PROSTAT KANSERĠNDE PSA DEĞERLENDĠRMESĠ ve YENĠ MARKERLAR Dr.Alev ÖKTEM Düzen Laboratuvarlar Grubu
Prostat kanseri <50 yaşın altında prostat kanser sıklığı düşüktür. Ancak daha agresif seyreder ve mortalitesi yüksektir. >65 yaşın üzerinde %75 inde prostat kanser görülür. Prostat kanserlilerin %65 i 65 yaşının üzerindedir. Prostat kanseri ölüm oranı %3 <65 yaşında birinci derece yakınında prostat kanseri öyküsü var ise; 5-11 kat riski arttırır
PAP Prostat bezi tarafından sentezlenen bir glikoproteindir. Ayrıca trombositler, kemik, pankreas, karaciğer ve böbreklerden de sentezlenir. Ölçüm hassasiyeti düşüktür. Prostat kanserli hastaların tanı, evreleme ve takibinde duyarlılığı ve özgüllüğü düşüktür Tümörün erken evrede saptanmasında güvenilir değildir
PSA 1980 lerin başından itibaren kullanılmaya başlayan PSA markerı ile prostat kanseri daha küçük ve organa sınırlı iken tespit edilmeye başlandı.
PSA Prostatın epitelyum hücrelerince üretilen, seminal sıvıda yüksek konsantrasyonlarda bulunan proteolitik bir enzimdir Prostat spesifik fakat prostat kanserine spesifik olmayan bir glikoproteindir
PSA Alfa-1-anti-kimotripsin ile bağlı form (PSA-ACT complex) (bağlı formun %90 nını oluşturur) Alfa-2 makroglobulin bağlı form Bağlı olmayan form (Serbest PSA) total PSA nın %30 unu oluşturur. Total PSA ölçümü (complex + serbest)
Total PSA nın Prostat Kanseri Ġçin Sensitivite (kanser tespit edebilme) ve Spesifitesi (gereksiz biyopsiden kaçınma)
Total PSA <4 ng/ml ise N Engl J Med, 2004 Total PSA (ng/ml) Prostat Kanseri Oranı (%) Prostat kanserlilerin High-grade Oranı (%) <0,5 6,6 12,9 0,6-1,0 10,1 10 1,1-2,0 17 11,8 2,1-3,0 23,9 19,1 3,1-4,0 26,7 25
fpsa/tpsa oranına göre biyopsi sonucu kanser bulunma ihtimali Prostate Specific Antigen, Free Percentage Probability of finding prostate cancer on needle biopsy by age in years in patients with total PSA concentrations of 4-10 ng/ml % Free PSA ratio 50-59 60-69 70 or older 10% 49% 58% 65% 11-18% 27% 34% 41% 19-25% 18% 24% 30% > 25% 9% 12% 16%
PSA nın değerlendirilmesi Öncelikle sadece total PSA bakılmalıdır <4 ng/ml prostat kanser ihtimalini ekarte ettirmez. Kanser riski düşük ve oranın anlamı açık değildir, kanser olmadan da düşük oran görülebilir. >10 ng/ml Biyopsi önerilir. Kanser riski yüksek ve oranın anlamı açık değildir. Kanser olanda >0,25 oranı görülebilir. 4-10 ng/ml arasında: Serbest PSA ile oran hesaplanır Oran >0,25 düşük risk Oran <0,10 yüksek risk PSA artış hızı (velocity test) hesaplanır >0,75 ise yüksek risk
PSA (Sensitivite ve spesifite arttırıcı kullanımı) Yaşa bağlı PSA PSA dansitesi PSA artış hızı PSA doubling time
Yaşa bağlı PSA Yaş aralığı PSA düzeyi PSA median 40-49 yaş 0-2,5 ng/ml 0,7 ng/ml 50-59 yaş 0-3,5 ng/ml 0,9 ng/ml 60-69 yaş 0-4,5 ng/ml 1,2 ng/ml 70-79 yaş 0-6,5 ng/ml 1,5 ng/ml
PSA dansitesi (PSA/gland volüm) PSA düzeyi 4-10 ng/ml olanlarda PSA dansitesinin >0,15 olması prostat kanseri riskinin yüksek olduğunu gösterir. Ancak hastadan hastaya değişen farklılıklar ve kullanılan tekniklerin değişikliği ve USG ölçüm hataları doğru hesaplamayı güçleştirir.
PSA artış hızı (velocity) PSA düzeyi 4-10 ng/ml arasında iken 0,75 ng/ml/yıl artış hızı prostat kanseri ile uyumlu olabileceği gösterilmiştir. Doğru PSAV hesaplaması için en az 18 aylık periyotta en az 3 PSA değeri ile yapılması önerilir. PSA ölçümünün tekrarlanabilirlik oranı önemlidir.
PSA PSA bazlı tarama prostat kanserinden ölümü fazla ön tanı koyma riski ile birlikte %20 azaltmaktadır. (ERSPC Çalışması) (The New England Journal of Medicine March 2009)
PSA PSA ile prostat kanseri taraması yapılması sınırlı ve tartışmalıdır. Taramanın DRE ile yapılması spesifite ve sensitiviteyi arttırır Önermeyenler American Academy of Family Physicians Canadian Task Force of the Periotic Health Examination National Cancer Institute U.S Preventive Services Task Force Önerenler American Cancer Society American Urologieal Association
PSA ile tarama kriterleri 50 yaşın üzerinde PSA ölçümü yıllık yapılır Risk faktörü olan hastalarda 40-45 yaşlarında kontrol başlanır 75 yaşın üzerinde tarama önerilmez PSA taraması DRE ile birlikte yapılır
PSA tarama algoritması PSA düzeyi >10 ng/ml; biyopsi biyopsi normal ise PCA3 PSA düzeyi <4 ng/ml; yıllık seri ölçüm ile takip PSA düzeyi 4-10 ng/ml; -PCA3 -fpsa/tpsa -PSA artış hızı -Antibiyotik ile prostatit ekarte edilmesi -Bir ay sonra PSA tekrarı
PSA Ölçümünde Yöntem Farklılıkları Değişik yöntemler değişik boyutta isoformları ölçer Değişik metotların antikorları değişik epitopları tanır WHO (90:10) (National Institute for biological standarts and control 96/670) Bu standart %90 PSA-ACT + %10 fpsa içerir
PSA Ölçüm yöntemleri Total PSA yöntemlerinin standardizasyonu genel olarak iyidir Serbest PSA ölçümlerinde ise standardizasyona ihtiyaç vardır Özellikle oran hesaplamalarında yöntemler arası uyumsuzluk artar Takibin aynı yöntem ile yapılması önerilir. fpsa/tpsa oranının aynı yöntem ile çalışılıp hesaplanması önerilir Am J Clin Pathol. 2008 BJU Internatıonal. 2000 Clinical Chemistry. 2006
LabPT programında elde edilen yöntemler arası karşılaştırma sonuçları Cihaz Architect Axsym Immulite Kryptor TOSOH Elecsys Mini vidas Yöntem CMIA MEIA CMIA TRACE EIA ECLIA ELFA Katılımcı sayısı 2 12 3 2 2 16 8 Ortalama 4.36 3.42 4.08 4.03 4.24 3.3 4.48 SD 0.03 0.35 0.18 0.05 0.34 0.35 0.66 %CV 0.65 10.16 4.35 1.22 8 10.8 14.6
Yöntem karşılaştırma sonuçları (Clinical Chemistry. 2006) Tpsa (µg/l) n All 596 NPCa 282 Pca 314 fpsa (µg/l) All 596 NPCa 282 Pca 314 fpsa/tpsa (%) All 596 NPCa 282 Pca 314 Access Axsym Centaur Immulite Elecsys 5.14 (4.88-5.54) 3.82 (3.08-4.46) 6.17 (5.83-6.59) 0.65 (0.61-0.69) 0.67 (0.60-0.73) 0.64 (0.59-0.68) 14.5 (13.7-15.4) 18.9 (18.0 20.4) 11.1 (10.5 12.0) 4.6 (4.26-4.89) 3.21 (2.80-3.88) 5.46 (5.02-5.74) 0.70 (0.68 0.74) 0.71 (0.64 0.78) 0.69 (0.66 0.74) 17.9 (16.9 18.8) 23.7 (21.8 24.7) 13.9 (13.0 14.9) 4.61 (4.30-4.84) 3.28 (2.88-3.78) 5.29 ( 4.98-5.56) 0.68 (0.63 0.71) 0.69 (0.62 0.73) 0.67 (0.59 0.73) 17.7 (16.5 18.9) 23.4 (21.7 25.3) 13.9 (12.8 14.6) 5.70 (5.40-6.06) 4.16 (3.4-5.03) 6.84 (6.5-7.27) 0.58 (0.54 0.60) 0.59 (0.53 0.63) 0.57 (0.53 0.61) 11.4 (10.7 12.1) 15.0 (14.4 16.3) 8.7 (8.07 9.30) 5.48 (5.10-5.71) 3.90 (3.49-4.65) 6.19 (5.84-6.55) 0.63 (0.61 0.66) 0.64 (0.58 0.70) 0.63 (0.59 0.66) 13.8 (12.9 14.5) 17.7 (16.6 18.9) 10.9 (10.2 11.5)
PSA düzeyi 4 ng/ml den 5 ng/ml ye arttığında, anlamlı artış diyebilmek için gereken test sayısı CVA: %9,1 CVI: % 18,1 BIAS: %18,7 Total Error: 33,6 Yapılması gereken test sayısı 3
PSA düzeyi 4 ng/ml den 5 ng/ml ye arttığında, anlamlı artış diyebilmek için gereken test sayısı CVA: %2,0 CVI: %18,1 BIAS: %1,48 Total Error: 33,6 Yapılması gereken test sayısı 2
Prostat kanser tanısında diğer markerlar EPCA2 (Early Prostate Cancer Antigen-2) GSTP1(Glutathione S-Transferase π) AMACR (α-methylacyl coenzyme A racemase) TMPRSS-ERG PCA3/PSA Sarcosine BRCA gen analizi
Bazı Genetik Markerlar Marker Materyal Sensitivite Spesifite EPCA2 Doku 0.84 0.85 Serum 0.94 0.92 GSTP1 Doku 0.73 1.00 Serum 0.12 İdrar 0.58 α-methylacyl coenzyme A racemase (AMACR) Doku 0.97 1.00 İdrar 1.00 0.58 AMACR/PSA İdrar 0.70 TMPRSS2-ETS Doku 0.40-0.79 PCA3/PSA İdrar 0.58-0.69 0.72-0.79
PCA 3(Prostate Cancer gene 3) Europoen Urology 2008 PCA 3 skoru önceki biyopsi sayısı, yaş, prostat hacmi va PSA yüksekliğinden bağımsızdır. PCA 3 skoru arttıkça tekrar biyopsisinde pozitiflik olasılığı artmaktadır PCA 3 skorunun (35 cut off ile) tanısal doğruluğu fpsa/tpsa oranınınkinden (%25 cut off ile) yüksektir. PCA 3 skoru HGPIN mevcut olanlarda olmayanlara göre yüksektir Önemli prostat kanseri olanlarda, önemsiz prostat kanseri (Epstein kriterlerine göre; klinik evre T1c, PSAD < 0,15 ng/ml, biyopsi Gleason skoru <6, pozitif korların yüzdes %33) olanlardan yüksektir
PCA 3 Northern blot analysis using probes for DD3,now called PCA3 (upper lane) and PSA (middle lane),with rrna (28S) as a control (lower lane).ten loaded per lane. Numbers 1-14 refer to different patients whose mrna was studied in the analysis. Tissues studied: T=tumor, B=benign prostatic hyperplasia, N=normal, N/T=normal + 10% tumor cells, and M=metastasis. Over-expression is determined by comparing the intensity of the bands. Note that the PSA mrna does not distinguish normal from tumor tissues, whereas DD3 (PCA3) is clearly over expressed in tumors. Reproduced from M.J.Bussemakers, et al,cancer Res. 59: 5975, 19994 (with permission).