HEMATOLOJİ DE AKTİF VE PASİF BAĞIŞIKLAMA Gülsan Türköz Sucak Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Malin hematolojik hastalıkların seyri sırasında hastalık ve/veya tedavi ilişkili bağışıklık baskılanması önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Sonuç olarak artan enfeksiyon sıklığı morbidite ve mortaliteyi arttırmaktadır. Fırsatçı enfeksiyonların önlenmesi, erken tanı ve tedavisi hematolojik hastalığın seyrini olumlu yönde etkileyen faktörlerden biridir. Aşılama, viral ve bakteriyel enfeksiyonların önlenmesinde etkili ve pratik bir yöntemdir. Ancak hematolojik hastalıkların doğasında var olan ve ağır tedavi rejimleri nedeniyle artan hücresel ve humoral immun yetmezlik aşı yanıtlarını olumsuz yönde etkileyebilmektedir. Hematolojik hastalıklarda aşı yanıtını arttırmak için farklı yöntemler denenmiştir. Aşı dozunun ve sayısının arttırıldığı protokollerin yanı sıra, adjuvan ajanlar da kullanılmıştır. Ancak bu çalışmaların sonucunda etkin ve kalıcı yanıt sağlanamamış ve henüz standart bir aşılama protokolü oluşturulamamıştır. Tüm hematolojik hastalıklar içinde lenfoproliferatif hastalıklar, özellikle kronik lenfositik lösemi (KLL) biyolojik özellikleri nedeniyle özel bir alt grubu oluşturmaktadır. Kronik lenfositik lösemide immun yetmezlik belirgindir. Erken evre ve tedavisiz izlenen hastalarda aşılamanın başarısının daha yüksek olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Bu hastalara pnömokok ve influenza aşılarının rutin uygulanması önerilmektedir. Canlı aşı kullanımı ise kontrendikedir. Kemoterapi/ ve radyoterapiyi takip eden 3 aylık zaman diliminde aşılama yapılmamalıdır. Splenektomi birçok hematolojik hastalığın tedavisinde uygulanmaktadır. Splenektomi sonrasında kapsüllü bakterilerle enfeksiyon riski artmaktadır. Güncel kılavuzlarda, splenektomili ve/veya fonksiyonel hiposplenizmi olan hastalara pnömokok, hemofilus influenza tip B (HIB) ve meningokok aşılarının yapılması önerilmektedir. Aşılamanın ameliyattan en az 2 hafta önce yapılması uygundur. Pnömokok aşısı 5 yılda bir tekrarlanmalıdır. Yıllık influenza aşılaması yapılmalıdır. Ömür boyu antibiyotik profilaksisi; hasta uyum zorluğu ve direnç sorununa neden olmakla birlikte uygulanabilecek tedavi seçenekleri arasındadır. Hematolojik hastalıklarda artan sıklıkta kullanılan bir diğer tedavi seçeneği de allojeneik kök hücre naklidir (KHN). Kök hücre nakli tedavisi sırasında viral ve bakteriyel enfeksiyonlar önemli düzeyde morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır. Kök hücre nakli sonrası konağın sahip olduğu doğal ve kazanılmış bağışıklık ortadan kalkmakta, bağışıklık hafızası yitirilmektedir. Altta yatan hastalık doğasının yanı sıra, uygulanan tedaviler, vericinin bağışıklık durumu, hazırlama rejimi, immun supresif tedavinin yoğunluğu ve kronik graft-vs-host hastalığı (GVHH) varlığı ve şiddeti alıcının bağışıklık sistemini etkileyen faktörlerdir. T ve B lenfosit sayısı, KHN sonrası ortalama 3 12 ayda normale dönebilmektedir. Kronik GVHH da T lenfosit sayısının normal seviyeye gelmesi 2 yıla kadar uzayabilmektedir. Alıcılarda zamanla yeniden oluşan immun yapılanmanın zamanlaması allojeneik ve otolog KHN de farklıdır. İmmun yapılanma otolog KHN sonrası birkaç ay içerisinde tamalanırken, allojeneik KHN de bu süreç 1 yıldan uzun sürebilmektedir. Ancak yapılan çalışmalarda genel aşılama başarısının iki grup arasında farklı olmadığı gösterilmiştir. Kord kanı, haploidentik ve azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimi uygulanan KHN de aşı yanıtları hakkında yeterli veri bulunmamaktadır. Ortak görüş; cansız veya toksin içeren aşıların bu hastalarda daha güvenli olduğudur, canlı aşılarda akut ve şiddetli hastalık gelişme 71
riski bulunmaktadır. Bu nedenle kök hücre alıcılarında BCG ve canlı Polio aşısı kontrendikedir. Cansız aşılar aktif GVHH olan ve immun supresif tedavi alan hastalara yapılabilmektedir. Alıcının doğrudan temasta bulunduğu aile fertlerinin ve hastane personelinin de rutin aşılanması önem taşımaktadır. Kök hücre nakli öncesi vericinin aşılanması alıcının bağışıklık sistemini olumlu etkilemektedir, ancak pratikte uygulama zorluğu ve etik nedenlerden ötürü rutin yapılması önerilmemektedir. Allojeneik/ otolog KHN sonrası alıcının aşılanmadığı durumlarda, tetanoz, polio, kızamık, kızamıkçık ve kabakulak gibi aşı ile önlenebilen hastalıklara ait antikor titreleri 1 10 yıllık süreçte tedrici olarak azalmaktadır. Bu nedenle kök hücre alıcılarında aşılama, enfeksiyon ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmak adına önem taşımaktadır. Hematolojik hastalıklarda uygulanan aktif ve pasif bağışıklama yöntemleri aşağıda hastalıklara göre özetlenmiştir: Pnömokok Pnömokok enfeksiyonları, hematolojik hastalıklarda sık görülmektedir. Pnömokok aşısının splenektomi yapılan hastalarda ve ağır immun yetmezliğin eşlik ettiği malin hematolojik hastalıklarda rutin kullanımı önerilmektedir. Standart bir aşı protokolü bulunmamaktadır. Aşı sonrası antikor ölçümü ile yanıt değerlendirmesi yapılması önerilmektedir, ancak yanıtsız olgular için standart bir yaklaşım bulunmamaktadır. Tek veya tekrarlanan dozlardan oluşan aşı protokollerinin etkinliği arasında farklılık bulunmamıştır. Kök hücre nakli alıcılarına 12. ayda tek doz pnömokok aşısı yapılması önerilmektedir. Kronik GVHH olan kişilerde 6 12. ayda başlanarak toplam 3 doz aşı yapılmalıdır. Kök hücre alıcılarında konjuge aşı yanıtlarının daha iyi olduğu gösterilmiştir. Konjuge aşı, T hücre hafızasını uyararak immun yanıtı arttırmaktadır, ancak polisakkarid aşıda serotip spektrumu daha geniştir. Kronik GVHH olan kişilerde 2 3 yılda bir antikor titresi ölçülmeli, antikor kaybolduğunda tekrar aşılama yapılmalıdır. Bu hastalarda eş zamanlı antibiyotik profilaksisi uygulanmalıdır. Hemofilus İnfluenza Tip B Splenektomi planlanan hastalarda yapılması rutin olarak önerilmektedir. Kök hücre alıcılarında 6. aydan başlanarak toplam 3 doz konjuge HIB aşısı yapılmalıdır. Ardışık dozların 1 3 aylık aralarla yapılması önerilmektedir. Meningokok Splenektomi planlanan hastalarda yapılması rutin olarak önerilmektedir. Paroksismal noktürnal hemoglobinuri tedavisinde kullanılan Eculizumab tedavisi öncesinde yapılması önerilmektedir. Hematolojik malinitelerde ve KHN tedavisinde standart aşı kılavuzlarında yeri yoktur. Kızamık uygulanması önerilmemektedir. Kök hücre nakli sonrası kronik GVHH olmayan ve immun supresif tedavi almayan hastalara 24. ayda yapılmalıdır.. Kızamıkçık uygulanması önerilmemektedir. Kök hücre nakli sonrası gebelik potansiyeli olan kadınlara yapılmalıdır. 24. aydan önce yapılması önerilmemektedir. Kabakulak uygulanması önerilmemektedir. Kök hücre nakli sonrası rutinde önerilmemektedir. Yapılması düşünülüyor ise, kronik GVHH olmayan ve immun supresif tedavi almayan hastalara yapılmalıdır. 24. aydan önce yapılması önerilmemektedir. Difteri Tetanoz Hematolojik hastalıklarda standart olarak uygulanmamaktadır. Tüm KHN alıcıları difteri tetanoz toksoidi ile toplam 3 kez aşılanmalıdır. Aşılamaya KHN sonrası 6 12. ayda başlanmalıdır. Ardışık dozlar 1 3 aylık aralarla uygulanmalıdır. BCG İmmun yetmezliğin eşlik ettiği hematolojik hastalıklarda ve kök hücre alıcılarında kullanımı kontrendikedir. Polio uygulanması önerilmemektedir. Tüm kök hücre alıcıları inaktif polio ile toplam 3 kez aşılan- 72 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi
malıdır. Canlı aşı kullanımı kontrendikedir. Aşılama 6 12 ayda başlamalı, 1 3 ay ara ile ardışık dozlar yapılmalıdır. Yapılan çalışmalarda KHN sonrası erken ve geç dönemde yapılan inaktif polio aşı yanıtlarının farklı olmadığı gösterilmiştir. İnfluenza Hematolojik malinitesi olan kişilerde yıllık inaktif influenza aşısı önerilmektedir. İnfluenza aşısının bu hasta grubunda üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarını önlediği ve hospitalizasyon süresini azalttığı gösterilmiştir. Aşıya bağlı aktif enfeksiyon gelişme riski bulunmamaktadır. Güvenli bir aşıdır, KLL ve multipl myelom (MM) hastalarında yapılan çalışmalarda, aşı ilişkili hafif yan etkiler bildirilmiştir. Kemoterapi alan hastalarda kemoterapi aşı arası süre iki haftadan az olmamalı ve aşı sikluslar arasında uygulanmalıdır. Aşı başarısı normal popülasyona göre oldukça düşüktür. Multipl myelom hastalarında yapılan bir çalışmada tek doz influenza aşısına yanıt oranının %19 gibi düşük düzeylerde olduğu gösterilmiştir. Lenfoma hastalarında yapılan çalışmaların sonuçları da benzerdir. Ancak yine aynı hasta grubunda tek doz İnfluenza aşısından sonra % 30 olan yanıt oranının 2. doz aşıdan sonra % 45 lere yükseldiği gösterilmiştir. Kronik lenfositik lösemi hastalarında tekrarlanan dozlarda yanıt oranlarının değişmediği görülmüştür. Rituksimab ve Alemtuzumab gibi tedavilerden sonra aşı yanıt oranları daha da düşüktür. İnfluenza, kök hücre alıcılarında önemli bir mortalite etkenidir. Pnömoni gelişen ve kronik GVHH olan olgularda prognoz daha kötüdür. Tüm kök hücre alıcılarına 4 6. aydan sonra inaktif influenza aşısı yapılması önerilmektedir. GVHH ve immun supresyon devam ettikçe yıllık aşı programına devam edilmelidir. İnfluenza salgını olan dönemlerde immunolojik yanıt oluşuncaya kadar aşıdan sonra 2 hafta süreyle nöraminidaz inhibitörleri ile kemoprofilaksi uygulanması önerilmektedir. Hasta ile yakın temasta bulunan aile fertleri ve hastane personeli de aşılanmalıdır. Varisella Zoster (VZV) Varisella Zoster aşısının Herpes Zoster enfeksiyonlarının önlenmesinde ve şiddetinin azaltılmasında etkili olduğu gösterilmiştir. Canlı aşı uygulamalarında aktif enfeksiyon gelişme riski bulunmaktadır. Aşı ilişkili lokal yan etkiler görülebilmektedir, baş ağrısı, artralji ve myalji gibi sistemik yan etkiler azdır. Sero-negatif hastalar, tercihen KHN öncesi aşılanmalıdır. Kronik GVHH olmayan ve immun supresif tedavi almayan hastalar, KHN sonrası 2. yılda aşılanmalıdır. Sero-pozitif hastalara aşılama önerilmemektedir. Sero-negatif kök hücre alıcıları 24. aydan önce VZV (+) kişiyle temas ederse 96 saat içinde VZ immunglobulini (VZIG) yapılmalıdır. Eşlik eden kronik GVHH ve immun supresyon durumunda 24 aydan sonraki temasta da pasif bağışıklama uygulanmalıdır. Nakil öncesi sero-pozitif kişiler immun supresif tedavi altında iken aktif VZV olan kişiyle (ya da aşılanma sonrası varisella benzeri döküntüsü olan kişiyle) temas ederse VZIG yapılmalıdır. Hepatit B (HBV) Hematolojik hastalıklarda HBV aşısı kemoterapi sürecinde uygulandığında, aşı başarısı oldukça düşüktür. Kemoterapi sırasında pasif bağışıklama ve bunu izleyen aktif bağışıklamanın aşı yanıtlarını arttırabileceğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Kök hücre naklinde HBV durumu ile ilişkili farklı birliktelikler söz konusudur: 1. Nakil öncesi bağışık olan hastanın nakil sonrası bağışıklığını kaybetmesi 2. Nakil öncesi aşılanmamış hasta 3. Sero-negatif alıcı ve HBsAg (+) verici Kök hücre nakli sonrası erken dönemde yapılan HBV aşısı genellikle etkisizdir. Ancak vericinin nakil öncesi aşılanması durumunda erken yanıt oluşabilir (verici kaynaklı bağışıklık-adoptive transfere of immunity). Bu durumda da uzun dönem bağışıklığın sağlanması için ek aşılama gereklidir. Yüzey antijeni negatif/yüzey veya kor antikoru pozitif olan alıcılarda nakil sonrası bağışıklığın kaybına bağlı reaktivasyon gelişebilir. Bu nedenle bu hasta grubunda erken aşılama düşünülmelidir. HBV için önerilen yaklaşım birkaç aylık aralarla toplam 3 doz aşı yapılmasıdır. HBV aşısı, KHN sonrası 6 12. ayda yapılmalıdır. Sero-negatif hastalara sero-pozitif vericiden kök hücre nakli yapılması planlandığında, alıcı nakil öncesi aşılanmalıdır. Aşı sonrası antikor titresi <10 IU/L ise, kök hücre infüzyonundan hemen önce HBIG (0.06 ml/kg) yapılmalıdır. Nakil sonrası aşı yanıtı olmazsa immun yapılanma tamamlandığında 1 3 doz hepatit B aşısı yapılmalıdır. Toplama sırasında vericide ya da 73
üründe HBV DNA (+) ise, alıcıya Lamivudin ile sekonder profilaksi başlanmalı ve immun supresif tedavi kesildikten 6-12 ay sonrasına kadar devam edilmelidir. Bu durumda infüzyondan 4 hafta sonra ikinci doz HBIG yapılmalıdır. Aylık ALT ve HBV DNA izlemi yapılmalı, HBV DNA pozitifleşmesi durumunda antiviral tedavi modifiye edilmelidir. Hepatit A Endemik bölgelerde 2 doz hepatit A aşısının yapılması önerilmektedir. Serolojik İzlem HBV, kızamık, kızamıkçık ve varisella için aşı öncesi seroloji kontrolü yapılması önerilmektedir. HBV, kızamık ve varisella için aşı sonrası antikor titresinin kontrol edilmesi ve buna göre ek dozların yapılması önerilmektedir. HBV, kızamık, tetanoz, difteri ve polio bağışıklık durumu 4 5 yılda bir kontrol edilmelidir. İlk 4 yıllık süreçte pnömokok antikor ölçümü 2 yılda bir yapılmalıdır. İmmunglobulin Kullanımı Hipogamaglobulineminin eşlik ettiği hematolojik hastalıklarda profilaktik intravenöz immunglobulin (IVIG) kullanılmaktadır. Hipogamaglobulinemisi olan KLL hastalarında polivalan Ig kullanımı enfeksiyon riskini azaltmaktadır, ancak mortalite üzerine etkisi gösterilmemiştir. Kök hücre alıcılarında IVIG, GVHH nı önlemek ve immun sistem yapılanmasını sağlamak için kullanılmakla birlikte, rutin IVIG profilaksisi önerilmemektedir. Ağır hipogamaglobulinemide (IgG<400 mg/dl) profilaksi düşünülebilir. Ancak uzun süreli IVIG kullanımı immun yapılanmanın gecikmesine ve profilaksi kesildikten sonra enfeksiyon sıklığının artmasına neden olmaktadır. Kök hücre alıcılarında sitomegalovirus (CMV) enfeksiyonlarında IVIG ya da CMV-Ig kullanımının mortalite üzerine etkisi gösterilmemiştir. Polivalan Ig kullanımı interstisyel pnömoni riskini azaltmakta, ancak sinusoidal obstrüksiyon sendromu (SOS) riskini arttırmaktadır. Immunglobulin kullanımının GVHH ya da diğer enfeksiyonlar üzerine etkisi gösterilmemiştir. Yan etkisi, maliyeti ve SOS riskini arttırması sebebiyle kök hücre alıcılarında rutin kullanımı önerilmemektedir. KAYNAKLAR 1. Ljungman P, Cordonnier C, Einsele H et al. Vaccination of hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 521-6. 2. Cheuk DK, Chiang AK, Lee TL et al. Vaccines for prophylaxis of viral infections in patients with hematological malignancies. Cochrane Database Syst Rev 2011;3:CD006505. 3. Davies JM, Barnes R, Milligan D. Update of guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen. Clin Med JRCPL 2002; 2: 440-3. 4. Ljungman P, Engelhard D, de la Camara R et al. Vaccination of stem cell transplant recipients: recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant 2005; 35: 737-46. 5. Ljungman P, Avetisyan G. Influenza vaccination in hematopoietic SCT recipients. Bone Marrow Transplant 2008; 42: 637-41. 6. Engelhard D, Akova M, Boeckh MJ et al. Bacterial infection prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 467-70. 7. Zaia J, Baden L, Boeckh MJ et al. Viral disease prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 471-82. 8. Singhal S, Mehta J. Reimmunization after blood and marrow stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 637-46. 9. Geddes M, Storek J. Immune reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20(2): 329-48. 10. Löbermann M, Borso D, Hülgendorf I et al. Immunization in the adult immunocompromised host. Autoimmun Rev 2011 May 18 (Epub ahead of print). 11. Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M. Immunoglobulin prophylaxis in hematological malignancies and hematopoietic stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev 2008;4:CD006501. 12. Alavi S, Rashidi A, Arzanian MT et al. Humoral immunity against hepatitis B, tetanus and diphteria following chemotherapy for hematologic malignancies. Ped Hematol Oncol 2010; 27:188-94. 13. Casper C, Englund J, Boeckh M. How I treat influenza in patients with hematologic malignancies. Blood 2010; 115: 1331-42. 14. Razonable RR, Eid AJ. Viral infections in transplant recipients. Minerva Med 2009 ; 100: 479-501. 15. Wilck MB, Baden LR. Vaccination after stem cell transplant: a review of recent developments and implications for current practice. Curr Opin Infect Dis 2008; 21: 399-408. 16. Avigan D, Pirofski L, Lazarus HM. Vaccination against infectious disease following hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2001; 7: 171-83. 17. Harji DP, Jaunoo SS, Mistry P et al. Immunoprophylaxis in asplenic patients. Int J Surg 2009; 7: 421-3. 74 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi
18. Todd AA, Yap PL. Applications of intravenous immnuglobulin in haematology. Blood Rev 1992; 6: 105-17. 19. Peggs KS. Immune reconstitution following stem cell transplantation. Leuk Lymohoma 2004; 45: 1093-101. 20. Onozawa M, Hashino S, Darmanin S et al. HB vaccination in the prevention of viral reactivation in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients with previous HBV infection. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 1226-30. 21. Pullukcu H, Ertem E, Karaca Y et al. Efficacy of accelerated hepatitis B vaccination program in patients being actively treated for hematologic malignancies. Int J Infect Dis 2008; 12: 166-70. 22. Yağcı M, Acar K, Sucak GT et al. Hepatitis B virus vaccine in lymphoproliferative disorders: a prospective randomized study evaluating the efficacy of granulocyte macrophage colony stimulating factor as a vaccine adjuvant. Eur J Haematol 2007; 79: 292-6. 23. Ljungman P, Aschan J, Gustafsson B. Long term immunity to poliovirus after vaccination of allogeneic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 1067-69. 75