Öner Süzer www.onersuzer.com osuzer@istanbul.edu.tr

Antineoplastikler Öner Süzer www.onersuzer.com osuzer@istanbul.edu.tr Son güncelleme: 09.03.2010 1/62 2/62 1

3/62 4/62 2

5/62 Kanser Kanser vücudun kendi hücrelerinin kontrolsüz çoğalması ve yayılmasıdır. Kanser (Yunanca karkinos, yengeç) terimi malign neoplaziyi (neo, yeniden + Yunanca plasma, oluşan şey) ifade eder. 6/62 3

Kanser hücre içinde bir dizi genetik değişiklikler sonucu oluşur. Bunların en önemlileri: Mutasyon sonucu P53 gibi tümör supresör genlerin inaktivasyonu Onkogenlerin aktivasyonu (bölünmeyi kontrol eden normal genlerin mutasyonu) 7/62 8/62 4

Hücre siklusunun şematik gösterimi ve hücre siklusuyla ilişkili ilaçların etkileri. 9/62 Hücre siklusunu (G1, S, G2, M) kontrol edenler: Pozitif kuvvetler: büyüme faktörleri, siklin/cdks (siklin bağımlı kinazlar) Negatif kuvvetler (frenler): örn. siklusu kontrol noktasında durduran ve DNA hasarı varsa apoptozu başlatan p53 geni 10/62 5

Kanser hücrelerinin özellikleri Kontrolsüz çoğalma Farklılaşamama ve fonksiyon kaybı İnvazivlik Metastaz 11/62 Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar I Malign hücreleri öldürmek-uzaklaştırmak Sitotoksik ilaçlar, cerrahi, radyasyon, hedefe yönelmiş sitotoksikler (örn. antikora bağlanmış toksinler) 12/62 6

Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar II Onkogen sinyali ileten yolları inaktive etmek Siklinler, cdks (cycline dependent kinases, siklinebağımlı kinazlar), tirozin kinaz, Ras, Jak gibi sinyal ileti yollarının inhibitörleri Antisens oligonükleotitler 13/62 Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar III Tümör supresör genlerin fonksiyonunu yerine getirmek Gen tedavisi yaklaşımları 14/62 7

Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar IV Dokuya özel proliferasyon inhibitörlerini uygulamak Östrojenler, antiöstrojenler Androjenler, antiandrojenler Glukokortikoidler Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) analogları Somatostatin analogları 15/62 Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar V Tümör büyümesi, invazyonu ve metastazını önlemek Anjiogenez inhibitörleri Matriks metalloproteinaz inhibitörleri 16/62 8

Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar VI İmmün cevabı güçlendirmek Sitokin temelli tedaviler Gen tedavisi yaklaşımları 17/62 Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar VII İlaç rezistansını önlemek Multidrug rezistans taşıyıcısını inhibe etmek (örn. verapamil, kinidin, siklosporin) 18/62 9

Multidrug rezistans taşıyıcısı 19/62 Antikanser ilaçlar Alkilleyici ajanlar Antimetabolitler Mikrotübül inhibitörleri Sitototoksik antibiyotikler Hormonlar ve antagonistleri Diğerleri 20/62 10

21/62 Şekil açıklaması 1. Pentostatin adenozin deaminazı inhibe eder. 2. 6-Merkaptopürin ve 6-tiyoguanin pürin sentezini ve nükleotit dönüşümlerini inhibe eder. 3. Metotreksat pürin ve 2 deoksitimidilat sentezini inhibe eder. 4. Sitarabin DNA polimeraz ve RNA fonksiyonunu inhibe eder. 5. Krisantaspaz asparajini deamine eder ve protein sentezi inhibisyonu yapar. 6. 5-Florourasil 2 deoksitimidilat sentezini inhibe eder. 7. Bleomisin DNA hasarı meydana getirir ve DNA onarımını engeller. 8. Alkilleyiciler, mitomisin ve sisplatin DNA da çapraz bağlar oluşturur. 9. Doksorubusin, etoposid, amsakrin topoisomeraz II ve RNA sentezini inhibe eder. 10. Daktinomisin DNA içine girer, topoisomeraz II ve RNA sentezini inhibe eder. 11. Vinka alkaloidleri mikrotübül fonksiyonlarını inhibe eder. 22/62 11

23/62 Antikanser ilaçların genel özellikleri Antikanser ilaçların çoğu hücre çoğalmasını nükleotit sentezini inhibe ederek engeller, böylece daha çok hızlı prolifere olan hücreleri etkilerler. Bu nedenle sadece malign hücreler etkilenmez, bunun yanında: Kemik iliği (eritrosit, lökosit, trombosit oluşumu) Gonadlar Gastrointestinal kanal (epitel tabakasının idamesi) Deri (özellikle saç folikülleri) gibi dokular en fazla etkilenir. 24/62 12

Antikanser ilaçlar aynı zamanda: Yara iyileşmesini bozarlar. Çocuklarda büyümeyi deprese ederler. Teratojeniktirler. Çoğu şiddetli bulantı ve kusma oluşturur. 25/62 Antikanser tedavinin ilkeleri I Tedavi için muhtemelen tümör hücrelerinin tam eradikasyonu gerekir. Verilen belli bir doz hücrelerin belli bir sayısını değil belli bir yüzdesini öldürür. Bu nedenle tedaviye başlamadan önceki hücre sayısı çok önemlidir. Öldürme kinetikleri bu şekilde birinci derece kinetiğine uyar çünkü kullandığımız dozlarla maksimum öldürme hızına ulaşamayız. Antikanser ilaçları çok yüksek dozda kullanırsak sıfırıncı derece kinetiğine uyacak şekilde her doz sabit miktarda hücre öldürür ancak bu kez toksik etkileri ön plana çıkar. 26/62 13

Antikanser tedavinin ilkeleri II Kanserin klinik bulguları çok geç ortaya çıkar ve sitotoksik ilaçlar çoğu kez hastalık yayıldıktan sonra verilmeye başlanır. Bu nedenle tedavi uzun sürer. İleri evre kanserlerin yaşam şansı da daha düşüktür. 27/62 Kanser hücresi büyüme eğrileri 28/62 14

Antikanser tedavinin ilkeleri III Eğer farklı toksik etkilere sahip ilaçların kombinasyonu uygulanırsa yan etkiler azaltılabilir. Sürekli olarak kan seviyesinin düşük dozla idame edilmesi yerine aralıklı olarak yüksek doz uygulama daha iyi sonuç verir. Radyoterapi veya kanser cerrahisi uygulanan hastalarda kemoterapi metastazın önlenmesine yardımcı olur. Tedavide her zaman etkinlik ve toksisite dengede tutulmalıdır. 29/62 Alkilleyiciler ve benzer etkili ajanlar Altretamin Busülfan Dakarbazin Estramustin Fotemustin İfosfamid Karboplatin Karmustin Klorambusil Lomustin Mekloretamin Oksaliplatin Prokarbazin Siklofosfamid Sisplatin Streptozosin Temozolomid 30/62 15

Alkilleyiciler I Nitrojen mustardlar, nitrozüreler ile sisplatin ve karboplatin bu grupta incelenir. Sitotoksik etkilerini çeşitli hücre yapılarındaki nükleofilik gruplara kovalent bağlanarak etki gösterirler. Dinlenen veya bölünen hücreleri ayırmazlar. Sitotoksik olmalarının dışında mutajenik ve karsinojeniktirler ve akut lösemi gibi sekonder malignensilere yol açabilirler. Alkilleyiciler hücre içinde uygun yapılarla kovalent bağ yapabilecek kimyasal gruplar içerirler (örn. etilenimonyum, karbonyum iyonları) 31/62 Alkilleyiciler II Guaninin 7 numaralı azot atomu DNA nın alkillenmesinde en önemli hedeftir. Ayrıca adeninin 1 ve 3 numaralı azot atomları ile sitozinin 1 numaralı azot atomu da hedef olabilir. Bunun sonucunda zincir-içi veya zincirler-arası çapraz bağlar oluşur. Böylece sadece DNA transkripsiyonu değil çoğalması da etkilenir. Guaninin 7 numaralı azot atomunun alkillenmesinin diğer etkileri guaninin kopartılması veya alkillenmiş guaninin, sitozin yerine timidin ile eşleşmesidir. Sonuçta GC çifti AT ile değişmiş olur. Esas etki bölünme sırasında S fazında ortaya çıkar, hücre G2 fazında bloke olur ve hücre ölümü gerçekleşir. 32/62 16

Alkilleyici ajanların etki mekanizmaları 33/62 Alkilleyicilerin ortak yan etkileri Alkilleyicilerin tümü kemik iliğini deprese eder ve gastrointestinal sisteme ait yan etkiler ortaya çıkartır. Uzun süreli kullanımda gametogenez deprese olur ve sekonder lösemi riski artar. 34/62 17

Alkilleyici ajanlara örnekler Siklofosfamid: Oral ve İV yoldan uygulanır. Sitotoksik olması için sitokrom P450 de hidroksillenmelidir. Yan etkileri arasında ek olarak alopesi, hemorajik sistit (idrarda biriken metabolitlerine, özellikle akroleine bağlı) vardır. Hemorajik sistitin önlenmesi için yeterli hidrasyon + toksik metabolitleri inaktive eden N-asetilsistein veya MESNA verilebilir. Ayrıca, gonadlara toksiktir (amenore, testiküler atrofi, sterilite yapar). Kardiyak ve hepatotoksik etkileri de vardır. 35/62 36/62 18

Nitrozüreler I (karmustin, lomustin, semustin, fotemustin, streptozosin) DNA zincirlerinin arasındaki çapraz bağlanmaları alkillerler, böylece RNA ve protein sentezi etkilenir. Dinlenen hücrelerdeki DNA alkillense de etki hücre bölündüğü zaman belirgin olur. DNA onarılabilirse hücre ölümden kurtulabilir. Ortak yan etkiler dışında akciğer ve karaciğere toksik etkileri vardır. Karmustin (BCNU) İV, lomustin oral verilir. 37/62 Nitrozüreler II Yan etkileri: Gecikmiş hematopoetik depresyon, aplastik kemik iliği, renal toksisite, vestibuler bozukluk, pulmoner fibrosis, periferik nöropati yapabilirler. Streptozosin de bir nitrozüredir ve pankreas β- hücrelerine spesifik olduğu için insülinomalarda kullanılmaktadır. 38/62 19

Alkilleyicilere benzer etkiler gösterenler Sisplatin: İV kullanılır. Etki mekanizması nitrojen mustardlara benzer. DNA da zincir içi bağlanmalara yol açar. Hücre içine girdikten sonra klor iyonlarını yitirerek, guanin ve sitozin bazları arasındaki hidrojen bağlarını kopartan reaktif diamin-platin kompleksine dönüşür. Germ hücreli tümörlerin tedavisinde çığır açmıştır. Yan etkileri: Miyelotoksik etkileri düşüktür, ancak çok fazla nefrotoksiktir ve çok şiddetli bulantı ve kusmaya yol açar. Bulantı ve kusmanın semptomatik tedavisi için ondansetron gibi 5HT3 antagonistleri kullanılır. Ayrıca ototoksiktir ve periferik nöropatilere yol açar. Karboplatin: Daha az nefrotoksik ve ototoksik olan bir sisplatin türevidir. Oksaliplatin: Daha az yan etki profiline sahip olacağı düşünülen yeni bir sisplatin türevidir. 39/62 Antimetabolitler (Azasididin, sitarabin, fludarabin, kladribin, florourasil, merkaptopürin, metotreksat, pentostatin, raltitreksed, tegafur, tiyoguanin) Normal hücresel yapılara benzerlik gösterirler. Pürin (doğal DNA ve RNA pürinleri adenin ve guanindir) veya primidin (doğal DNA primidinleri timin ve sitozin; RNA primidinleri urasil ve sitozindir) prekürsörlerinin sentezlerini inhibe ederler veya onlarla yarışarak DNA veya RNA sentezini inhibe ederler. Maksimal sitotoksik etkilerini hücre siklusunun S fazında gösterirler. 40/62 20

Metotreksat (MTX) İV ve oral yolla kullanılır. Dihidrofolat redüktaz inhibisyonu yapar. Bu şekilde timidilik asit, metiyonin, serin ve pürin biyosentezi azalır. Lökovorin (folinik asit) verilerek inhibe edilen enzim baypas edilebilir, bu şekilde metotreksatın yan etkileri azaltılabilir. Hücreler dihidrofolat redüktaz seviyesini arttırarak, metotreksata daha düşük afinitede enzim sentezleyerek direnç geliştirebilirler. Yan etkileri: Stomatit, miyelosupresyon, bulantı, kusma, diyare, alopesi. Bunlar lökovorin uygulayarak bir derecede önlenebilir. Ayrıca, böbrek hasarı, karaciğer fonksiyon bozukluğu, pulmoner ve nörolojik toksisiteler. 41/62 Metotreksat ve raltitreksedin etki mekanizmaları. DHFR, dihidrofolat redüktaz; DUMP, 2 deoksiuridilat; DTMP, 2 deoksitimidilat. 42/62 21

Pirimidin analogları Florourasil (5-florourasil, 5-FU): İV yolla kullanılır. Pirimidin analoğudur. Timidilat sentetazı inhibe ederek, deoksikarboksilik asidin timidilik aside dönüşümünü engeller, bu şekilde DNA sentezi prekürsörlerini azaltır. 43/62 Sitarabin Sitarabin (sitozin arabinozit, AraC): 2 deoksisitidin analoğu pirimidin antagonistidir. RNA ve DNA içine katılır ancak esas etkisi DNA polimerazı inhibe etmesidir. Böylece çoğalma ve onarım mekanizmaları inhibe olur. Yan etkileri: Kemik iliğinin potent bir depresörüdür. Aynı zamanda gastrointestinal sistem sorunlarına yol açar. 44/62 22

Pürin analogları Merkaptopürin (6-merkaptopürin): Oral yolla kullanılır. Pürin analoğudur. Bir immünosupresan olan azatiyoprin de 6-merkaptopürine dönüşerek etkisini gösterir. Etki mekanizması: Pürin sentezini inhibe eder. RNA ve DNA içine girerek disfonksiyona sebep olur. Yan etkileri: Bulantı, kusma, diyare, kemik iliği toksisitesi. Hepatotoksisite de rapor edilmiştir. Allopurinol ilacın toksisitesini arttırır. Tiyoguanin (6-tiyoguanin): Benzer etkiler gösterir. Tiyoürik aside daha az dönüştüğü için allopurinol toksisitesini arttırmaz. Bunun dışında yan etkileri de benzerdir. Azatiyopürin immünsupresif olarak kullanılır. Pentostatin: Pürin metabolizması için kritik bir yol olan adenozin deaminazı inhibe eder. 45/62 Mikrotübül inhibitörleri / stabilizatörleri (vinkristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin / paklitaksel, dosetaksel) Mitoz esnasında sitoplazma içi hareketlerin yapılabilmesi için sitoskeleton mutlaka gereklidir. Çeşitli bitkisel kaynaklı madde mikrotubüller arasındaki polimerize ve depolimerize biçimler arasındaki dengeyi bozarak sitotoksisiteye yol açar. 46/62 23

Vinca alkaloidleri (vinkristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin) Vinca alkaloidleri tübüline bağlanarak polimerizasyonu inhibe eden bitkisel kaynaklı ürünlerdir. Siklusa ve faza spesifiktirler. Sonuçta mitotik iğciklerin üretimi yapılamaz ve metafaz bloke olur. Hücreler Vinca alkaloidlerini hücre dışına atan P-glikoproteinin afinitesini arttırarak veya tubül yapısını değiştirerek direnç kazanırlar. Yan etkileri: Lökosit fagositozu, kemotaksis ve nöronlarda aksonal transport gibi mikrotubüllerin yer aldığı diğer hücresel aktiviteleri de inhibe ederler. Rölatif olarak daha az toksiktirler, ancak nöromusküler yan etkilere yol açarlar. İntravenöz uygulanırlar ve ekstravazasyonlar lokal hasara yol açabilir. Vinkristin periferik nöropatiye yol açabilir. 47/62 Paklitaksel, dosetaksel Tubüllerin yapılmasını engellemezler, ancak depolimerize olmalarını engelledikleri için tübüller stabil ve disfonksiyoneldir. Direnç gelişimi diğerlerine benzer. 48/62 24

Antikanser antibiyotikler (daktinomisin, doksorubisin, daunorubisin, epirubisin, mitoksantron, idarubisin, plikamisin, mitomisin, bleomisin) DNA fonksiyonunu bozarak etkilerini gösterirler. Bleomisin (S ve G2 spesifiktir) hariç siklus spesifik değildirler. 49/62 Antrasiklinler I (doksorubisin, daunorubisin, epirubisin, mitozantren, idarubisin) En fazla S ve G2 fazında etkilidirler. İki DNA zinciri arasına yerleşerek DNA ve RNA sentezini inhibe ederler. DNA da tek zincir kopmasına sebep olurlar. Etkilerinin topoizomeraz II üzerinden olduğu düşünülmektedir. Bunun dışında hücre membranlarında bağlanarak yapılarını ve iyonlara karşı geçirgenliğini değiştirirler. Ayrıca serbest radikaller oluşturarak hücre hasarına neden olurlar. 50/62 25

Antrasiklinler II Yan etkileri: Diğer sitotoksiklerle ortak yan etkilere sahiptirler. Doksorubisin, daunorubisin ve mitozantren aritmi, kalp yetmezliği yapan doza bağlı irreversibl kardiyotoksisite yapar. Epirubisin ve idarubisin daha az kardiyotoksiktir. 51/62 Bleomisin(ler) Bleomisinler metalleri şelate edici özelliği olan bir antibiyotik grubudur. Bir oksidatif süreçle DNA kopmasına neden olurlar. DNA-bleomisin-Fe2+ kompleksi DNA-bleomisin-Fe3+ e dönüşünce serbestleşen elektronlar süperoksit ve hidroksit radikalleri oluştururlar. Yan etkileri: Pulmoner toksisite, noniskemik akut göğüs ağrısı, mukokutanöz reaksiyonlar, alopesi. Miyelosupresyon nadiren oluşur. 52/62 26

Daktinomisin Stabil bir daktinomisin-dna kompleksi oluşturarak DNA bağlı RNA polimerazın etkisini engeller. 53/62 Hormon agonistleri/antagonistleri Bazı tümörler hormona duyarlı veya hormona bağımlıdır. Tedavide zıt yönde etki eden hormonlar ve hormon antagonistleri kullanılırlar. 54/62 27

Hormon agonistleri I Glukokortikoidler lenfosit proliferasyonu üzerine negatif etkilidir. Lösemi ve lenfomalarda kullanılırlar. Bu amaçla özellikle prednizolon kullanılır. Östrojenler androjen bağımlı prostat tümörlerinde androjenlerin etkilerini bloke ederler. Nadiren de meme kanserli postmenopozal kadınlarda kullanılırlar (örn. dietilstilbestrol). 55/62 Hormon agonistleri II Progesteronlar endometrial neoplazmlarda ve hipernefromalarda faydalı olabilirler (örn. megestrol). Gonadotropin salgılatıcı hormon analogları (goserelin, histrelin, löprolid ve nafarelin): Gonadotropin salgılanmasını negatif feedback mekanizmaları ile inhibe ederler. Prostat ve meme kanserlerinde kullanılırlar. Oktreotit bir somatostatin analoğudur. 56/62 28

Hormon antagonistleri Tamoksifen bazı meme ve endometrial kanserlerinde kullanılan bir anti-östrojendir. Anastrozol aromataz inhibitörüdür. Tamoksifene direnç kazanan meme kanserlerinin tedavisinde kullanılır. Formestan ve letrozol de antineoplastik amaçla kullanılan diğer aromataz inhibitörleridir. Flutamid ve siproteron prostat tümörlerinde kullanılan androgen antagonistleridir. Trilostan, mitotan ve aminoglutetimit adrenal hormon sentez inhibitörleridir. 57/62 Çeşitli antineoplastikler I Podofilotoksinler (etoposid, teniposid) topoizomeraz II ye bağlanarak S sonu-g2 fazını inhibe ederler. Ayrıca mitokondri fonksiyonlarını inhibe ederler. Kusma, miyelosupresyon ve alopesi yaparlar. Kamptotesinler (irinotekan, topotekan), topoizomeraz I e bağlanarak inhibe eder. Yan etkileri kısmen daha azdır. Amsakrin: Topoizomeraz II üzerine etkilidir. Estramustin: Çift yönlü etki mekanizmasına sahiptir. Metabolitleri östron ve östradiol antigonadotropik etki gösterir. Gene metaboliti olan estromustin mikrotübül inhibitörü ve antimitotik etkilidir. L-asparajinaz: Asparajini aspartik asit ve amonyağa parçalar. Akut lenfositik lösemi gibi, eksojen asparajine ihtiyacı olan tümör hücrelerine karşı etkindir. 58/62 29

Çeşitli antineoplastikler II Hidroksiüre: Ribonükleotit redüktazı inhibe ederek ribonükleotitlerin deoksiribonükleotitlere dönüşümünü engeller. İmatinib (mesilat) Bcr-Abl tirozin kinazı inhibe eden bir protein tirozin kinaz inhibitördür. Kronik miyeloid lösemili hastalarda var olan Philadelphia kromozomu sayesinde bu çeşit anormal tirozin kinaz aktivitesi ortaya çıkar. İmatinid Bcr-Abl pozitif hücrelerde apoptozu indükler. Erlotinip: HER1 reseptörü tirozin kinazının inhibitörüdür. Solid tümörlerin tedavisinde kullanılır. Gefitinib: Kanser hücrelerinde büyümeyi uyarıcı etki gösteren sinyalleri bloke etmek amacıyla geliştirilmiştir. Epidermal büyüme faktörü reseptörü (epidermal growth factor receptor, EGFR) ile ilişkili tirozin kinazları bloke eder, ancak klinik etkinliğinin kesin etki mekanizması bilinmemektedir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tek ilaçla tedavisi için kullanılır. 59/62 Çeşitli antineoplastikler III Radyoaktif izotoplar bazı tümörlerin tedavisinde kullanılırlar. Radyoaktif iyot ( 131 I) tiroid tümörlerinin, radyoaktif fosfor ( 32 P) polistemia vera tedavisinde kullanılır. İnterferonlar: İnterferon-α2a, interferon-α2b, interferon-β1a ve interferon-β1b immünostimulan etkilerinden dolayı kaposi sarkomu, malign melanom, lösemiler, AIDS, hepatit B ve C enfeksiyonları, multipl myelom ve multipl skleroz relapslarının tedavisinde kullanılmaktadır. 60/62 30

Kanser kemoterapisinde güncel bilgiler için: http://cancer.gov/cancerinfo 61/62 Teşekkürler 62/62 31