ANORMAL YERLEŞİMLİ TROMBOZ Cafer Adıgüzel Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul Venöz trombozlar venöz sistemde herhangi bir yeri tutabilir. En sık ortaya çıktığı iki yer alt ekstremitelerin derin ven trombozu (DVT) ve akciğerde pulmoner embolilerdir. Bunun dışında daha az sıklıkta tutulum görülen yerler: beyinde, serebral sinus-ven trombozu (SSVT); gözde, retinal ven trombozu (RVT); batın içinde, splanknik ven trombozu (SVT) ve üst ekstremitelerde, üst ekstremite derin ven trombozları (ÜEDVT) olup, bunlar anormal yerleşimli ven trombozları olarak isimlendirilir. Serebral sinus ve ven trombozu Epidemiyoloji ve klinik semptomları Hastaların büyük bir çoğunluğunda sinus ve ven trombozları birlikte görüldüğünden hastalık isimlendirilmesi artık serebral sinus-ven trombozu olarak yapılmaktadır. CSVT nun insidansı bilinmemekle birlikte genç erişkin ve çoçuklarda daha sıktır. Beklenen yıllık insidans erişkinde 1000000 da 3-4 olgu iken yenidoğan ve çocuklarda 7 bulunmuştur (1,2). Trombozlar süperior sagittal sinuste %62, transvers sinuste ise %40-45 görülürken, üçte bir olguda birden fazla sinüste saptanmıştır. Tromboza ait semptomlar çok çeşitli olup tutulan venöz yapıya göre değişir. Kortikal ven tutulumu olanlarda lokalize ödem ve parankimal damar tıkanıklığı gelişir. SSVT lu %15 hastada geniş intrakraniyal enfark ve kanamalara bağlı olarak stupor ve koma kliniği görülür (1,3). SSVT lu hastaların %14-39 unda intrakranial kanama ortaya çıkar. En sık klinik bulgusu intrakranial basınç artışına bağlı baş ağrısı ve papil ödemi olup, epileptik ataklar, fokal nörolojik değişiklikler ve bilinç değişiklikleride görülür. Hastalardaki klinik % 80 hastada subakut gelişir ve 2 gün ile 1 ay arasında semptom oluşturabilir. Bu semptomlar nadiren arteriyal damar tıkanıklıkları ile benzer klinik oluştursa bile, semptomların yavaş gelişmesi ve dalgalanma göstermesi, kafa içi basınç artışı ve nöbet varlığı ile farklılık gösterir. Prognoz %80 olguda iyidir (4). Trombozların tekrarlama oranı %2.2 olarak saptanmıştır (3). Ölümler serebral herniasyona veya kanser gibi altta yatan sebeplere bağlı görülür. Ölüm, yatan hastalarda %5.6, tüm takip boyunca ise %9.4 hastada saptanmıştır (4). Tanı SSVT lu hastaların erken tanı ve tedavisi mortalite ve morbiditeyi azaltır. Ancak bu hastalarda semptomların geç başlaması, klinik semptomların çeşitliliği nedeni ile tanı gecikebilir. İndirekt görüntüleme bulguları olarak venöz infarkt, beyin ödemi, hidrosefali, dördüncü ventriküle bası ile karekterize parankimal anomaliler görülebilir. Ayrıca, venöz sistemde kollateral damar oluşumu, mastoid bölgede değişiklikler ve orta hava yapılarında erezyon saptanabilir. Direkt bulgular ise venöz akımda kesilme veya azalma ve trombüsün gösterilmesidir (5). Orta kontraslı aksiyel bilgisayarlı tomografisi (BT) beyin tümörlerini ekarte etmek için ilk önerilen yöntemdir. Bu yöntem yetersiz kaldığında manyetik rezonans (MR) görüntüleme, MR venografi ve dinamik spiral BT li venografi ile tanı konulabilir (6). Temporal akustik kemik aralığından transkranial doppler veya renkli dupleks ultrasonografi (USG) serebral venöz sistemin incelenmesi için yardımcı olarak kullanılabilir(5). Risk faktörleri Yenidoğan ve çocuklarda başlıca risk faktörleri gestasyonal ve perinatal komplikasyonlar, dehidratasyon, baş bölgesi enfeksiyonları ve trombofililerdir. (2). Yetişkin hastaların üçte ikisi kadınlardır. 19-22 Ekim 2011, Ankara 15
Oral kontraseptif (OK) kullanan kadınlarda risk 8 kat yüksek bulunmuştur (7). Özellikle içeriğinde progesteron olarak desogestrel ve gestadone olanlar levonorgestrole göre daha yüksek riskli bulunmuşlardır. Herediter trombofililerde de faktör V Leiden veya protrombin 20210 mutasyonu varlığında risk 10 kat artmaktadır. Bu mutasyonu olanlarda ve hiperhomosisteinemili hastalarda OK kullanımı durumunda risk katlanarak artmaktadır (8). SSVT gelişimi hamilelikte daha sık iken postpartum dönemde risk çok daha fazladır (9). Diğer bir çok edinsel ve kalıtsal risk faktörüde SSVT gelişimine katkıda bulanabilir (Tablo 1). Tablo 1. Yetişkinlerde serebral sinüs ve ven trombozu için risk faktörleri Lokal risk faktörleri % Beyin tümörü 2 Santral sisnir sistemi enfeksiyonları 2-5 Kulak, ağız, yüz ve boyun enfeksiyonları 8-14 Kafa travması, beyin cerrrahi, juguler 1-2 katater, LP Sistemik risk faktörleri % Kalıtsal AT eksikliği 1-7 PC eksikliği 3-6 PS eksikliği 3-8 Faktör V Leiden 3-12 Protrombin G20210A 11-21 Edinsel Kanser 3-10 Myeloproliferatif neoplasmlar 1-3 Antifosfolipid antikorlar 4-17 Behçet hastalığı 1 Otoimmun hastalıklar 8 PNH 1 Hiperhomosisteinemi 4-29 Inflamatuar barsak hastalıkları 2-3 L-asparaginaz ve diğer ilaçlar 1-2 Oral kontraseptifler 10-77 Hormon replasman tedavileri 4-7 Gebelik veya postpartum 2-31 n erken verilmesi SSVT lu hastalarda prognozda etkilidir. Hastanın kilosuna göre düşük moleküler ağırlıklı heparin (DMAH) veya aktive tromboplastin zamanı (aptz) nı başlangıç değerine göre 2.0-3.0 oranı arasında tutacak şekilde standart heparin (SH) verilmesi trombozun genişlemesini önlemek ve tedavi için çok önemlidir. Akut dönemde heparin verilimi sonrası oral antikoagulanlarla devam edilmesi önerilir (10). Geçici risk faktörü olanlarda antikoagülasyonun süresi en az 3 ay olmak üzere 12 aya kadar uzatılabilir. Güçlü trombofililer ve kanserlerin varlığı gibi ciddi ve kalıcı risk faktörü varlığında ömür boyu antikoagülasyon önerilir (10,11). İntrakranial kanamalı hastalarda heparin kullanımı kontrendike değildir ancak bu hastalarda tedavi kararında dikkatli olunmalıdır (Şekil 1) (11). Lokal veya sistemik tromboliz tedavileri için yeteri kadar kanıt yoktur. İntravenöz osmotik diüretikler veya asetozolamid gibi anti ödem tedavilere hastaların %20 sinde ihtiyaç olur. Retinal ven trombozu Retinal ven trombozu (RVT), retinal vasküler hastalıkların diabetik retinopatiden sonraki ikinci en yaygın sebebidir. Trombozun yerine göre dallardaki retinal ven trombozu (DRVT) veya santral retinal ven trombozu (SRVT) olarak iki şekilde ortaya çıkar. DRVT nda trombozlu dalın drene ettiği posterior alan etkilenirken, SRVT nda optik sinir seviyesinde retinanın bir çok alanı etkilenir (12). Klinik Görme, retinal iskemi ve ödemin miktarına bağlı olarak azalır. DRVT nda görme ani ve ağrısız olarak azalır veya görme alanı defekti gelişir. SRVT nda ise ani, tektaraflı, ağrısız görme kaybı vardır. Görme kaybının derecesi retina tutulumunun yaygınlığına ve makulanın etkilenip etkilenmediğine göre değişir. DRVT nun prevalansı %0.6-1.6 iken SRVT nun ki %0.1-0.4 dür(12). SRVT anatomik tutulum ve görme fonksiyonlarına etki açısından daha ciddi bir klinik oluşturur (13) Patogenez Patogenez multifaktoriyeldir ve halen net değildir. RVT için klasik risk faktörleri yaş, sigara, diabet, hipertansiyon ve hiperlipidemidir. Açık açılı glukom veya göz içi basıncını artıran diğer sebepler patogenezde lokal faktörler olarak etkilidir. Trombofililerden en sık hiperhomosisteinemi SRVT ile ilişkili bulunmuştur (14). RVT lu hastalarda 16 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi
Şekil 2. Portal ven trombozlu (PVT) hastalarda tedavi. HT, hipertansiyon; AKT, antikoagülan tedavi. hipertansiyon, diabet ve lipid anormallikleri araştırılmalıdır. Genç sağlıklı hastalarda RVO için risk faktörleri halen belirsizdir. RVT için kardiovasküler risk faktörleri yok ise; özellikle genç ve iki taraflı RVT olan, öncesinde tromboz hikayesi veya ailede tromboz öyküsü varlığında potansiyel kalıtsal veya edinsel trombofilik sebepler bakılabilir (15). RVT lularda tedavinin amacı hasarı en azda tutmaktır. Uzun dönemde görme kaybını iyileştirecek bir tedavi şekli yoktur. ile görme kaybının artmasının önüne geçmek ve makular ödem, iskemi ve yeni damar oluşumu gibi komplikasyonların önlenmesi sağlanır. Birçok medikal tedavi seçeneği bu hastalarda uygulanmış olup birçoğunun kanıtı yoktur. İzovolemik dilüsyon kardiovasküler, renal veya pulmoner hastalığı olmayanlarda verilebilir. Diğer bir seçenek doku plazminojen aktivatörü (tpa) ile trombolizdir. tpa nün akut SRVT lu hastalarda intravitreal verilmesinin faydası yok iken intravenöz verilmesi hemodilüsyona nazaran görmede düzelme sağlamıştır(16). Ancak bu etki DRVT hastalarında saptanmamıştır. Hatta bazı araştırıcılar SRVT lu hastalara antiplatelet ve antikoagulan ajanların kliniği daha kötüleştirebilmesi nedeni ile kontrendike olduklarını belirtmişlerdir (17). SRVT lularda, retinal ve koroidal venler arası anastomozlar cerrahi bir seçenek oluşturabilir (18). RVO lu hastalarda laser tedavisi halen altın standarttır (19). İntravitreal tedavilerde anti-vasküler endotelial büyüme faktörlerinden (VEGF) bevacizumab, ranibizumab, pegapatanib sodyum ile yapılmış ve kısmı başarı sağlanan bir çok çalışma vardır. İntravitreal tedavide diğer bir seçenek ise, lokal kortikosteroid kullanımıdır (20). Splanknik ven trombozu Epidemiyoloji ve klinik semptomlar Hepatik venlerin trombozu [Budd-Chiari sendromu (BCS)], ekstrahepatik portal ven trombozu (EHPVT) ve mezenterik ven trombozunu içine alan trombozlara verilen isimdir. BCS nun yıllık insidansı bir milyonda birdir. BSC primer olarak tromboz veya dokular arası yapışıklıkların varlığında olabileceği gibi sekonder olarakta damar içi tümör ve parazit varlığında veya abse, kist ve tümörlerin dıştan venöz damarlara basısı ile de ortaya çıkabilir. BCS nun semptomları hepatik çıkışdaki kan akımında olan obtrüksiyonun hızına, yaygınlığına ve kollateraller yoluyla karaciğerdeki basıncın azalmasına bağlı olarak fulminan, akut, subakut, veya kronik olarak adlandırılır (21). Fulminan BCS %5 olguda ve hızlı başlar, yaygın hepatosellüler nekroz ve hepatik ensefa- 19-22 Ekim 2011, Ankara 17
lopati ile gider. Akut form %20 vakada hızlı asit gelişimi ve az veya hiç kollateral gelişmeden hepatik nekroz oluşturan bir tablodur. En yaygın tablo %60 olgu ile subakut veya kronik formdur. %15 vakada ise hepatik dolaşımın korunduğu patent hepatik venler ve büyük kollaterallerin varlığı ile açıklanabilecek asemptomatik olgulardır. Hepatomegali, splenomegali, abdominal sağ üst kadranda ağrı ve asit hastaların büyük kısmında vardır. Altı aylık mortalite %10 ve 10 yıllık sağ kalım %55-62 olarak bulunmuştur (22). EHPVT intrahepatik portal, splenik, veya süperior mezenterik venler, portal kavernom oluşumu ve portal hipertansiyon varlığı veya yokluğunda ekstrahepatik portal venlerin trombozuna verilen isimdir. Splenik veya süperior mezenterik vendeki tıkanıklıklar ve kronik karaciğer hastalığı veya tümör ilişkili portal ven trombozları bu tanımın içinde değildir. PVT nun yıllık insidansı 1980 li yıllarda milyonda dörtün altında iken, yeni otopsi çalışmalarında her 1000 kişiden üçünde tesbit edilmiştir (23,24). Akut trombozlu olgular portal hipertansiyon bulguları olmadan karın ağrısı, ateş ve ishal ile başvururlar. Kronik olgular ise splenomegali ile birlikte portal hipertansiyon, portal kavernom ve sıklıkla özafagus varis kanamaları ile başvururlar. PVT lu hastalarda 10 yıllık sağ kalım %54 iken, kanser, siroz ve mezenterik ven trombozu yokluğunda sağ kalım %81 dir (25). Süperior MVT nin yıllık insidansı 100000 de 2.7 dir. Klinik olarak akut,subakut ve kronik formları vardır. Akut ve kronik formları EHPVT kliniği ile benzerdir. EHPVT lu hastaların %65-72 sinde MTV da saptanır. Hastaların %23-33 ünde akut tromboza bağlı barsak iskemileri vardır (26). Tromboz tekrarlama oranı %9.1 iken antikoagülan kullanımı olmaz ise çok daha sıktır. Tanı BCS da görüntülemede hepatik venler, inferiör vena kava veya her ikisinde tıkanma görülebilir. Kaudal lobda genişleme ile vena kava inferiora bası veya portal ve sinuzoidal staz ile karaciğerde genişleme, subakut ve kronik formlarda ise intrahepatik kollateraller ve hipervasküler nodüller görülür (27). Doppler USG nin sensitivitesi EHPVT da %89,BCS da %100 e yakın iken MVT da ise bu testin batın içi gazlar nedeni ile kalitesi sınırlanmaktadır. Kontrası artırılmış BT ve MR ilk seçilecek tanı yöntemleridir. Tanı konulamayan olgularda hepatik venografi ve karaciğer biyopsisi ile tanıya gidilebilir. (21) Risk Faktörleri SVT için risk faktörleri lokal ve sistemiktir (Tablo 2). BCS lu hastaların %10-46 sında birden çok risk faktörü vardır (22). BCS lu hastalarda Tablo 2. Yetişkinlerde Budd-Chiari sendromu (BCS) ve portal ven trombozu (PVT) için risk faktörleri BCS PVT Lokal risk faktörleri % % Kanser 6-7 13-24 Siroz 8-14 17-18 Karın içi enfeksiyonu 7 10 Karaciğer absesi 2 3-5 Inflamatuar barsak hastalığı 3-8 1-4 Pankreatit - 6-19 Kolesistit - 2-7 Apandisit - 1 Tüberküloz lenfadenit - 3 Membranöz veb 1-30 - Yenidoğan omfaliti - 1-6 Abdominal cerrahi 2-23 10-30 Splenektomi 2 7 Kolesistektomi - 3-12 Gastrektomi - 3 Karaciğer transplantasyonu - 2 Abdominal travma 10 1-3 Sistemik risk faktörleri % % Kalıtsal AT eksikliği 2-5 1-2 PC eksikliği 2-9 1-9 PS eksikliği 3-7 1-5 Faktör V Leiden 4-26 3-8 Protrombin G20210A 3-8 3-22 Edinsel Myeloproliferatif neoplazmlar 23-49 6-33 JAK2 V617F( aşikar 57-100 78-100 myeloproliferatif neoplazm) JAK2 V617F( aşikar olmayan 44 27 myeloproliferatif neoplazm) Antifosfolipid antikorlar 1-11 3-13 Behçet hastalığı 4-9 Otoimmun hastalıklar 10-13 1-4 PNH 2-19 1-2 Oral kontraseptifler 15-50 15-30 Hormon replasman tedavileri 14 3 Gebelik veya postpartum 4-16 2-3 18 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi
Şekil 1. Serebral sinus ve ven trombozlu (SSVT) hastalarda tedavi. DMAH, düşük moleküler ağırlıklı heparin; SH, standart heparin; OAT, oral antükoagülan tedavi. Semptomlu veya semptomsuz sirozlu akut ve kronik portal ven trombozu olan hastalarda kronik antikoagulasyonun yeri belli değildir. Erken tromnadiren lokal sebepler varken PVT lu hastalarda siroz, hepatokarsinoma, diğer batın içi tümürler, inflamatuar hastalıklar ve karın içi cerrahiler yüksek oranda etyolojide yer alır. Aynı zamanda myeloproliferatif neoplazmlar ve bunlardaki JAK2 V617F mutasyon varlığıda ciddi risk faktörlerindendir (28). Protrombin 20210 mutasyonu EHPVT lu hastalarda 6 kat yüksek prevalansa sahipken, faktör V Leiden BCS lu hastalarda 11 kat yüksek bulunmuştur (22). MVT ile ilişkili risk faktörleri az bilinmekle birlikte %22 abdominal kanserli, % 17 sirozlu, başka araştırmalarda % 67 trombofilik olgularla birlikteliği gösterilmiştir (26). Sirozu olmayan akut faz hastalarında hızla DMAH veya SH başlanarak varfarin gibi oral anti- koagulan tedaviler ile devam edilmelidir (Şekil 2). Eğer gerekli ise tuz kısıtlaması, diüretik tedavi ve parasentez uygulanabilir. Antikoagülasyona rağmen kliniği kötüleşen hastalara stentli veya stentsiz anjioplasti, transjuguler intrahepatik portosistemik veya cerrahi portosistemik şant gözden geçirilmelidir (21). BCS lu hastalarda tpa ile sistemik tedavinin değeri az iken, katater ile direkt lokal tromboliz tedavisi akut ve parsiyel trombozlarda etkilidir (29). EHPVT lu ve MVT lu hastalarda da lokal tromboliz tedavisi etkili olabilir. BCS lu hastalarda transjuguler intrahepatik portosistemik şant minimal invazif, düşük mobidite ve mortaliteye sahip yaşam süresini iyileştiren bir tedavi yöntemidir(30). 19-22 Ekim 2011, Ankara 19
bozlu ve portal hipertansiyon bulguları belirgin olmayan sirozlu hastalardaki PVT unda antikoagülasyon faydalı olabilir (31). Akut EHPVT ve MVT nda da erken ve hızlı antikoagülasyon ihtiyacı vardır. Oral K vitamini antagonistlerinin (KVA) varislerde kanama riski ve ciddiyetini artırmadan rekanalizasyonu sağlama ve trombozların rekkürrensini azaltması konusundaki veriler kısıtlıdır. PVT, süperior MVT ve splenik ven trombozlu hastalarilk tedavi olarak KVA verilmesi ile rekanalizasyon oranları sırasıyla %38, %61 ve %54 bulunmuştur (32). Antikoagülan verilme süreleri net olmamakla birlikte, EHPVT lularda minimum 3-6 ay, kalıcı risk faktörlerinin varlığında BCS veya EHPVT lu hastalarda ömür boyu verilmelidir (11,21). Üst Ekstremite Derin Ven Trombozu Subklavian, aksiler ve brakial venleri içeren ÜEDVT, tüm venöz trombozların %4-10 nu oluşturur. Primer ve sekonder ÜEDVT olarak iki farklı etyolojik tabloda değerlendirilir. Primer ÜEDVT idyopatik tromboz ve torasik outlet sendromu (TOS) ilişkili trombozları (Paget-Schroetter sendromu) kapsar. Bu sendromun insidansı yıllık 100000 de 2 ve tüm ÜEDVT lu hastaların %30 udur (33). Sekonder ÜEDVT lu hastaların büyük çoğunluğunu katater ve kanser ilişkili trombozlar oluşturur. Periferik kataterlerde tromboz insidansı %10-38 arasında iken, göğüsten takılan kataterlerde oran %2-41 arasındadır (34). Trombozların büyük çaplı, polietilen veya teflon kaplı kataterlerde görülme insidansı, küçük çaplı, poliüretan ve silikon kaplı olanlardan daha yüksektir. Trombozlar en sık kateter takılan ilk 2 ay içinde görülür (35). Oral konraseptif kullanımının ÜEDVT riski üzerine sonuçları çelişkilidir (36,37). ÜEDVT görülme riski protrombin G20210A ve doğal antikoagulan eksikliklerinde 5 kat, faktör V Leiden mutasyonlularda 6 kat yükselir (36). Üst ekstremiteye alçı ve cerrahi tromboz oluşumunu sırasıyla 7 ve 13 kat artırdığı saptanmıştır (37). Tanı İlk seçilecek tanı yöntemi basit, uygun ve invazif olmayan dupleks USG dir. Proksimal subklavian venin değerlendirilmesi zordur. USG ile tanı konulamayan durumlarda BT venografi ve MR venografi ile santral venler değerlendirilebilir. TOS ilişkili trombozların ayırıcı tanısında servikal radyografi ve dinamik MR anjigrafi yapılır (38). İlk atağı ve geçici risk faktörleri olan ÜEDVT lu hastalarda hastanın kilosuna göre DMAH veya aptz nın başlangıç değerine göre 2.0-3.0 katı arasında olacak şekilde SH başlanır. Devamında oral KVA leri, INR 2.0-3.0 arasında tutulacak dozda en az 3 ay süre ile verilmelidir. Katater ilişkili trombozlarda da antikoagülan tedavi verilir, trombolitik tedavi veya kateterlerin çıkarılması rutin önerilmez. Bir veya daha fazla kalıtsal risk faktörü varlığında 6-12 ay tedavi verilmelidir (39,40). Kaynaklar 1. Stam J. Thrombosis of the cerebral vein and sinuses. N Eng J Med 2005; 352:1791 1798. 2. deveber G, Andrew M, Adams C for the Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl J Med 2001: 345:417 423. 3. Ferro J, Canhão P, Stam J, et al.; for the ISCVT Investigators. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis. Stroke 2004; 35: 664 670. 4. Dentali F, Gianni M, Crowther MA, et al. Natural history of cerebral vein thrombosis:a systematic review. Blood 2006; 108: 1129 1134. 5. Selim M, Caplan LR. Radiological diagnosis of cerebral venous thrombosis. In:Handbook on cerebral venous thrombosis. Front Neurol Neurosci. Basel, Karger,2008, vol. 23, pp. 96 111. 6. Agid R, Shelef I, Scott JN, et al. Imaging of the intracranial venous system. Neurologist 2008; 14: 12 22. 7. Dentali F, Crowther M, Ageno W. Thrombophilic abnormalities, oral contraceptives, and risk of cerebral vein thrombosis: a meta-analysis. Blood 2006; 107:2766 2773. 8. Martinelli I, Battaglioli T, Pedotti P, et al. Hyperhomocysteinemia in cerebral vein thrombosis. Blood 2003; 102: 1363 1366. 9. Treadwell SD, Thanvi B, Robinson TG. Stroke in pregnancy and the puerperium. Postgrad Med J 2008; 84: 238 245. 10. Einhäupl K, Bousser MG, de Bruijn SFTM, et al. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis. Eur J Neurol 2006; 13: 553 559. 11. Martinelli I, Franchini M, Mannucci PM. How I treat rare venous thromboses.blood 2008; 112: 4818 4823. 12. Central Vein Occlusion Study Group: Baseline and early natural history report. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1087 1095. 13. Ip MS, Oden NL, Scott IU, VanVeldhuisen PC, Blodi BA, Figueroa M, Antoszyk A, Elman M, SCORE Study Report 3: Study design and baseline characteristics. Ophthalmology 2009; 116: 1770 1777. 20 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi