OLGU SUNUMU Risperidon Kullanýmýna Baðlý Pulmoner Tromboemboli: Olgu Sunumu Pulmonary Thromboembolism Associated with Risperidone: A Case Report Ebru Altýntaþ 1, Nazan Þen 2, Nilgün Taþkýntuna 3 1 Uz.Dr., 2 Doç.Dr., Baþkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araþtýrma Merkezi, Psikiyatri Kliniði, Adana, 3 Prof.Dr., Baþkent Üniversitesi Ankara Uygulama ve Araþtýrma Merkezi, Psikiyatri Kliniði, Ankara ÖZET Venöz tromboemboli (VTE) geliþiminde ileri yaþ, sigara kullanýmý, travma, hareketsizlik gibi bazý kazanýlmýþ ve protein C, S ve antitrombin III eksikliði, disfibrinojenemi gibi kalýtýmsal risk faktörleri rol oynamaktadýr. Konvansiyonel antipsikotik (AP) kullanýmý ile VTE geliþme riskinin arttýðýna iliþkin bazý çalýþmalar ve olgu sunumlarý yayýnlanmýþtýr. Özellikle düþük güçlü antipsikotiklerin kullanýmýna baðlý olarak venöz tromboemboli geliþtiði bilinmektedir. Günümüze kadar VTE geliþimi için risk klozapin ile sýnýrlýyken, günümüzde olanzapin ve risperidon ile VTE iliþkisi olgu sunumlarý ve sýnýrlý sayýda çalýþma ile bildirilmiþtir. Atipik AP'lerin kullanýmýna baðlý geliþen VTE'nin sebebi tam olarak bilinmemekle birlikte, bu ilaçlarýn kullanýmýna baðlý geliþen kilo artýþý, yüksek beden kitle indeksi (BKÝ), hareketsiz yaþam biçiminin VTE için risk faktörü olabileceði düþünülmüþtür. Atipik antipsikotikler son yýllarda baþta þizofreni olmak üzere birçok psikiyatrik hastalýðýn tedavisinde yaygýn olarak kullanýlmaktadýr ve yan etkilerin oluþum riskinde artýþ bildirilmiþtir. Bu olgu sunumu ile atipik AP'ler ve kimi zaman ani ölüme yol açabilen VTE arasýndaki iliþkiye dikkat çekmek istedik. Anahtar Sözcükler: Risperidon, venöz tromboemboli, antipsikotik. () SUMMARY There are acquired risk factors such as age, smoking, trauma, immobilation and genetic risk factors such as protein C, S and antitrombin III deficiency, disfibrinogenemy playing role in the development of Venous Thromboembolism (VTE). Association between conventional antipsychotic medications and VTE has been strengthened as a result of the published studies and case reports. Specially it is known that low potency antipsychotic drugs were more associated with VTE develops than high potency antipsychotics (8). Uptill now, the risk of development VTE was limited by clozapine, contemporarily the association between other seconder generation antipsychotics especially with olanzapine and risperidone was reported by case reports and limited studies. The biological mechanism antipsycotic induced VTE is unkown, also it is thought that putting on weight, high body mass index (BMI), sedative life style developing with the use of these drugs could be the risk factors. Atypical antipsychotics are widely used for mental disorders firstly as schizophrenia and an increased risk of adverse effects have been reported. With this case report, we wanted to draw attention to the relation between atypical APs and VTE -which sometimes can cause sudden death. Key Words: Risperidone, venous thromboembolism, antipsychotic. Makalenin geliþ tarihi: 14.02.2014, Yayýna kabul tarihi: 12.10.2014 49
Altýntaþ E, Þen N, Taþkýntuna N. GÝRÝÞ Venöz tromboembolinin (VTE) oluþumunda ilerlemiþ yaþ, uzun süren hareketsizlik, VTE öyküsü, kanser, cerrahi giriþimler, genetik faktörler, hormon tedavisi, gebelik, ciddi kalp yetmezliði gibi bilinen nedenlerin yaný sýra, son yýllarda psikotrop ilaçlarýn daha yaygýn kullanýmýna paralel olarak psikiyatrik hastalýklarda risk faktörleri arasýnda gösterilmeye baþlanmýþtýr. Psikiyatrik hastalýðý olan kiþilerde, VTE geliþim riski normal topluma göre daha yüksektir (Borras ve ark. 2008, Kamijo ve ark. 2003). Mental bozukluklarda psikotrop ilaçlarýn kullanýmýna baðlý geliþebilen obesite, katatoni, fiziksel kýsýtlýlýklar, dehidratasyon, aþýrý sigara içimi VTE geliþimini kolaylaþtýrabilir (Newcomer 2004). Konvansiyonel antipsikotik (AP) ilaçlardan sonra ekstrapiramidal sistem yan etkisi daha düþük olan ilaçlar bulunmaya çalýþýlmýþtýr. Bu araþtýrmalar sonucunda dopaminerjik-serotonerjik reseptör blokajý yapan ilk örnek atipik antipsikotik olan klozapin keþfedilmiþtir. Ardýndan olanzapin, risperidon, ketiapin kullanýlmaya baþlanmýþtýr (Zomberg ve Jick 2000). Atipik AP'ler günümüzde artan oranda reçete edilmekte ve konvansiyonel ilaçlarýn yerini almaktadýr. Klozapin ile iliþkili agranülositoz ile olanzapin kullanýmýna baðlý kilo artýþý bu ilaçlarýn iyi tanýmlanmýþ yan etkilerindendir (Molykie ve ark. 2000). Bununla birlikte AP'ler ve venöz tromboemboli geliþimi arasýndaki iliþki, ölümle sonuçlanabilecek pulmoner tromboemboli (PTE) geliþim riskine raðmen daha az dikkat çekmiþtir (Zomberg ve Jick 2000). FDA kayýtlarýna göre 1990-9 yýllarý arasýnda atipik antipsikotiklerden klozapin kullanýmýna baðlý VTE geliþen 99 olgu bildirilmiþtir (Maly ve ark. 2009). Günümüze kadar VTE geliþimi için risk klozapin ile sýnýrlýyken, günümüzde olanzapin ve risperidon kullanýmý ile VTE geliþimi arasýndaki iliþki olgu sunumlarý ile bildirilmiþtir (Maly ve ark. 2009, Liperoti ve ark. 2005). Bu sunum ile risperidon kullanýmý dýþýnda bilinen herhangi bir risk faktörü olmayan ve bu nedenle PTE'nin risperidon kullanýmýna baðlý olarak geliþtiði düþünülen bir olgu sunulacaktýr. Ayrýca bu olgu sunumu ile VTE açýsýndan erken taný konulup tedaviye baþlanabilmesi için psikotrop ilaçlarý kullanan hastalarda VTE'nin akýlda bulundurulmasý gerektiði vurgulanmak istenmiþtir. OLGU SUNUMU Yirmi dokuz yaþýnda, evli, 2 çocuklu, ilkokul çýkýþlý, sigara kullaným öyküsü olmayan kadýn hasta Baþkent Üniversitesi Adana Klinik Uygulama ve Araþtýrma Hastanesi Göðüs Hastalýklarý Kliniði'nde yatarak tedavi görürken Psikiyatri Bölümü tarafýndan deðerlendirildi. Öyküden, bir yakýnýnýn serebrovasküler olay nedeniyle bir yýl önce ani ölümü sonrasýnda uykusuzluðunun baþlamýþ olduðu; iki ay önce de ölüm korkusu, halsizlik, çevreden gelen sesleri duyup yanýtlayamadýðý bayýlma ve saldýrganlýk yakýnmalarýnýn tabloya eklendiði öðrenildi. Yakýnmalarýnýn artmasý ve uykusuzluðunun tabloya eklenmesi üzerine baþvurduðu saðlýk kuruluþunun psikiyatri bölümünde risperidon 1 mg/gün ile venlafaksin 75 mg/gün baþlanmýþ. Takibinde yakýnmalarýnýn devam etmesi üzerine risperidon 2 mg/gün dozuna çýkýlmýþ. Yaklaþýk üç ay ilaçlarýný düzenli olarak kullanmasýna raðmen klinik durumunda belirgin deðiþiklik olmamýþ. Hastanemize baþvurusunda mevcut yakýnmalarýna ek olarak 15 gündür ortaya çýkmýþ olan nefes darlýðý, göðüs aðrýsý, huzursuzluk ve sýkýntý hissi mevcuttu. Baþvuru sýrasýndaki fizik muayenesinde vücut ýsýsý: 37 C, nabýz: 120/dk, solunum sayýsý: 20/dk, tansiyon arteriyel: 120/80 mmhg, oda havasýnda oksijen saturasyonu %97 idi. Kardiyak ve solunum sistemi muayenelerinde patoloji saptanmadý. Hastanýn laboratuvar incelemelerinde tam kan sayýmý, böbrek ve karaciðer fonksiyon testleri ve idrar tetkikleri normaldi. Posteroanterior akciðer grafisinde sað hiler dolgunluk izlendi. D-Dimer düzeyi 2200 µg/l'den yüksek bulundu. Acil serviste klinik olarak PTE'den þüphelenilmesi üzerine toraks bilgisayarlý tomografi pulmoner anjiyografisi çekilen hastada saðda daha belirgin olmak üzere iki taraflý alt lob pulmoner arter dallarýnda tromboemboli ile uyumlu dolum defektleri saptandý. Hastaya klinik ve radyolojik bulgularý ile PTE tanýsý konuldu. Kliniðe yatýrýlarak standart heparin tedavisi baþlandý ve 2. gün varfarin eklendi. Standart heparin tedavisi 6. günde, uygun INR düzeyine ulaþýlýnca, kesilerek varfarin ile tedaviye devam edildi. Sigara kullanýmý, seyahat, hareketsizlik, geçirilmiþ 50
Risperidon Kullanýmýna Baðlý Pulmoner Tromboemboli: Olgu Sunumu cerrahi operasyon, periferal vasküler bozukluk ya da kalp hastalýðý, kanser gibi ek hastalýk, gebelikte VTE öyküsü, doðum kontrol ilacý kullaným öyküsü gibi kazanýlmýþ risk faktörleri yoktu. Özgeçmiþ ve soy geçmiþinde VTE öyküsü belirlenemedi. Hastanýn sýk bayýlma nöbetleri nedeniyle ikincil kazanýmlarý sonucunda sürekli yatmaya teþvik edilmesinin hareketsizliðe yol açmýþ olabileceði ve risk faktörü olabileceði düþünülmüþtür. Kalýtýmsal risk faktörlerinden protein C ve S, antitrombin III, antikardiyolipin antikor IgM-IgG, faktör V-Leiden, protrombin gen mutasyonu, lupus antikoagülan, metilen tetrahidrofolat redüktaz enzim aktivitesi, homosistein düzeyleri normal sýnýrlardaydý. Yapýlan incelemeler sonucunda hastada risperidon kullanýmý dýþýnda PTE'ye yol açabilecek kazanýlmýþ veya kalýtýmsal baþka bir risk faktörü belirlenemeyen hastaya, atipik AP'ler ile PTE oluþumu arasýndaki iliþki dikkate alýnarak "risperidon kullanýmýna baðlý PTE" tanýsý konuldu. Yirmi dokuz yaþýnda, evli, 2 çocuklu, yaþýndan büyük gösteren, kendine olan ilgi ve bakýmý yerinde, giyimi sosyokültürel düzeyi ile uyumlu, genel zeka düzeyi normal olan kadýn hastanýn yapýlan ruhsal muayenesinde çaðrýþýmlarý düzenliydi. Düþünce içeriðinde evliliðe dair sorunlar ve geleceðe iliþkin olumsuz düþünceler vardý. Muayene sýrasýnda güzel aldýrmazlýk dikkati çekiyordu. Algý, bellek, yönelim kusuru saptanmadý. DSM-IV taný ölçütlerine göre 'konversiyon bozukluðu'' tanýsý konulan hastada risperidon tedavisi sonlandýrýlarak essitalopram oksalat 1x10 mg/gün ile ilaç tedavisi düzenlendi. Ayýrýcý tanýda depresif bozukluk ve yas reaksiyonu düþünüldü ancak belirgin duygulaným azalmasý yada isteksizlik, yaþamdan zevk almama, ölüm düþünceleri gibi depresyonun taný kriterlerini karþýlayamamasý eþtaný olarak depresyon yada yas reaksiyonu düþünülmedi. Pulmoner tromboembolinin geçici risk faktörü nedeniyle geliþtiði düþünüldüðü için antikoagülan tedavisi üç aya tamamlanarak kesildi. Yapýlan poliklinik takiplerinde tromboemboli ile iliþkili herhangi bir bulguya rastlanmadý TARTIÞMA VTE geliþiminde bazý kazanýlmýþ ve kalýtýmsal risk faktörleri rol oynamaktadýr. Ýleri yaþ, sigara kullanýmý, travma, hareketsizlik, gebelik, doðum kontrol ilacý, kanser, obezite, hormon tedavisi, geçirilmiþ ameliyat ve venöz tromboemboli öyküsü gibi kazanýlmýþ risk faktörleri; protein C, S ve antitrombin III eksikliði, antifosfolipid antikorlar, faktör V Leiden ve protrombin gen mutasyonlarý, hiperhomosisteinemi, disfibrinojenemi, yüksek faktör 8,9,11 düzeyi gibi kalýtýmsal risk faktörleri VTE geliþimini kolaylaþtýran etkenlerdir (Borras ve ark. 2008, Kamijo ve ark. 2003). Doðum kontrol ilaçlarý ve hormon yerine koyma tedavisinde kullanýlan ilaçlar yanýnda psikotrop ilaçlarýn kullanýmý ile de VTE riskinin artabileceði bildirilmiþtir (Newcomer 2004). Atipik AP'ler hem negatif belirtilerin tedavisinde daha etkili olmasý hem de ekstrapiramidal sistem yan etkilerinin düþük olmasý nedeniyle son yýllarda konvansiyonel AP'lere oranla daha fazla tercih edilmeye baþlanmýþtýr (Hagg ve Spigset 2002). Bazý vaka kontrollü çalýþmalar ve olgu sunumlarý ile VTE'nin düþük güçlü konvansiyonel AP'ler ile daha fazla geliþtiði, özellikle klozapin ve VTE geliþimi arasýnda sýký bir iliþki olduðu gösterilmiþtir (Newcomer 2004). Atipik AP'lerden olanzapin ve risperidon ile VTE geliþtiði olgu sunumlarý ile ortaya konulmuþtur (Zomberg ve Jick 2000). VTE tanýsý alan 904 hasta ile yapýlan EDITH çalýþmasýnda, 677 hastada hiçbir major kazanýlmýþ risk faktörü bulunmamýþ, 84 hastada nöroleptik kullanýmý belirlenmiþ ve yaþ, cinsiyet ve bazal metabolik indeksten baðýmsýz olarak konvansiyonel antipsikotik (fenotiazin, butirofenon ve benzamidler) kullanýmýnýn VTE geliþimini 3.5 kat arttýrdýðý belirlenmiþtir (Lacut ve ark. 2007). 19.940 yaþlý hasta ile yapýlan retrospektif bir araþtýrmada ise VTE ye baðlý hastaneye yatýþýn, risperidon, olanzapin, ketiapin ve klozapin kullananlarda, konvansiyonel antipsikotik kullananlara göre daha fazla olduðu bildirilmiþtir (Hagg ve Spigset 2002). Atipik AP'lerin kullanýmýna baðlý geliþen VTE'nin sebebi tam olarak bilinmemekle birlikte bazý hipotezler ileri sürülmüþtür. Bu ilaçlarýn kullanýmýna baðlý geliþen kilo artýþý, yüksek beden kitle indeksi (BKÝ), sedatif yaþam biçimi ve venöz stazýn VTE geliþmesi için risk faktörü olabileceði bildirilmiþtir. (Lacut ve ark. 2007). Ayrýca obesitenin hareketsizliði arttýrma yoluyla fibrinolitik aktiviteyi azalttýðý ve konjestif kalp yetmezliði ve kalp krizi oluþumunda etkili olarak da VTE riskini 51
Altýntaþ E, Þen N, Taþkýntuna N. arttýrabileceði bildirilmiþtir (Borras ve ark. 2008). Dietrých- Muszalska ve ark. nýn yaptýðý çalýþmada ise, farklý yapýsal özellikleri olmasýna karþýn klozapin, risperidon ve haloperidolün kollojen yapýmýný arttýrarak trombosit agregasyonunu azalttýðý gösterilmiþtir (Dietrich-Muszalska ve ark. 2010). Risperidon ve aktif metaboliti olan 9-hidroksirisperidonun sadece trombosit aktivasyonunu inhibe ederek etki gösterdiði ancak araþidonik asit metabolizmasýný ve fibrinolizisi etkilemediði yapýlan çalýþmalarda bildirilmiþtir (De Clerk ve ark. 2004). 5-HT 2A (hidroksi triptamin) reseptör afinitesi yüksek olan risperidon ve klozapin gibi ilaçlarla platelet agregasyonunun etkilenebileceðini belirlenmiþtir (Maly ve ark. 2009, Kamijo ve ark. 2003). Klozapin ile klorpromazin ve diðer fenotiazinler gibi konvansiyonel antipsikotiklerin kullanýmý ile lupus antikoagülan ve antikardiyolipin antikorlarý gibi antifosfolipidlerin artabileceði ve bu yolla trombozis riskinin arttýrabileceðini gösteren araþtýrmalar vardýr (Greaves 1999). Atipik antipsikotik kullananlarda dislipidemi, plazma leptin ve glukoz seviyesinde artma ile hiperhomosisteinemi gibi metabolik bozukluklar görülebilmekte ve bunlarýn fibrinolitik aktiviteyi azalttýklarý bilinmektedir (Doggen ve ark. 2004). Bu olguda amenore, galaktore ve libido kaybý, osteoporozis, kilo kaybý gibi klinik bulgular olmadýðýndan prolaktin düzeyine bakýlmamýþtýr. Ancak risperidon kullanýmýna baðlý hiperprolaktineminin adenozin difosfat (ADP) ile platelet uyarýmýna neden olabileceði belirlenmiþtir (Wallaschofski ve ark. 2003). Diðer taraftan risperidon ile beraber noradrenalin ve serotonin geri alým inhibitörü olan venlafaksin kullanan hastada yapýlan yazýn araþtýrmasýnda venlafaksinin PTE oluþum riski ile doðrudan iliþkisi belirlenememiþtir. Bir çalýþma ve birkaç olgu sunumu dýþýnda antidepresanlar PTE ile iliþkili bulunmamýþtýr (Lacut ve ark. 2007, Parkin ve ark. 2003, Ray ve ark. 2002, Jick&Li 2008, Zornberg&Jick 2000, Thomassen ve ark. 2001). Antidepresanlarýn trombotik olaylardan çok kanamayý arttýrdýklarý bildirilmiþtir (Wu ve ark. 2013). Lacut ve ark. PTE ya da derin ven trombozu olan 677 vakalýk EDITH çalýþmasýnda antipsikotik kullanýmý VTE geliþimi için kazanýlmýþ bir risk faktörü olarak belirlenirken antidepresan kullanýmý ile iliþki olmadýðý tanýmlanmýþtýr (Lacut ve ark. 2007). Tayvan'da VTE tanýsý alan 2181 vakanýn araþtýrýlmasýnda 5-hidroksitriptamin geri alýmýný düþük oranda inhibe eden selektif serotonin geri alým inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve seratonin 5-HT 2A reseptör blokerlerinin VTE geliþimi için risk faktörü olabileceklerini belirlenmiþtir(wu ve ark. 2013). Sitalopram, essitalopram, mirtazapin kullanýmý ile iliþkili PTE ya da VTE olgularý bildirilmiþ ancak venlafaksinle iliþkili bir olgu sunumuna rastlanmamýþtýr (Zhou ve ark. 2011, Kurne ve ark. 2004, Ginsberg 2006). Hatta bir olgu sunumunda pulmoner arterde sarkom olan ve pulmoner tromboemboli ile beraber depresif bozukluk geliþen olguda venlafaksin 225 mg/gün ile tedavisi yapýlmýþtýr (Ferentinos ve ark. 2010). Bu olgu sunumu ile son yýllarda baþta þizofreni olmak üzere birçok psikiyatrik hastalýkta kullanýmý hýzla artan atipik AP'ler ile kimi zaman ani ölüme yol açabilen VTE arasýndaki iliþkiye dikkat çekmek istedik. Literatür bilgilerine göre VTE riski atipik AP'lerle tedaviye baþladýktan sonraki ilk aylarda daha yüksektir (Newcomer 2004). Eðer hastanýn 5- HT 2A reseptör afinitesi yüksek bir AP ile geçirilmiþ VTE ataðý varsa, bir sonraki tedavisi planlanýrken amisülpirid gibi afinitesi daha düþük bir AP tercih edilmesine dikkat edilmelidir. Ayrýca bu hastalar erken taný ve tedavi amacýyla VTE açýsýndan yakýn izleme alýnmalýdýr. Yazýþma adresi: Dr.Ebru Altýntaþ, Baþkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araþtýrma Merkezi, Adana, yurdagulebru@hotmail.com Borras L, Eytan A, De Timary P ve ark. (2008) Pulmoner thromboembolism associated with olanzapine and risperidone. J Emerg Med, 35: 159-61. De Clerk F, Somers Y, Mannaert E ve ark. (2004) Invitro effects of risperidone and 9- hydroxyrisperidone on human platelet function, plasma coagulation and fibrynolysis. Clin Ther, 26:1261-1273. KAYNAKLAR Dietrých- Muszalska A, Rabe-Jablonska J, Olas B (2010) The effects of the second generation antipsychotics and typical neuroleptic on collogen-induced platelet aggregation in vitro. World J Biol Psychiatry. 11: 293-299. Doggen CJ, Smith NL, Lemaitre RN ve ark. (2004) Serum lipid levels and the risk of venous thromboembosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 24: 1970-1975. 52
Risperidon Kullanýmýna Baðlý Pulmoner Tromboemboli: Olgu Sunumu Ferentinos P, Rizos E, Christodouiou C ve ark. (2010) Multiple pulmonary thromboembolism and severe depression. Gen Hosp Psychiatry, 32:5605-5607. Greaves M (1999) Antiphospholipid antibodies and thrombosis. Lancet, 353:1348-1353. Ginsberg DL (2006) Mirtazapine-risperidone combination associated with pulmonary thromboembolism and rhabdomyolysis. Prim Psychiatry, 13:25-26. Hagg S, Spigset O (2002) Antipsychotic induced venous tromboembolism: a review of the evidence. CNS Drug, 16: 765-776. Jick SS, Li L (2008) Antidepressant use and risk of venous thromboembolism. Pharmacotherapy, 28:144-150. Kamijo Y, Soma K, Nagai T ve ark. (2003) Acute massive pulmonary thromboembolism assosiated with risperidone and conventional phenotiazines. Circ J Jan, 67: 46-48. Kurne A, Ertugrul A, Anýl Yagcýoðlu AE ve ark. (2004) Venous thromboembolism and escitalopram. Gen Hosp Psychiatry, 26:481-483. Lacut K, Le Gal G, Couturaud F ve ark. (2007) Association between antipsychotic drugs, antidepressant drugs and venous tramboembolism: results from the EDITH case control study. Fundam Clin Pharmacol, 21:643-650. Liperoti R, Pedone C, Lapane KL ve ark. (2005) Venous thromboembolism among elderly patients treated with atypical and conventional antipsychotic agents. Arch Intern Med, 165:2677-2682. Maly R, Masopust J, Hosak L ve ark. (2009) Four cases of venous thtomboembolism assosiated with olanzapine. Psychiatry Clin Neurosci, 63:116-118. Molykie GD, Zebala LP, Caprini JA ve ark. (2000) A quide to venous thromboembolism risk factor assessment. J Thromb Thrombolysis, 9: 253-262. Newcomer JW (2004) Metabolic risk during antipsychotic treatment. Clinical Therapeutics, 26: 1936-1944. Parkin L, Skegg DC, Herbison GP ve ark. (2003) Psychotic drugs and fatal pulmonary embolism. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 12:647-652. Ray JG, Mamdani MM, Yeo EL (2002) Antipsychotic and antidepressant drug use in the elderly and the risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost, 88:205-209. Thomassen R, Vandenbrouke JP, Rosendaal FR (2001) Antipsychotic medications and venous thromboembolism. Br J Psychiatry, 179:63-66. Wallaschofski H, Eigenthaler M, Kiefer M ve ark. (2003) Hyperprolactinemia in patients on antipsychotic drugs causes ADP-stimulated platelet activation that might explain the increased risk for venous thromboembolism: pilot study. J Clin Psychopharmacol, 23: 479-483. Wu CS, Chang CM, Chen CYJ ve ark. (2013) Association between antidepressants and venous thromboembolism in Taiwan. J Clin Pharmacol, 33:31-37. Zhou H, Tang Y,Yan Y ve ark. (2011) Antidepressant drugs and risk of venous thromboembolism: A case report and literature review. Bull Clin Psychopharmacol, 21:237-241. Zomberg GL, Jick H (2000) Antipsychotic drug use and risk of first time idiopathic venous thromboembolism: a case control study. Lancet, 356: 1219-1223. 53