozunda alternatif antikoagülanların major kanama riski düşük Heparin yerine alternatif antikoagülan daha güvenli

Tedavi prensipleri Tedavi hedefi trombin oluşumunun azaltılması Direk trombin inhibisyonu (DTI) Argatroban Lepirudin Bivaluridin Faktör Xa inhibisyonu Danaparoid Fondaparinux

Tedavi prensipleri Alternatif antikoagülan seçiminde göz önünde bulundurulması gereken durumlar Maliyet; en pahalı: danaparoid, argatroban, lepirudin Eliminasyon yarı ömrü Bivaluridin<argatroban<lepirudin<fondaparinux<danaparoid Tedavi dozunda lepirudin HIT dışı hastalarda kanama riskini Danaparoid, fondaparinux, bivaluridin kanama riskini artırmaz

Tedavi prensipleri Renal yetmezlik Argatroban hirudine göre daha güvenli Danaparoid ve bivaluridin ılımlı doz azaltımı ve yakın izlem ile kullanılabilir Fondaparinux önerilmez Hepatik yetmezlik Argatroban yarı ömrü uzar Hirudin, danaparoid, fondaparinux ve bivalirudin y.ö etkilenmez ancak doz azaltımı ve daha yakın izlem gerekebilir

Tedavi prensipleri PTT ye etki DTIs uzatır Dekomp. DIC, KC disfonks, antifosfolipid send, VKA tedavisi Tedavinin uygunsuz kesilmesi, Doz azaltımı (yetersiz tedavi) Fondaparinux ve danaparoid PTT yi etkilemez INR ye etki Argatroban>bivaluridin>hirudin Fondaparinux ve danaparoid INR yi etkilemez

Tedavi prensipleri HIT riski düşük ve tedavi dozunda antikoagülan kesin endikasyonu olmayan trombositopenik hastalarda En güvenli yaklaşım düşük doz fondaparinux/danaparoid HIT Ab sonuçları beklenmesi

Tedavi İzole HIT de optimal tedavi stratejisi hala belirsizdir Kuvvetle şüpheli izole HIT veya seroloji ile desteklenmesi durumunda plt sayısı stabil platoya ulaşıncaya kadar alternatif antikoagülasyona devam edilmelidir Plt sayısının yükselmesini takiben tedaviye kısa bir VKA tedavi kürü eklenmesinin HIT ilişkli geç tromboza ek koruma sağlayıp sağlamayacağı belirsizdir HIT düşünülen hastalara rutin alt ekst USG önerilir Akut HIT de vena kava filtresi risklidir, önerilmez

Tadavi Kuvvetle olası HIT+/-tromboz hastalarda heparin ve VKA kesilmeli, alternatif nonheparin antikoagülan başlanmalıdır (Grade 1B) Danaparoid (Grade 1B) Lepirudin (Grade 1C) Argatroban (Grade 1C) Fondaparinux (Grade 2C) Bivaluridin (Grade 2C)

Fondaparinux: etki mekanizması Intrinsic pathway Extrinsic pathway 1 2 3 ATIII ATIII ATIII Xa Xa Fondaparinux II IIa Fibrinogen Fibrin clot Olson ST, et al. J Biol Chem. 1992; 267:12528-12538.

Synthetic Pentasaccharide Fondaparinux: inhibitor of Xa Case study of Fondaparinux not preventing HIT Alsaleh KA, Al-Nasser SM, Bates SM et al. Delayed-onset HIT caused by low-molecularweight heparin manifesting during Fondaparinux prophylaxis. Am J Hematol. 2008; Epub ahead of print. Case study associated with episode of HIT, when used as prophylaxis. Warkentin T, Maurer B, Aster R, et al. Heparin-Induced Thrombocytopenia associated with Fondaparinux. The New England Journal of Medicine. Boston: June 2007. Vol 356. Fondaparinux related thrombocytopenia in a previous low-molecularweight heparin (LMWH)-induced thrombocytopenia (HIT). Rota E, Bazzan M, Fantino G. Thromb Haemost. 2008;99:779-781.

Fondaparinux-HIT Kelton and Warkentin. Blood, Oct 2008 volume 112 Recently, there has been interest in whether fondaparinux, a pentasaccharide modeled after the antithrombin-binding region of heparin, will be even less likely to cause or propagate HIT. Interestingly, despite a negligible potential to create epitopes recognized by HIT antibodies in vitro, studies suggest that anti-pf4/heparin antibodies identical to those formed by unfractionated heparin can be generated during treatment with fondaparinux. However, these antibodies do not usually bind to PF4 in the presence of fondaparinux, suggesting a very low potential to cause or to potentiate HIT. To date, only 2 patient cases of HIT possibly caused by fondaparinux have been reported. It is possible that in the future, fondaparinux will be used as a treatment for HIT.

Fondaparinux Eliminasyon Hafif renal yetmezlikte (Cr Cl:50-80) %25 azalır Orta renal yetmezlik (Cr Cl:30-50) %40 azalır Ağır renal yetmezlikte(cr Cl<30) %55 azalır 75 yaş üstünde %25 azalır 50 kg altında %30 azalır Gebelik katagorisi B

Fondaparinux Kontrendikasyon Ciddi renal yetmezlik(cr Cl<30 ml/dk) Vücut ağırlığı<50 kg Aktif major kanama Bakteriyel endokardit Anti-plt Ab poztif (invitro test) tromboistopeni Fondaparinuxa karşı bilinen hipersensitivite

Tedavi Drug Class Dose ½ life Elimination A/E Lepirudin Bi DTI (0.4mg/kg),.15mg/ kg/hr 80 min Renal Bleeding, anaphylaxis Danaparoid Mix of GAGs 2250u, 400u/hr x4hr 300u/hrx4hr 200u/hr 25 hr Partial renal Bleeding, cross reactivity 15-40% Argatroban Uni DTI 2µg/kg/min 40-50min hepatobil Bleeding, prolong INR Fondaparinaux Pentasacchar ide 7.5mg SC QD 17 hr Partial renal Min experience Bivalirudin Bi DTI 0.15mg/kg/hr 25-35min Enzymic renal (20%) Bleeding

Tadvi önerileri Lepirudin; kreatinin düzeyine göre doze edilmelidir, PTT ile takip (x1,5-2) (Grade 1C) Argatroban; KY, MODS, ciddi ödem durumunda doz azaltımı (1/2-1/4) ve PTT ile takip (Grade 2C) Kuvvetli HIT şüphesi/doğrulanmış hastalarda rutin alt ext USG (1C) DVT sıklığı %50

Tadavi önerileri VKA HIT tanısı konulduğu sırada VKA almakta olan hastalara vit K (5-10 mg, po/iv) verilmelidir (Grade 1C) Trombosit anlamlı oranda düzelinceye (en az 150.000) kadar kullanılmamalıdır (Grade 1B) Sadece düşük dozlarda (max 5 mg) başlanmalıdır (Grade 1B) Nonheparin antikoagülasyona plt sayısı stabil platoya ulaşıncaya, INR hedef aralığa gelinceye kadar devam edilmelidir, VKA ile en az 5 günlük overlap. (Grade 1B)

Tadavi önerileri Kuvvetli HIT şüphesinde LMWH kullanılmamalıdır (Grade 1B) Aktif kanamsı olmayan hastalarda profilaktik plt transfüzyonu yapılmamalıdır (Grade 2C) HIT Ab negatif, HIT öyküsü olan ve kardiyak cerrahi gereken hastalarda nonheparin antikoagülana karşın UFH kullanımı önerilir(grade 1B) EIA PF4 ile Ab (+), ancak yıkanmış plt aktivasyon ölçümü ile antikor negatif, HIT öyküsü olan hastalarda UFH kullanımı önerilir (2C)

Tadavi önerileri Kardiyak cerrahi gereken akut HIT hastalarda; HIT düzelinceye ve Ab lar negatif/zayıf pozitif oluncaya kadar mümkünse cerrahi ertelenmelidir (Grade 1B) Kardiyopulmoner bypass sırasında intraoperatif antikoagülasyonda UFH ye kaşın bivaluridin (1B), lepirudin(2c), UFH+tirofiban (2C), danaparoid(2c) Hemodiyaliz gereken HIT hastalar Spesifik öneri yok Sadece sözel bilidirimler mevcut Sitrat, danaparoid, lepirudin, argatroban, VKA

Tadavi önerileri Gebelik ve HIT Nonheparin antikoagülan kullanımına ilişkin veri çok sınırlı Danaparoid (plasentayı geçmez) Fondaparinux (%10 plasental geçiş) Danaparoid ve fondaparinux GIS emilimi eser miktarda olduğundan emzirme için kotrendikasyon değildir LMWH ile HIT nadir Antikoagülasyon gereken ve HIT öyküsü olan gebelerde DMAH kullanımı düşünüleblir (plt takibi ile)

HIT in önlenmesi-risk azaltımı UFH yerine DMAH? Postop tromboprofilakside DMAH ile risk Medikal hastalarda DMAH in risk etksi belli değil İki metaanalizde kanıt saptanmamıştır İki çalışmada DMAH ile daha az sıklıkta Ab oluşumu DMAH yerine fondaparinux? Fondaparinux ve enoxaparin ile HIT Ab oluşumu benzer HIT Ab ile PF4/DMAH invitro kros-rekasiyon(+) HIT Ab ile PF4/fondaparinux invitro kros-reaksiyon (-) HIT riskine göre heparin tipi tercihi önerisi yapılmamıştır

HIT in önlenmesi-risk azaltımı Heparin sensitizasyonu açısından öykü, (+) erken monitorizasyon Heparin süresinin mümkün olduğu kadar tutulması (<5 g) VKA tedavisine erken başlanması (heparin üsresi ) Flush heparin uygulamalarından kaçınılması

Teşekkürler..