Progresif Multipl Skleroz Ayşe Kocaman
Lublin ve Reingold Neurology 1996 MS in klinik formları Relapsing- Remiting Sekonder- Progresif Primer- Progresif Progresif- Relapsing
Lyon MS Doğal Seyir Grubu Relapsing- Remitting Başlangıç % 85 Relapsing- Remitting Sekonder- Progresif % 58 % 27 (% 7.7- %37) Primer- Progresif % 9 Progresif Başlangıç % 15 Progresif- Relapsing % 6 Vukusic S, Confavreux C. J Neurol Sci 2003;206:135 7.
MS in progresif formları MS in Progresif Formları Primer Progresif Kronik progresif Transitional SP SAP Transitional PR X. Montalban Current Op. Neurology 2005
MS gelişiminde Subklinik aktiviteler CIS RRMS SPMS Klinik Eşik Atrofi Toplam lezyon yükü Lezyon sayısı MRG aktivitesi
39 yaşında erkek Parkinson Hastalığı ile ilgili bir çalışmaya sağlıklı kontrol olarak alınıyor
1986 İlk MRG 0.15 Tesla 12 hiperintens lezyon Bifrontal 2 Bioksipital 2 Sağ temporal horn 1 Lateral ventriküllere komşu 4 Kortikal-subkortikal 3 Birkaç kara delik
1991 Yakınma, bulgu yok Bir yeni hiperintens lezyon Üç yeni kara delik 1995 Sağ bacakta hafif güçsüzlük 1996 Sağ Babinski + OKB (-), Ig G Indeksi 0.5
1998 8-10 yeni lezyon Servikal bölgede lezyon Sağ bacakta güçsüzlük artışı 2000 EDSS: 2.0
Benign Primer Progresif MS?? 39 y Subklinik MR lezyonları 9 yıl 48 y Progresif yürüme bozukluğu 3 yıl 51 y EDSS 2.0
2000 34 y, bayan Başağrısı, depresif yakınmalar Ağrısında antidepresan tedavi ile Nörolojik Bakı: Normal Öz Geçmiş: Özellik yok
2000
2001 Yakınma yok, nörolojik bakıda özellik yok
2003 Sağ optik nörit, Oligoklonal bant + MS tanısı ile immunomodülatör tedavi
Klinik hastalıktan ne kadar önce MR aktivitesi başlıyor? 34 y Subklinik MRG aktivitesi 35-36 y MRG aktivitesinde artış 37 y Klinik atak
MS in klinik formları Sorular birbirlerinden farklı mı? MS in ataklı ya da progresif formlarında klinik bulgu öncesi MRG aktivitesinin süresi farklı mı? Klinik bulgu vermeyen yeni aktif lezyonlar atak kabul edilebilir mi? Klinik bulgu vermeyen çok erken inflamasyon nörodejenerasyona yol açabilir mi? Klinik bulgu vermeyen akson kaybı inflamasyona yol açarak klinik atağa neden olabilir mi?
MS patogenez hipotezleri İnflamasyon Demyelinizasyon Akson kaybı Tetikleyici Akson kaybı İnflamasyon Tetikleyici Tetikleyici İnflamasyon Akson kaybı Oligodendrosit/myelin kaybı İnflamasyon Akson kaybı Maggs and Palace, Multiple Sclerosis 2004:10;326-329
MS in farklı klinik formlarının nedeni? Bireyin doğal bağışıklık yanıtları Çok reaktif ise Az reaktif ise RR MS PP MS Olabilir mi? Olabilir mi?? Maggs and Palace, Multiple Sclerosis 2004:10;326-329
PP ve SP MS farklı hastalık mı? RR? PP MS li 43 hasta ilk 3.5 yılda MRG de % 35 kontrast tutulumu Garriga S et al JNNP 2003 SP PP PP MS ilk 3 yıllık izlemde % 6.5 atak Pericot et al Rev Neurol 2000 SP ve PP arasında ki farklılıklar ne? Kadın/ erkek oranı Başlangıç yaşı Progresyon hızı MRG Confavreux C. J of Neurol Science 2003
PP ve SP MS farklı hastalık mı? Weinshenker et al Brain 1989 SP PP Başlangıç yaşı 30-40 40 y Kadın / Erkek 2-3 / 1 1/1 Klinik Beyin sapı Spinal Vizüel, sensöryel, motor Serebellar MRG: Fokal lezyon Kara delik Atrofi Progresyon hızı EDSS 3 7,7 yıl 1,4 yıl EDSS 6 15 yıl 4,5 yıl
PP MS in diğer MS formlarından önemli farklılıkları MRG de aktif inflamasyon bulgusu çok az ya da yok, lezyonlar daha az sayıda ve daha küçük, atrofi oranları benzer ama lokalizasyonları daha farklı (kortikal, spinal) BOS da oligoklonal bant pozitifliği daha az (40 yaş üstü başlangıçlı, progresif paraparetik erkek olguların % 54 ünde pozitif ) İmmünsüpresif tedavilere yanıt yetersiz
PP ve SP MS de MRG farkı PP MS SP MS
PP MS
PP MS
Kalıcı özürlülüğe kadar geçen süre RR başlangıç 23 33 11.5 5.5 3 DSS 4 DSS 6 12 / 12 DSS 7 5.5 4 0 7 13.5 PP başlangıç Confavreux C et al. N Engl J Med 2000;343:1430 8.
PP MS in diğer MS formlarından farkı ne? Daha az inflamasyon Atak yok İnflamasyonun remyelinasyona olumlu etkisi yok Oligodendrosit kaybı Yetersiz remyelinasyon Akson kaybı Daha çok dejenerasyon Progresif seyir
PP ve SP MS de İmmünolojik CD 8 hücreler Antikorlar Sitokin ekspresyonu Nitrik Oksit Adezyon molekülleri ve kemokin reseptörleri Beyin kaynaklı nörotrofik faktör Genetik özellikler Farklılıklar Yetersiz sayıda çalışma Çelişkili sonuçlar Hohfeld R, Multiple Sclerosis 2004
MS İN İMMÜN PATOGENEZİ Noseworthy, et al Vasküler endotel ICAM-1,VCAM-1 LFA-1 E-selektin, MMP VLA-4 Antijen sunan hücre (astrosit,mikroglia makrofaj) TNF-, IFN- Kan-beyin bariyeri Oligodendrosit Prekürsör hücre Class II MHC molekülü Antijen T hücre reseptörü B7-1, B7-2 CD28 CTLA CD4 T hücresi IL- 4,10,13 Aktif B hücresi Glial büyüme Faktörleri (CNTF, LIF) IL-12, IFN- IL-1,4,10 IL-4,5,6,10,13 Yüzey Ig Proliferasyon Migrasyon Diferansiyasyon Remyelinizasyon CD4 Th-1 CD4 Th-2 TNF-, IFN- Sitokin aracılı hasar Remyelinize alanlar NO, glutamat Antikor aracılı hasar Class I CD8 Sitotoksik T hücresi Sitotoksik hasar MHC Class-I Primer oligodendrogliopati Antikor aracılı Remyelinizasyon?
PP MS de İmmünolojik Farklılıklar Serum MMP- 9 düzeyleri SP MS den belirgin düşük Garriata JS,et al Multiple Sclerosis 2004 Serum NF-L antikor düzeyleri belirgin yüksek Ehling R, et al Multiple Sclerosis 2004 GM3 ve GQ1b gangliosidlerine T hücre reaktivitesi ve Anti-GM3 gangliosid Ab plazma düzeyleri belirgin yüksek Pender MP et al J Clin Neuroscience 2003 IGFBP-3 serum düzeyleri progresyon ile korele Wilczak N Multiple Sclerosis 2005
PP MS de İmmün Patogenez Myelin ve aksonlara yavaş immün atak, Özellikle antikor aracılı hasar (Anti GM-3 Ab, Anti-MOG Ab ) Remyelinasyonun olmaması PP MS patogenezinde temel mekanizma olabilir mi? Pender et al J of Clin Neuroscience 2004
Progresif MS de inflamasyon? İnflamasyon kesinlikle var, ama az ve kronik İnflamatuvar infiltratta CD4, CD8 T hücreleri, plazma hücreleri, antikorlar, makrofajlar, mikroglialar ve toksik radikalleri mevcut İnflamasyonun sonlandırılmasında önemli olan, T hücre apoptozunu düzenleyen bcl-2 molekülü (anti-apoptotik molekül) PP MS de yüksek düzeyde Luchinetti C Multiple Sclerosis 2004
Progresif MS de oligodendrosit patolojisi Belirgin oligodendrosit kaybı mevcut T hücre aracılı sitotoksisite Fas-Fas ligand yolu, apoptoz T hücre ürünleri (perforin, lenfotoksin) Aktif makrofaj ürünleri (sitokinler, NO) Humoral faktörler (Ab, kompleman, plasmin) Isı şok proteinleri Luchinetti C Multiple Sclerosis 2004
PP ve SP MS de akson kaybı Her ikisinde de belirgin akson kaybı mevcut CD8 T hücreler Makrofajlar Akson proteinlerine karşı otoantikorlar PP MS da daha yüksek Kronik demyelinasyon sonucu trofik destek kaybı her ikisinde de var SP MS de akut akson hasarı daha fazla Luchinetti C Multiple Sclerosis 2004
PP ve SP MS Patolojik Yönden Farklı mı? 4 PP MS 5 SP MS 578 lezyon İnflamasyon Diffüz lezyon Fokal lezyon Atrofi Revesz et al Brain 1994
PP MS de genetik faktörler Apo E Є4 alleli progresif seyir CNTF (oligodendrositleri TNF aracılı hasardan koruyucu) kodlayan gende defekt? CTLA-4 geninde (T hücre fonksiyonunun baskılanması) genetik polimorfizm DR- 6 haplotipi Luchinetti C Multiple Sclerosis 2004
Ataklı ve progresif MS in patolojik farklılıkları 30 Kontrol 15 Alzheimer Hastalığı 15 Normal 52 MS; 11 Akut MS 6 RR MS 15 PP MS 20 SP MS Otopsi Arşivinden Retrospektif Çalışma Kutzelnigg A et al. Brain 2005;128:2705-12
Kortikal demyelinizasyon ve diffüz beyaz cevher hasarı Kutzelnigg A et al. Brain 2005;128:2705-12
Kortikal demyelinizasyon ve diffüz beyaz cevher hasarı Kutzelnigg A et al. Brain 2005;128:2705-12
Yeni ve aktif fokal inflamatuvar demyelinizasyon MS SSS de fokal inflamatuvar hastalık olarak başlar, hastalık kronikleştikçe tüm beyinde yagın inflamasyona, normal görünen beyaz cevherde yavaş progresif akson hasarına ve kortikal demyelinizasyona yol açar. Kutzelnigg A et al. Brain 2005;128:2705-12
Teşekkürler