RADYOAKTİF İYOT İLE TEDAVİ EDİLMİŞ GRAVES VE TOKSİK NODÜLER GUATR HASTALARINDA TEDAVİ YANITINI ETKİLEYEN PARAMETRELERİN ARAŞTIRILMASI Arda Bayraktar, Cemre Çavuşoğlu, Can Göloğlu, Ömer Seyfullah Hasıripi, Ali Osman Özerhan, Özgün Özgenç, Eda Süzen Danışman: Dr. Şerife Mehlika Işıldak ÖZET Hipertiroidi tedavisinde radyoaktif iyot (RAI) sık kullanılan ve kalıcı çözüm sağlayan bir tedavi yöntemidir. Bizim çalışmamızın amacı, RAI tedavisinde hastanemizin deneyimini ortaya koymak ve kullanılan radyoaktif iyot tedavisinin dozuna göre yanıtı belirleyen farklı parametreleri saptamaktır. Araştırmaya 2005-2007 yılları arasında hastanemize Graves ve Toksik Nodüler guatr tanısı ile gelen ve RAI tedavisi alan 87 birey dahil edilmiştir. Bu hastalardan sadece 72 tanesinin verisine tam olarak ulaşılmış ve çalışma bunlar üzerinden yürütülmüştür. Hastalar; 12. ay tiroid hormon testi sonuçlarına göre tedavisi başarılı olanlar ve olmayanlar olarak iki gruba ayrılmıştır. Gruplar, yaş, cinsiyet, eşlik eden kronik hastalıkları, başlangıç tiroid fonksiyon testleri, TSH reseptör antikor düzeyleri, sintigrafi sonuçları, ultrasonografik olarak ölçülmüş tiroid hacimleri, tiroid iyot tutma yüzdeleri ve kreatinin değerleri, verilen RAI tedavisi ve dozu bilgileri açısından karşılaştırılmıştır. Kadın hastaların %74,4'ünde, erkek hastaların %17,9'unda tedavi başarısı sağlanmıştır. Tedavide başarı oranını etkileyen tek parametre cinsiyettir. Anahtar kelimeler: Graves, Toksik Nodüler Guatr, Radyoaktif iyot tedavisi GİRİŞ Tiroid Bezi Yerleşimi ve Anatomisi Tiroit bezi sağ ve sol loblar ile, sıklıkla bunları birleştiren isthmustan oluşmaktadır. Ortalama 15-20 gr ağırlığındadır. Ayrıca bireylerin %50-80 inde bu yapılara ilave olarak, istmustan yukarıya doğru uzanan ve tiroglossal kanalın kalıntısı olan piramidal lob bulunur. Her bir lobun boyu 4-5 cm, eni 2-3 cm, kalınlığı 2-4 cm olup, tiroit kıkırdağının ortası ile 6. trakea halkası arasında uzanır. Tiroid genelde 1. ve 4. trakea halkaları arasında yerleşim gösterir. (2,10)
Şekil 1: Tiroid bezinin yerleşimi. (11) Graves Hastalığı Graves hastalığı, tiroid folikül hücrelerindeki TSH reseptörlerine karşı, tiroidi uyaran antikor ve immunglobülinlerin olduğu bir otoimmun hastalıktır. (4) Graves hastalığı ya da diffüz toksik guatr, toplumda en sık rastlanan tirotoksikoz tipidir. Graves hastalığı kadınlarda erkeklerden 6 kat fazla görülür. Her yaşta görülebilse de, genç erişkinlerde daha sık ortaya çıkar (5). Graves hastalığının klasik triadı guatr, tirotoksikoz ve oftalmopatidir. Bu bulgular, tek başına veya birlikte olabilir. Guatr, genelde diffüz büyük ve düzgündür. Egzoftalmi, tirotoksikozla birlikte ya da tirotoksikoz olmaksızın tek başına (ötiroit veya oftalmik Graves hastalığı) görülebilir. Graves hastalığında üç tedavi vardır: Antitiroit ilaçlarla medikal tedavi, radyoaktif İyot- 131 tedavisi ve subtotal ya da total tiroidektomi operasyonudur. Tedavi seçimi hastanın yaşına, hastalığın şiddetine, ekzoftalmi varlığına, organ büyüklüğüne eşlik eden patolojilere ve hasta tercihi veya gebelik gibi faktörlere bağlıdır. Toksik Nodüler Guatr Toksik multinoduler guatr (TNG), uzun süreden beri mevcut bulunan nontoksik multinoduler guatrda (MNG) hipertiroidizmin gelişmesi ile ortaya çıkan bir klinik tablodur.
TNG patogenez öncüsü sayılan nontoksik MNG den farklı değildir. Hastalığın başlıca iki özelliği olan yapısal ve fonksiyonel heterojenite ve fonksiyonel otonomi zaman içinde gelişir. Otonom fonksiyonun daha yaygın hale gelmesiyle klinik tabloda nontoksik dönemden toksik döneme geçiş olur. Bu değişimin mekanizması tam olarak bilinmez. Toksik adenomda saptanan TSH-R mutasyonları TNG de gösterilememiştir. Bazı hastalarda aşırı miktarda iyot alımı, otonom odakların tiroid hormon yapımını arttırmasına ve hipertiroidi (iyot hipertiroidisi, iyot basedow) gelişmesine yol açabilir. Graves hastalığı, MNG li bir hastada hipertiroidi nedeni olabilir. TNG de tiroid hormonlarının artışı ve klinik bulguları Graves Hastalığına göre daha hafiftir. Uzun süreli MNG zemininde geliştiği için yaşlılarda görülme olasılığı daha fazladır. İnfiltratif oftalmopatinin varlığı MNG yanında Graves hastalığının bulunduğunu düşündürür. (6) Radyoaktif İyot Tedavisi Radyoaktif iyot (RAI) tedavisi, ortalama 2 yıl Propiltiourasil veya Metimazol ilaçlarının kullanılmasına rağmen hastalığın düzelmediği kişilerde veya hastalığın sık nüks ettiği hastalarda, TNG de ise tanıdan kısa zaman sonra, ilaçlarla ötiroidi sağlanır sağlanmaz yapılır. Radyoaktif iyodun diğer adı iyot-131 dir. Yutulan radyoaktif iyot bağırsaklardan kana karışarak tiroid bezi tarafından tutulur. Birkaç hafta veya ay içinde hücreleri hasara uğratır ve yok eder; sonunda bezde küçülme oluşur. Bez hücreleri öldüğü için hipertiroidi düzelir. Tedavi için genellikle hipertiroidi hastalığını ortadan kaldıracak ve hastayı 6-12 ay içinde ötiroid hale getirecek şekilde yüksek doz radyoaktif iyot verilir. Genelde verilen doz 10-15 mci veya daha fazla olabilir. Radyoaktif iyot dozunun belirlenmesinde genel olarak üç yöntem kullanılmaktadır: 1. Her hastaya sabit doz vermek 2. Tiroid bezinin hacmi ve iyot tutmasına göre düzeltilmiş dozda iyot vermek 3. Tiroid bezine belirlenmiş bir radyasyon miktarını verecek şekilde doz hesaplamak. (9) Tiroid tarafından emilen RAI dozuna göre ayarlama yapmak birçok yazar tarafından önerilse de dozun ne olacağı açık değildir. Literatürde geniş bir aralıkta değişen dozlar (60-300 Gray arasında) önerilmektedir. 2003 yılında Leslie ve arkadaşları tarafından
yapılan bir araştırma, hesaplanmış dozda RAI vermenin sabit doza göre daha üstün olmadığını göstermiştir (7). Kullanılan antiroid ilaç dozunun RAI sonucuna etkisi hakkında literatürde çelişkili veriler vardır. Amerikan Tiroid Cemiyetinin ve Amerikan Klinik Endokrinologlar Birliğinin ortaklaşa hazırladığı hipertiroidi kılavuzunda bu konuda net bir öneri yoktur (1). Yaş, cinsiyet, bezin büyüklüğü gibi birçok değişkenin RAI tedavi dozunun belirlenmesinde etkili olduğu değişik çalışmalarda gösterilmiştir. Merkezimizde RAI tedavisi almış Graves hastalarının ve TNG nin tedavi yanıtlarına ilişkin bir çalışma henüz yapılmamıştır. Bu çalışma, Graves Hastalığını ve TNG yi radyoaktif iyot ile tedavi etmede başarımızın ne olduğu ve tedavi başarısına etki eden parametreler hakkında bilgi sağlamaya yönelik yapılmıştır. GEREÇ VE YÖNTEMLER Tanımlayıcı tipteki bu araştırmaya 2005-2007 yılları arasında hastanemize Graves ve Toksik Nodüler guatr tanısı ile gelen ve RAI tedavisi alan 87 birey dahil edilmiştir. Bu hastalardan sadece 72 tanesinin verisine tam olarak ulaşılmış ve çalışma bunlar üzerinden yürütülmüştür. Hastalar hakkında; yaş, cinsiyet, eşlik eden kronik hastalıkları, başlangıç tiroid fonksiyon testleri, TSH reseptör antikor düzeyleri, sintigrafi sonuçları, ultrasonografik olarak ölçülmüş tiroid hacimleri, tiroid iyot tutma yüzdeleri ve kreatinin değerleri, verilen RAI tedavisi ve dozu bilgilerini içeren bir form hazırlanmıştır. Gruplar, bu değişkenler açısından karşılaştırılmıştır. Formda ayrıca hastaların RAI tedavisinden sonraki 6. ve 12. aylarındaki tiroid durumları göz önüne alınarak hastalar ötiroid, hipotirodi, hipertiroid, subkilinik hipertiroid (TSH<0,1), subklinik hipotiroid (TSH>4,0) olarak gruplandırılmıştır. Form doldurulurken hasta dosyaları geriye dönük incelenip veriler SPSS 20.0 istatistik programı kullanılarak kaydedilmiştir. BULGULAR Araştırmaya 50 si kadın 22 si erkek olmak üzere toplam 72 hasta alınmıştır. Hasta grubumuzun yaş ortalaması 60,4 ±13,2; ortanca değeri 59'dur. Bunlardan 5 i Graves, 67 si Toksik Nodüler Guatr tanısı almıştır.
Ortalama RAI dozları; Graveslilerde 14,6 mci, Toksik Nodüler Guatrlılarda 15,46mCi dir. Bunlardan 60 tanesinin (4 ü Graves) 6. ay sonuçlarına, 50 tanesinin (3 ü Graves) 12. ay sonuçlarına, 44 tanesinin ise hem 6 hem 12. Ay sonuçlarına ulaşılmıştır. Sonucuna ulaşılan Graveslilerin 6. ay sonunda 1 i hipotiroid, 2 si ötiroid, 1 i subhipertiroid olmuştur. 12. ay sonundaysa 3 ötiroid bulunmuştur. Toksik Nodüler Guatrlıların 6. ay sonunda 26 sı ötiroid, 8 i hipertiroid, 7 si hipotiroid, 12 si subhipertiroid, 3 ü de subhipotiroid olmuştur. 12. ay sonunda 22 ötiroid, 3 hipertiroid, 12 hipotiroid, 7 subhipertiroid, 3 subhipotiroid bulunmuştur. 6. ayda hastaların yüzdeleri (%) Ötiroidi Hipertiroidi Hipotiroidi Subhipertiroidi (TSH<0,1) Subhipotiroidi (TSH>4,0) Graves 50 0 25 25 0 TNG 46,4 14,3 12,5 21,4 5,4 Total 46,7 13,3 13,3 21,7 5 Graves hastalarımızın %75'inde, toksik nodüler guatrlı hastalarımızın %64,3'ünde tedavide başarı sağlanmıştır. Analiz için hastalar tedavi başarısı açısından iki gruba ayrılmıştır. Birinci grup RAI tedavisi sonrası 6. ayda hipotiroid ya da ötroid olanlar yani tedavide başarı sağlananlar, ikinci grup da tedavi sonrası 6. ayda hala tirotoksikozu ya da subklinik hipertiroidi olanlar yani tedavide başarı sağlanamayanlar olarak belirlenmiştir. Grupların arasında yaş ortalaması, verilen RAI dozu, TSH, st3, st4 düzeyleri ve tiroid hacimleri açısından anlamlı bir farklılık bulunamamıştır. Hasta grubumuzda kadın hastaların %74,4'ünde, erkek hastaların %17,9'unda tedavi başarısı sağlanmıştır. Kadın-erkek başarı oranı arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Hasta dosyalarının hekimler tarafından yetersiz/eksik doldurulmasından ve bazı hastaların RAI tedavisini kabul etmemesinden dolayı hasta sayımızda düşme yaşanmış, bu yüzden belirlenenden daha az sayıda hastayla analiz yapılmıştır. TARTIŞMA Merkezimizde RAI tedavisi başarı oranı %60 tır. Diğer bazı merkezlerde bu oran %75 olarak bulunmuştur (8).
Hastanemizde verilen RAI dozları William s Textbook of Endocrinology kaynağında önerilen doza uygundur. Tüm hastalarımız dokuda 8-14 mci radyoaktif iyot kalacak şekilde tedavi edilmiştir. Hastalardan edindiğimiz bilgilerin değerlendirilmesi sonucunda elde etiğimiz bulgulara göre tedavide başarılı ve başarısız olan grupların karşılaştırılmasında RAI dozları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. RAI dozunun tedavi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Tedavide başarı oranını etkileyen tek parametre cinsiyettir. Kadınlarda tedavi başarısının daha yüksek olmasını açıklayabilmek için iyot metabolizması ve tiroid metabolizmasına ilişkin daha ayrıntılı çalışmalara ihtiyaç vardır. Şimdiye kadar yapılan araştırmalarda erkek ve kadın arasında iyot metabolizmasında fark gösterilememiştir. Tiroid metabolizması ile ilgili farklar ise gebelik gibi yüksek östrojen düzeyi durumunun tiroid bağlayıcı globulin düzeyini etkilemesiyle bağlantılıdır. Sonuç olarak bu farklılık elimizdeki verilerle açıklanamamaktadır (3). Kadın ve erkek hastalar arasındaki daha geniş bir hasta serisinde araştırma yapılırsa erkek ve kadın arasında toksik nodüler guatr seyrinin farklı bulunabileceğini düşünmekteyiz. Bu çalışmada karşılaşılan en büyük problem hasta dosyalarının yetersiz ve eksik doldurulması olmuştur. Dosyalardaki eksiklik hastaların sonraki muayenelerinde tetkiklerinin baştan yapılmasına sebep olarak hem hastanemize hem ülke ekonomisine yük oluşturmaktadır. Aynı zamanda ileride yapılacak olan retrospektif çalışmaların daha verimli olması açısından bu konuda daha özenli davranılması gerektiğini düşünmekteyiz. KAYNAKLAR 1. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS; American Thyroid Association; American Association of Clinical Endocrinologists. Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2011 May- Jun;17(3):456-520. 2. Dere F. Glandula Thyroidea ve Parathyroidea. Anatomi 1990; 497-502. 3. Fisher, D.A. Physiological Variations in Thyroid Hormones: Physiological and Pathophysiological Considerations. Clinical Chemistiy. 1996; 42:1: 135-139. 4. Gilbert JA, Gianoukakis AG, Salehi S, et al. Monoclonal Pathogenic Antibodies to the Thyroid-Stimulating Hormone Receptor in Graves' Disease with Potent Thyroid-Stimulating Activity but Differential Blocking Activity Activate Multiple Signaling Pathways. The Journal of Immunology 2006; 176: 5084-5092.
5. İliçin, Ünal, Biberoğlu, Akalın, Süleymanlar: Temel İç Hastalıkları Cilt 2, Güneş Kitabevi, Türkiye, 1997: 1702-1711. 6. Koloğlu, S., Erdoğan, G.: Koloğlu Endokrinoloji Temel ve Klinik, 2. Basım, MN Medikal & Nobel Kitabevi, Ankara, Türkiye; 2005: 242-243. 7. Leslie WD, Ward L, Salamon EA, et al. A Randomized Comparison of Radioiodine Doses in Graves' Hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Mar; 88(3):978-83. 8. Nygaard B, Hegedüs, L, Gerhard-Nielsen K., et al. Long-term Effect of Radioactive Iodine on Thyroid Function and Size in Patients with Solitary Autonomously Functioning Toxic Thyroid Nodules. Clinical Endocrinology. 1999; 50: 197 202. doi: 10.1046/j.1365-2265 9. Sankar R, Sripathy G. Radioactive Iodine Therapy in Graves' Hyperthyroidism. Natl Med J India. 2000; 13:246-51 10. Skandalakis JE, Skandalakis PN, Skandalakis LJ. Anatomy of the Thyroid Gland in Surgical Anatomy and Technique. Springer-Verlag. New York. 1995; 11-97 11. http://women.webmd.com/picture-of-the-thyroid