GONAD HORMONLAR
Uyarı Hipotalamus GnRH LH Gonadotropinler FSH Leydig hücresi Sertoli hücresi camp Protein fosforilasyon camp Protein fosforilasyon Transkripsiyon Transkripsiyon Testosteron sentez ve salınım Bağlayıcı protein sperm proteinleri, inhibin
TESTOSTERON Testislerde üç tip hücre bulunur Spermatogonya Leydig hücreleri Sertoli hücreleri
Sentezi : Testistisin başlıca androjeni 19 C lu steroid olan testosteron Leydig hücreleri tarafından sentezlenir Ön maddesi kolesterol
Adrenal,overler ve testislerde kolesterol pregnenolon sentezi aynı - Böbreküstü bezinde ACTH - Ovaryum ve testiste LH Uyarısı sentezi başlatır LH ı serbest testosteron kontrol eder
Testosteron sentezinde iki yol izlenir : Kolesterolün yan zincirinin koparıldığı basamak hız sınırlayıcı Δ4 yolu 1. Progesteron Testosteron dönüşümü Δ5 yolu 2. Pregnenolon Testosteron dehidroepiandrosteron
İnsan testisinde Δ4 yolunun izlenir progesteron 17α-hidroksiprogesteron, androstenedion testosteron Az miktarda da Δ5 yolunun ara ürünlerinden olan dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenediol salgılanır
Reaksiyon enzimleri 3β-Hidroksi dehidrogenaz Δ 5,4 İzomeraz 17α-Hidroksilaz 17-20 Desmolaz 17 β-hidroksisteroid dehidrogenaz Δ 4 ve Δ 5 yolu mikrozomal fraksiyonda yapılır
Taşınması % 97-99 taşıyıcıya bağlı - Seks hormonları bağlayıcı protein (SHBP) (karaciğerde sentezlenir) - Albumin - Çok az kısmı serbesttir %1
Bağlayıcı protein üretimi artıranlar azaltanlar - östrojenler - androjenlar -karaciğer hastalıkları - yaşlanma - hipertiroidizm - hipotiroidizm
Bu etkenler: - Kortikosteroid bağlayıcı globulin (CBG) - Tiroksin bağlayıcı globulin (TBG) de etkiler. Bağlayıcı protein testosteronun serbest formunu kısıtlar Aktif olan şekil serbest hormondur Testosteron bağlayıcıya östradiole göre daha yüksek affinite ile bağlanır
Metabolitler 2 yolla metabolize edilir 1. 17. C da oksidasyon metabolit 17-ketosteroidler Karaciğer ve birçok dokuda 2. A halkası indirgenmesi metabolit dihidrotestosteron (DHT) En önemli metabolit DHT dir, hormonun aktif formudur
Testosteron 5 mg/gün DHT 400 ųg/gün DHT dönüşümü - Prostat - Deri,saç -Beyin
Testosteron Testosteron prohormondur 5α-redüktaz DHT - Kendisinden çok güçlü bir bileşiğe dönüşür - Çevrim testis dışında görülür Adipoz doku,periferal dokularda Testosteron aromatizasyon 17β-östradiol (E 2 ) Bu reaksiyon hayvanların cinsel davranışlarını belirlemede beyinde önemli
Erkekte E 2 nin rolü bilinmiyor, FSH ın düzenlenmesinde kullanılabilir - Puberte - Yaşlılık - Kronik karaciğer hastalığı - Hipertiroidi - Puberta sonrası jinekomasti E 2 artar
17-Ketosteroidler Birçok dokuda görülür fakat az aktiftirler Erkekte idrar 17-ketosteroidlerin kökeni: %60-70 adrenal %30-40 testiküler Kadında %90 dan fazlası adrenal
Diğer Metabolitler -Androsteron - Etiyokolanolon Karaciğerde glukuronik asid ile sulfatlaşarak çözünür hale gelip idrarla atılırlar
Etki Mekanizması Serbest testosteron membrandan pasif veya kolaylaştırılmiş diffüzyon ile geçer - Hücre içi reseptörler - Sitoplazmada testosteronu DHT ye çeviren 5α-redüktaz görülmüştür - DHT Reseptöre testosterona göre daha etkin bağlanır
Tek bir reseptör olduğuna göre : Reseptör-DHT ; Reseptör-testosteron ikilisinden hangisinin oluşacağını doku belirler Bazı dokularda DHT nin neden daha güçlü olduğunu açıklar
Etkileri - Cinsel farklılaşma - Sekonder seks organları ve aksesuar yapıların gelişim ve fonksiyonları - Spermatogenezin uyarılması - Gonadotropinlerin regülasyonu - Erkek tipi davranış - Prostat hücrelerinin replikasyonunu uyarır, yaşlı erkeklerde benign prostat hipertrofisi görülür
Anabolik Etkileri - Hücresel protein sentezini uyarır (erkek böbreği kadından daha büyük) - Kaslarda kreatini fosfokreatin şeklinde depolamak (erkekte serum kreatin kadından daha düşük) - Böbreklerde Na +, K +, Ca 2+ ve fosfor
- DHT Hb sentezini artırır - Eritropoezi uyarır - Androjenler gonadotropinlerin salınmasını kontrol ederler Androjenik Etkileri - FSH ve testosteron ; spermatogenezi uyarır - DHT ; Kıllanmaveyağ bezlerinin aktivasyonunu sağlar
Hirsutizm, virilizm : Kadında artış Hipogonadizm Testosteron sentezi yokluğu - Puberte öncesi ise sekonder sex karakterleri gelişmez - Puberteden sonra ise karakterler geriler Primer Hipogonadizm Testisleri etkileyen olaylara bağlı, testis yetmezliği
Sekonder hipogonadizm Gonadotropinler kusurlu salgılanır, genetik kusur (enzim, reseptör içeren sentez basamaklarında kusur) Testiküler Feminizasyon Sendromu Reseptörleri bulunmayan fakat genetik olarak erkek olan vakalarda testis bulunmasına, testosteron üretilmesine rağmen dış cinsiyet organlarında tam bir dişileşme bulunur
ÖSTROJENLER
- Ovaryumda 17β-östradiol (E2) - Gebelikte östriol (plasentada) (E3) - Postmenapozal dönemde ostron (E1)sentezlenir
Östrojenler androjenlerden sentezlenir -O 2 ve NADPH gerekli - 3 hidroksilasyon - aromatizasyon Enzim : Mikrozomal yerleşimli aromataz enzim kompleksi P450 karma işlevli oksidaz - Substrat testosteron ise E 2 androstenedion E 1, E 3 oluşur
Östrojenlerin sentezi iki hücre hipotezi ile açıklanır Teka hücreleri : LH bağlanması ile camp kolesterol androsteron testosteron sentezlenir -Oluşan androjenler granüloza hücresine diffüze olur
Granülosa hücreleri : - Aromataz enzimi - A halkası aromatize olur - 19C lu yapı 18C östrogenler oluşur Ovulasyon sonrası korpus luteum granüloza hücrelerinde: - progesteron - az oranda östradiol sentezlenir
Hangi steroidin sentezleneceği belirleyen faktörler - Gonadotropin düzeyi - Reseptör sayısı - Steroidojenik enzimlerin ekspresyon düzeyi - LDL kolesterolü sağlanabilirliği
Teka hücrelerinde LH Kolesterol pregnenolon Granülosa hücrelerinde FSH Androjenlerin östrojenler dönüşümünü sağlar
FSH - Folliküler maturasyon ve büyümeyi sağlar - Östrojen sentezi artar - Östrojen artışı ile granüloza hücrelerinde proliferasyon artar Folliküller büyür, östradiol reseptör sayısı artar - Östradiol aracılığı ile granüloza hücrelerinde LH reseptör sayısı artar - LH reseptörleri artışı ile progesteron sentezi artar
Ovulasyondan sonra lutein hücrelerde LH reseptör sayısı artar, FSH reseptörlerinin sayısı ve cevabı azalır
Periferal Östrojen Sentezi - Kas, karaciğer, derialtı yağ dokusunda aromataz aktivitesi mevcut Erkekte % 85 periferal Kadınlarda: - menapoz öncesi % 40 ı periferal - menapoz sonrası tamamı Postmenapozal dönemde önemli kaynak
- Karaciğer sirozu - Hipertiroidizm - Yaşlanma - Obezitede Aromataz aktivitesi artışı ile östrojen sentezinde artış görülür
Gebelikte - Gebelik süresince östradiol, östron, ve östriol yüksektir - Fetoplasental fonksiyonun göstergesi olarak en fazla östriol (E 3 )sentezlenir - Plasental dolaşımla anne karaciğerine gelen E 3 glukuronik asidle birleşir, idrarla atılır
Taşınması Depo edilmezler, overlerdeki sentez hızına bağlı olarak dolaşıma verilir - Östrojen SHBG Progesteron CBG ile taşınır. - SHBG in östrogene ilgisi testosterona ilgisinden daha azdır, progesteron bağlamaz
Taşıyıcılar - Hormonun aktivitesini etkiler, serbest hormon aktiftir. - Dolaşımda depo görevi yapar. - Taşıyıcı bağlama kapasitesi ile steroidlerin metabolik klirensi arasında ters orantı vardır. - Konjugasyona uğrayan hormon taşıyıcıya bağlanmaz
Metabolizması Karaciğerde östradiol (E 2 ) ve östronu (E 1 ) östriole (E 3 ) çevrilir Hidroksilasyon oksidasyon indirgenme metilasyon glukuronidleşme ve sulfatlaşma ile metabolize edilir
Etkileri Dişi seks gelişimi Metabolik - Kemik yıkımını engeller, PTH etkisini azaltır - Barsak hareketliliği azaltır -Taşıyıcı protein sentezini arttırır Pıhtılaşma üzerine etkileri - Faktör II,VII,IX,X u arttırarak pıhtılaşmada etkili - Anti trombin III ü azaltarak pıhtılaşmayı arttırır
Lipit metabolizması - HDL artar, LDL azalır - Kolesterol?, Tg biraz artar -Yağ dokusunda lipid oksidasyonu azalır, Tg sentezi artar Sıvı dengesine etkisi - Ödem gelişmesi kolaylaştırır Tümör yapıcı etki Endometriumda hiperplazi
Protein metabolizması - Enzim aktivitelerini etkiyerek protein metabolizmasında anabolik etki Vücut ısısının düzenlenmesi
Ostrojenlerin arttığı durumlar Gebelik hcg üreten tümor Granuloza hücreli tümor Luteoma Jinekomasti
Azaldığı durumlar Overlerde primer fonk bozukluğu - otoimmun yetmezlik - radyasyon - agenezis - toksik nedenler - infeksiyon - menapoz - cerrahi -travma - kromozom anomalileri Ovaryum fonk larında sekonder yetmezlik - hipotalamohipofizer gonad yetmezlikleri
PROGESTERON Korpus luteumdan salgılanır Gebelikte esas sentez yeri plasenta Kadın ve erkekte az miktarda adrenallerde de salgılanır
Sentez - LH etkisi korpus luteumun - Granüloza ve teka hücrelerinde Kolesterol pregnenolon progestron
- Luteal faz ortasında endometriumun hazırlanması için pik yapar -Döllenme gerçekleşmezse progesteron ve östrogen menstruel siklusun 26. gününde aniden azalır, korpus luteum luteoliz ile yapısına son verir, endometrium dışarı atılır
Döllenme gerçekleşirse - Korpus luteum korunur, LH ve HCG etkisi ile progesteron salgılanır - Plasentada progesteron sentezi 8. haftadan sonra başlar, doğuma yakın azalır
- Plasentada asetattan sentez yapılamadığından sentez için sadece kolesterol kullanılır - Plasentada dönüşümü sağlayacak enzimler bulunmadığından tek steroid progesterondur - Karaciğerde metabolize edilir
artar, hipoglisemi Etkileri Meme dokusu üzerinde etkiler - Meme ve endometriumun siklik değişiklikler, mukus salgısını arttırır - Hipotalamik ve hipofizer düzeyde LH ı kontrol eder. - Süt üretimini engeller, doğumda hızla azalmasına bağlı laktasyon başlar Protein, yağ, KH metabolizmasını etkiler Gebelikte 50mg/gün IM uygulama ile insulin
Sıvı- elektrolit dengesine etki Na geri emilimi azalır, aldosteron artar Periferal kan akımını azaltır, bağlı olarak ısı kaybı azalır, vücut ısısında artışa yol açar Hipnotik etkili
Progesteron arttığı durumlar Menstrüel siklus luteal dönem Ovaryum luteal kistler Ovaryum tümor Adrenal tumor Amenore Fetus ölümü Gebelik toksemisi Gonadal agenezisenore Azaldığı durumlar