T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ TİROİD BEZİ HASTALIKLARI VE FARMAKOLOJİK TEDAVİSİNDEKİ GÜNCEL GELİŞMELER Hazırlayan Pelin ÇEÇEN Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

ii T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ TİROİD BEZİ HASTALIKLARI VE FARMAKOLOJİK TEDAVİSİNDEKİ GÜNCEL GELİŞMELER Hazırlayan Pelin ÇEÇEN Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Pelin ÇEÇEN İmza

ii Tiroid Bezi Hastalıkları ve Farmakolojik Tedavisindeki Güncel Gelişmeler adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Pelin Çeçen Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.. tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıştır..../.../ Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iii TEŞEKKÜR Bu çalışmayı hazırlarken, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, emeğini benden esirgemeyen sevgili hocam Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU na; bu süreç boyunca manevi desteğiyle her zaman yanımda olan sevgilerini ve desteklerini hiç eksik etmeyen aileme, bilgilerinden yararlandığım arkadaşım Mevlüt Sümer e teşekkürlerimi sunuyorum. Pelin ÇEÇEN Kayseri, Mayıs 2013

iv TİROİD BEZİ HASTALIKLARI VE FARMAKOLOJİK TEDAVİSİNDEKİ GÜNCEL GELİŞMELER Pelin ÇEÇEN Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2013 Danışmanı: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ÖZET Tiroid hastalıkları klinik pratikte sıkça karşılaşılan yaygın endokrin problemlerdendir. Tüm endokrin hastalıklarındaki gibi, tiroid hastalıkları da esas olarak ya aşırı hormonal aktiviteyle ya da bezin düşük fonksiyonuna bağlı semptomlarla seyreder. Ayrıca nodül oluşumu, tümör gelişimi veya bezin diffüz büyümesine bağlı sekonder bası belirtileri ile de kendini gösterebilir. Tiroid hormonunun normalden fazla salgılanmasına bağlı olarak ortaya çıkan hipertiroid toplumda sık görülen klinik problemlerden biridir. Hipertiroid hızlı kalp atışı, titreme, terleme, sinirlilik, ya da kuru göz gibi semptomlara yol açar. Hipertiroidinin; antitiroid ilaçlarla tedavi, cerrahi tedavi ve radyoaktif İYOD ile yapılan tedavi olmak üzere 3 tedavi şekli vardır. Tiroid hormonunun yeterli salgılanamamasına bağlı olarak ortaya çıkan hipotiroid ise toplumda % 0.3-5 oranında rastlanan yaygın bir hastalıktır. Yorgunluk, depresyon, zayıf hafıza, kilo alımı, soğuk intoleransı, artralji ve kuru cilt gibi semptomlara yol açar. Hipotiroidinin standart tedavi şekli tiroksin tedavisidir. Tiroid kanser insidansı bugün tüm dünyada artmakta olup, bunun arkasında yatan neden tam olarak belli degildir. Tanı yöntemlerindeki gelişme ve tiroid kanserlerinde gerçek sayısal artış bu duruma neden olarak öne sürülmektedir. Bu çalışmada tiroid bezi hastalıkları son literatür bilgisi eşliğinde araştırılmış olup, patogenez, tanı, cerrahi yaklaşım, risk faktörleri ve özellikle de farmakolojik tedavi yöntemleri ayrıntılı olarak gözden geçirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Antitiroid ilaçlar, Guatr; Hipertiroid; Hipotiroid; Tiroid kanseri

v THYROID GLAND DISEASES AND CURRENT DEVELOPMENTS IN PHARMACOLOGICAL TREATMENT Pelin ÇEÇEN Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2013 Advisor: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ABSTRACT Thyroid diseases are the common endocrine problems that are often seen in clinical practice. As in all endocrine diseases, thyroid diseases are presented either with excess hormonal activity or with symptoms due to hypofunction of the gland. Also, it can be presented with formation of nodules, tumoral development or secondary compression symptoms due to diffuse enlargement of the gland. Hyperthroid which due to too much produces of thyroid hormone, is one of the most common clinic problems. It cause awide range syptoms too, fast heartbeat, tremors, sweating, nervousness, or dry eyes. There are three treatments including antithyroid medicine, surgical treatment and radioactive iodine for hyperthyroid. Hypothyroidism which due to does not produce enough thyroid hormone, is a common disorder, with a prevalence of 0.3 5.0. It causes a wide range of symptoms, including tiredness, depression, poor memory, weight gain, cold intolerance, arthralgia and dry skin. Standard treatment is with thyroxine. Thyroid cancer incidence rates have been increasing worldwive but the reason behind this is unclear. Both the increasing use of diagnostic technologies allowing the detection of thyroid cancer and a true increase in thyroid cancer incidence have been proposed. In this study thyroid galand disorders are investigated with in recent literatures. Also, the pathogenesis, diagnosed, surgical approaching, risk factors and specifically pharmacological treatment therapies of thyroid galand disorders are detailly reviewed in detail. Key Words: Antithyroid drugs, Goiter, Hyperthyroid, Hypothyroid, Thyroid Cancer

vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK...i KABUL ONAY...ii TEŞEKKÜR...iii ÖZET...iv ABSTRACT...v İÇİNDEKİLER...vi TABLO, ŞEKİL VE RESİM LİSTESİ...viii KISALTMALAR...ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ...1 2. GENEL BİLGİLER...3 2.1. Tarihçe...3 2.2. Tiroid Bezi ve Anatomisi...4 2.3. Tiroid Bezinin Embriyolojisi...5 2.4. Tiroid Bezinin Histolojik Yapısı...6 2.5. Tiroid Bezinin Fizyolojisi...7 2.5.1. Tiroid Bezi Üzerine Etkili Hormonlar...7 2.5.2. Tiroid Bezinin Ürettiği Hormonlar...8 2.6. Tiroid Bezi Hastalıkları...10 2.6.1. Guatr...10 2.6.2. Tiroidit...13 2.6.3. Hipertiroidi ve Tirotoksikoz...14 2.6.4. Hipotiroidi...16 2.6.5. Tiroid Kanseri...17 2.7. Tiroid Bezi Hastalıklarının Tanı Yöntemleri...18 2.7.1. Biyokimyasal Yöntemler...18 2.7.2. Radyolojik Yöntemler...19 2.7.3. İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi (İİAB)...20

vii 2.8. Tiroid Bezi Hastalıklarının Tedavi Yöntemleri...20 2.8.1. Farmakolojik Tedavi...20 2.8.1.1. Guatr Hastalığının Farmakolojik Tedavisi...21 2.8.1.2. Tiroidit Hastalığının Farmakolojik Tedavisi:...21 2.8.1.3. Hipertiroidi Hastalığının Farmakolojik Tedavisi...22 2.8.1.3.1. Tiyoüre Türevleri...23 2.8.1.3.2. İyodürler...26 2.8.1.3.3. Radyoaktif İyot (RAI)...27 2.8.1.3.4. İyodür Girişini İnhibe Eden Anyonik İlaçlar...28 2.8.1.4. Hipotiroidi Hastalığının Farmakolojik Tedavisi...28 2.8.1.4.1. Levotiroksin Sodyum (T 4 Preparatı)...30 2.8.1.4.2. Liyotironin Sodyum (T 3 Preparatı)...31 2.8.1.5. Tiroid Kanserinin Farmakolojik Tedavisi...32 2.8.2. Cerrahi Tedavi...32 2.8.3. Ultrasonografi Eşliğinde Alkol Enjeksiyonu...33 2.8.4. RAI Tedavisi...34 3.TARTIŞMA VE SONUÇ...36 4. KAYNAKLAR...45 ÖZ GEÇMİŞ...51

viii TABLO, ŞEKİL VE RESİM LİSTESİ Şekil 2.1. Tiroid ve Paratiroid bezinin anatomik yerleşimleri... 4 Şekil 2.2. Tiroid bezinin anatomisi.... 5 Tablo 2.1. İyot eksikliği hastalıkları... 10 Resim 2.1. İsviçre li bir cerrah olan Nobel ödüllü E. Theodor Kocher in bir hastası olan ve endemik guatrın yüksek oranda görüldüğü bir bölgede yaşayan bir bayandaki büyük guatr.... 12

ix KISALTMALAR ADH : Antidiüretik Hormon Anti Tg : Anti Tiroglobulin ATA BT DIT : Amerikan Tiroid Derneği : Bilgisayarlı Tomografi : Diiyodotirozin I 131 : İyot 131 I IgG İ.V İİAB KMY LT 4 MIT MNG MRG NSAİ ÖDG PTU RAI : İyot : İmmunglobulin G : İntravenoz : İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi : Kemik mineral yoğunluğu : Levotiroksin: : Monoiyodotirozin : Multinodüler Guatr : Magnetik Rezonans Görüntüleme : Nonsteroidal Antiinflamatuar : Ötiroid difüz guatr : Propiltiyourasil : Radyoaktif iyot RAI 131 : Radyoaktif iyot 131 T 3 : Triiyodotironin

x T 4 TA TBG : Tetraiyodotironin : Toksik Adenom : Tiroid Bağlayıcı Globulin. TEMD : Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği TFF TG : Tiroid Fonksiyon Testi : Tiroglobulin TMNG : Toksik Multinoduler Guatr TRH TSH USG WHO : Tirotropin Salgılatıcı Hormon : Tiroid Stimulan Hormon : Ultrasonografi : Dünya Sağlık Örgütü

1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Tiroid bezi hastalıkları, günümüzde oldukça sık karşılaşılan ve önemli endokrin sorunların başında gelen hastalıklar olarak tanımlanmaktadır. Tiroid bezi endokrin bir bez olup, bazı hormonlar salgılar ve bu hormonlar da kan dolaşımına girerek vücudun değişik organ ve dokularında etki gösterir. Tiroid bezi boynun ön bölümünde bulunur. Bezin sağ ve sol olmak üzere iki lobu bulunmakta olup, bu loblar istmus adı verilen bölümle birbirine bitişik halde bulunurlar. Tiroid bezi, tiroksin (T 4 ) ve triiyodotironin (T 3 ) adı verilen iki hormonun yapımından ve bu hormonları dolaşıma vermekten sorumludur. T 4 hormonunda 4 tane iyot atomu, T 3 de ise 3 tane iyot atomu vardır. Hücre içinde T 3 hormonu etkili olduğundan T 4 hücreye girmeden önce T 3 e dönüşür. Bu hormonlar vücudumuzun metabolizmasından sorumludur. Vücudumuz bu hormonları çok fazla salgılarsa metabolizmamız hızlanır ve hipertiroidi gelişir; az salgılarsa metabolizmamız yavaşlar ve hipotiroidi gelişir. Hipo, az; hiper, fazla anlamına gelmektedir. Tiroid bezinin çalışması ise beyinde bulunan ve hipofiz adı verilen bir bezden salgılanan Tiroid Uyarıcı Hormon (TSH) ile kontrol edilir. Kan dolaşımındaki tiroid hormonları (T 4 ve T 3 ) azalınca hipofizden TSH salgısı artar ve bu hormon da tiroid bezinden tiroid hormon salgılanmasını artırır. Tersi durumunda ise tiroid bezi hormon salgılarını azaltır. Tiroid bezinin iyi çalışıp çalışmadığı hastanın kanındaki T 3, T 4 ve TSH hormonlarının ölçülmesi ile öğrenilir. Testlerin sonuçlarına göre tanı konulur ve uygun farmakolojik veya cerrahi tedavi uygulanır. Farmakolojik tedavide eğer hormon sentezi az ise dışarıdan hormon takviyesi yapılır, fazla ise hormon sentezini azaltıcı yönde etki gösteren ilaçlar kullanılır. Tedavideki amaç hastanın sıkıntılarını gidermek, hastalığı hakkında bilgilendirmek ve yaşam kalitesini artırmaktır. Bu bitirme ödevinde, tiroid bezi hastalıkları hakkında bilgi vererek semptoma yönelik olan çok çeşitli farmakolojik tedavi yöntemlerinin incelemesi; tiroid bezi hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçların özellikleri, kullanımları, dozları ve yan etkileri hakkında

2 bilgi sahibi olunması ve tiroid bezi hastalıklarının farmakolojik tedavisi ile ilgili yeni tedavi yaklaşımlarının olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. Tedavide uygun ilacın, uygun dozda, yeterli süre ve uygun kombinasyonlarla kullanılması esas olup bunun gerçekleştirilebilmesi ancak bir eczacının katkısıyla sağlanacaktır.

3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Tarihçe Tiroid bezinin ilk kez M.Ö. 4000 senelerinde Mısır Uygarlığı Hiyelogrif yazıt ve şekillerinde gösterilmiş olduğu bildirilmektedir. Ancak gerçek manada tiroid bezi Rönesans dönemi İtalya'sındaki tıbbi metinlerde yer almıştır. Rönesans ressamları glandı larenksin her iki yanında ayrı ayrı loblar halinde çizmişlerdir. Tiroid terimi, Grekçe de kalkan şekilli manasına gelen thyreoides kelimesinden köken almıştır. Tıpta ilk olarak bu bezi Galen tarif etmiştir. Tiroid bezi teriminin ise ilk kez 1656 yılında Adenographia adlı eserinde Thomas Wharton tarafından kullanıldığı belirtilmiştir. Tarihte ilk defa tiroid bezine cerrahi işlem M.S. 500' lü yıllarda gerçeklestirilmiştir (1). 1935'li yıllara kadar tiroid operasyonları çok tehlikeli ve oldukça komplikasyonlu işlemler olarak sayılmıştır. 1950'li yıllardan sonra anestezik maddelerin gelişimi ve hemostaz devrimi ile cerrahi işlemlerin daha rahat uygulanmaya başlanmış olduğu ifade edilmiştir. Tiroid cerrahisi ile ilgili tıp tarihinde ilk büyük eserin ise Theodor Kocher tarafından 1878 yılında yazılmış olduğu tespit edilmiştir (2, 3). Hipertiroidizm veya egzoftalmik guatrın tarifi ise ilk kez Parry (1786), Greaves (1835) ve Basedow (1840) tarafından yapılmıştır. Daha sonra da Curling (1850) ve Gull (1875) tarafından hipotiroidi tarif edilmiştir. Tiroidin fonksiyonu için de larinksi kayganlaştırması, beynin şişmesini önlemek için kan deposu olması ya da kadınların boyunlarını güzelleştirmesi gibi varsayımlar öne sürülmüştür (2).

4 2.2. Tiroid Bezi ve Anatomisi Tiroid bezi normal bir erişkinde açık kahverengi renkte, sert, 15-20 gram ağırlığında ve ortadan istmus ile birleşen iki lobdan oluşmuş bez şeklinde tanımlanmış olup, anatomik yerleşimi şekil 2.1 de gösterilmiştir (4). Şekil 2.1. Tiroid ve Paratiroid bezinin anatomik yerleşimleri Loblar ortalama olarak 4 cm uzunluğunda, 2 cm eninde ve 2 cm kalınlığındadır. Loblar üstte tiroid kıkırdağına kadar uzanırlar. İnsanların çoğunda (%80) bu yapılara ilave olarak; istmus tan yukarıya doğru uzanan ve tiroglossal kanalın kalıntısı olan piramidal lob bulunur. Her bir lob trakea lateralinde yer alır. Superiorunda tiroid kartilajı, lateralinde karotis kılıfı ve sternokleidomastoid kası, anteriorunda strep kaslar (sternotiroid ve sternohiyoid) bulunur. Tiroid bezi arka medialde, özofagus ve trakea tarafından sınırlanmıştır. Tiroid bezi normalde komşu organlardan rahatlıkla ayrılabilir şekildedir. Ancak posterior süspansuar ligaman (Berry ligamanı) aracılığı ile krikoid kıkırdak ve üst trakeal halkalara sıkıca yapışıktır ve rekürren laringeal sinirin en çok hasara uğradığı bölge olma özelliğindedir (3). Tiroid bezi, larinkse asılı ve trakeaya tutunmuş şekilde, derin servikal fasyanın ön ve arka yaprakları arasında, sıkı olmayan bir bağ dokusu tarafından sarılır. Yutkunma sırasında larinksle birlikte yukarı doğru hareket eder. Tiroidin gerçek kapsülü; tiroide yapışık ve doku içide yalancı lobüller oluşturacak septaları olan, ince fibröz bir tabakadır (3). Şekil 2.2 de tiroid bezinin anatomik yapısı ayrıntılı bir şekilde gösterilmiştir (5).

5 Şekil 2.2. Tiroid bezinin anatomisi. Mikroskopik olarak tiroid, ortalama 2-40 folikülden oluşan lobüllere bölünmüş olarak tanımlanmıştır. Erişkin bir tiroid bezinde yaklaşık olarak 3x10 6 folikül olduğu saptanmıştır. Foliküller, sferik şekillidir ve ortalama 30 µm çapındadır. Her bir folikül, küboidal epitel ile çevrilidir ve merkezinde epitelyal hücrelerden salgılanan kolloid içerir. Epitelyal hücreler, TSH hormonunun etkisi altında salgılama yaparlar. Tiroidin diğer sekretuar hücreleri ise C hücreleri ya da parafoliküler hücrelerdir. Bu hücreler; kalsitonin içerirler ve salgılarlar. Ayrı ayrı hücreler şeklinde veya interfoliküler stromada küçük gruplar halinde foliküler hücreler arasında bulunurlar. C hücreleri tiroid loblarının, üst kutuplarına yerleşmişlerdir ve nöroektodermal hücre kökenlidirler (2). 2.3. Tiroid Bezinin Embriyolojisi Embriyoda ilk oluşan endokrin organ tiroid bezi olarak tanımlanmıştır. Gebeliğin 7. haftasına kadar bu embrional yapının, dil kökü ile daha sonra belirecek olan istmus bölgesi arasında bir çizgi boyunca hareket ettiği ve normal trakeal seviyedeki yerini

6 (hyoid kemik ve trakeal kıkırdak önü) aldığı ifade edilmiştir. Ektodermal bir organ olan tiroid bezinin gelişimini ortalama 8 ve 9. haftalarda tamamladığı, iyot alımını gerektiren tiroksin sentezinin ise 10. haftalarda gerçekleştirildiği belirtilmiştir (6). Gebeliğin 10. haftasının sonunda tiroid bezinde foliküllerin oluştuğu, 10. haftanın sonunda da tiroidin iyot tutmasının ve kolloid sentezlemesinin başladığı tespit edilmiştir. Onüçüncü haftadan itibaren hipofiz ve serumda TSH ın bulunabileceği, 18. haftadan itibaren TSH ve T 4 paralel olarak artmaya başladığı ve tiroidteki iyot konsantrasyonunun yüksek düzeylere çıktığı belirtilmiştir (7-9). Ortalama olarak 30-35. haftalardan itibaren de hipotalamus, hipofiz ve tiroid ekseninin fonksiyonel olarak olgunlaştığı ve TSH, T 3 ve T 4 düzeylerinin doğumdan sonraki birkaç hafta içinde erişkindeki normal seviyeye ulaştığı bildirilmiştir (7, 10). 2.4. Tiroid Bezinin Histolojik Yapısı Embriyolojik olarak gelişimini bitiren tiroid bezi dışardan servikal fasya ile devam eden bağ dokusundan oluşmuş bir kapsül ile çevrilidir. Bu kapsülün altında beze sıkıca yapışmış gerçek fibröz bir kapsül bulunur. Bu kapsülden bezin içine doğru uzanan ve bezi lob ve lobüllere parçalayan uzantılar vardır. Bezin görev gören dokusu foliküler (asinus) epitelyal keselerden oluşmuştur. Her lobülde ortalama 2-40 folikül vardır. Erişkinlerde tiroid bezinde yaklaşık 3x10 6 folikül bulunur. Folikül hücrelerine tirosit adı da verilir. Bu foliküllerin içinde kolloid adı verilen jelatinöz madde bulunur. Kolloid, tiroid bezinin salgısının depolanmış şeklidir (11). Folikül hücreleri genellikle küp şeklinde olmakla birlikte, bezin fonksiyon durumuna göre şekilleri değişebilir. Hücrelerin şekil ve boyutları üzerinde yaş, cinsiyet, diyet ve mevsim gibi değişkenlerin de etkili olduğu saptanmıştır. Bir tiroid follikülünde esas olarak üç çeşit hücre vardır. Bunlar; hem folliküler lümen hem de bazal membranla ilişkisi olan normal follikül hücreleri, lümenle ilişkisi olmayan ancak bazal membranla ilişkisi olan parafolliküler hücreler ve oksifilik (Hurthle) hücreler dir. Bu hücrelere aynı zamanda A, B, C hücreleri de denmektedir. A hücresi; normal tirosit olup tiroid hormonlarının yapım ve salınımından görevlidir. TSH hormonunun etkisi altındadır. B hücresi (Askanazy hücresi, onkosit); çok miktarda serotonin depolamaktadır. B hücresi TSH reseptörü içerip tiroglobülin (TG) üretebilmesine rağmen, fonksiyonunun tam olarak bilinemediği ifade edilmiştir. C

7 hücresi (parafolliküler hücre); esas olarak tirokalsitonin hormonunun sentez ve salınımından sorumludur. TSH nın kontrolünde değildir (12). 2.5. Tiroid Bezinin Fizyolojisi Bu bölümde tiroid bezinin fizyolojisi; a) Tiroidin çalışmasından sorumlu olan hormonlar ve b) Tiroidin ürettiği hormonlar olmak üzere iki grupta incelenmiştir. 2.5.1. Tiroid Bezi Üzerine Etkili Hormonlar Bu hormonlar; TRH ve TSH dır. - Tirotropin Salgılattırıcı Hormon (TRH): Hipotalamusta üretilip kan ile hipofizin ön lobuna taşınan TRH, tirotroplardaki TRH reseptörlerine bağlanarak TSH nin sentezlenmesini sağlar. Sentezlenen TSH nin salınması da TRH nin kontrolü altındadır. TRH nin yarı ömrü çok kısadır. Bu süre, hipertiroidili hayvanlarda yaklaşık 3 dakika, hipotiroidili hayvanlarda ise yaklaşık 6 dakika olarak saptanmıştır (13). - Tiroid Uyarıcı Hormon (TSH): Tiroidin morfolojisini ve fonksiyonunu etkileyen bir hormondur. Bir yandan tirositlerin gelişmesini kontrol ederken diğer yandan tirositlerde tiroid peroksidaz ve TG yapımını, TG proteolizisini, iyodun tutulmasını ve organifikasyonunu, iyodotirozinlerin yapımını, T 3 -T 4 hormonlarının yapım ve salınmasını kontrol eder. Tüm bu fonksiyonlar, TSH nin tirosit membranındaki TSH reseptörüne bağlanması sonucu ortaya çıkar (2, 14, 15). TSH nin, TRH ile konrol edildiği ve hipofizden aldığı uyarıya göre TSH üretimini artırdığı ya da azaltığı saptanmıştır. TSH nin salınması belirli bir ritm içinde gerçekleşir. Sağlıklı bir insanda uykudan birkaç saat önce serum TSH düzeyinin yükselmeye başladığı, gece maksimum düzeye ulaştığı, sabaha doğru azaldığı ve öğleye doğru da minimum düzeye düştüğü bildirilmiştir. Bu durum TSH nin sirkadiyen ritmi olarak tanımlanmıştır (2, 15).

8 2.5.2. Tiroid Bezinin Ürettiği Hormonlar Tiroid bezinin ürettiği hormonlar; T 3 ve T 4 adlı hormonlardır. Bu hormonların yapımı öncelikle vücuda alınan iyodun metabolizması, iyodun organifikasyonu ve tiroid hormonlarının sentezi şeklinde gerçekleşir. - İyot ve İyot Metabolizması; İyot, başlıca toprakta olmak üzere su ve havada bulunan eser bir elementtir. Et, süt, yumurta ve tahıllardaki iyot miktarı, bölgenin iyot düzeyine ve mevsimlere göre değişebilmektedir (2, 16). Günlük iyot gereksiniminin %90'ı gıdalardan, %10'u içme suyundan sağlanır. Gıdalardaki iyodun yaklaşık olarak %50'si emilmektedir. iyodun emilimi, mide-bağırsak sisteminde olur ve bir saatte tamamlanır. Plazmada inorganik iyot halinde bulunur. Vücuda alınan iyodürün, beşte dördü normal olarak idrarla atılır, kalan beşte biri ise seçici olarak tiroid bezi hücreleri tarafından kandan alınarak tiroid hormonlarının sentezi için kullanılır. Tiroid hormonlarının oluşumunda ilk aşama, iyodürlerin ekstrasellüler sıvıdan trioit bezi hücrelerine ve foliküllere taşınmasıdır (14). - İyodun Organifikasyonu; İyod, tiroid bezi ve follikül hücreleri tarafından aktif taşıma ile alındıktan sonra okside olarak TG içerisinde tirozin ile birleşir. Tirozine bir iyot bağlanması ile monoiyodotirozin (MIT), iki iyot bağlanması ile diiyodotirozin (DIT) oluşur. İki DIT birleştiğinde T 4, bir MIT ile bir DIT birleştiğinde T 3 oluşur (17). - Tiroid Hormonlarının Sentezi; Folikül hücreleri, yapı ve nitelikleri bakımından birbirine benzeyen aralarında sadece kantitatif fark bulunan T 3 ve T 4 hormonlarını sentezler. T 3 ün gravimetrik etki gücü T 4 ünkinden daha yüksektir; bu nedenle daha ufak miktarı ile daha fazla miktardaki T 4 e eşit etkinlik gösteririr. Ayrıca parafolliküler hücrelerden de kalsiyum metabolizmasından sorumlu olan kalsitonin salgılanır (17). T 3 ve T 4 hormonları genel olarak bazal metabolizmayı düzenlemekten sorumludurlar. Hücrede bulunan nükleus reseptörlerine bağlanarak protein yapımını düzenlerler. Ayrıca bu hormonların hücrelerde büyüme hormonu reseptörlerinin salgılanma hızını ve sayısını artırdığı bulunmuştur (12, 17). Tiroid hormonlarının, vücutta bulunan bütün hücrelerin gelişimi ve normal çalışması için gerekli temel biyolojik olaylar üzerinde etkili olduğu saptanmıştır. Diğer hormonların salgılanma ve yıkılma hızlarının ve ayrıca hedef hücrelerin hormonlara duyarlılığınının düzenlemesi, dolaylı etkilerinin önemli bir

9 bölümünü oluşturduğu bildirilmiştir (17). Tiroid hormonları ayrıca mitokondrilerde oksidasyon olaylarını hızlandırırlar. Ayrıca hücre zarı yapısında yer alan enzimlerin aktivitesini kontrol etmek gibi diğer görevleri de vardır. Bu etkilerinden dolayı tiroid hormonlarının yaşam için kesin olarak gerekli olduğu sonucuna varılmıştır (12). Tiroid hormonlarının eksikliğinde hücre metabolizması yavaşlar, fazlalığında ise hızlanır. Tiroid hipofonksiyonu doğuştan veya gelişme dönemi içinde olmuşsa, somatik ve mental gelişme belirgin şekilde geri kalır. Erişkinlerde ise hipofonksiyonun en göze çarpan belirtisi metabolizma hızının yavaşlamasıdır. Buna ek olarak letarji, apati, nabızda yavaşlama, soğuğa duyarlılık, barsak hareketlerinin azalması, kabızlık, saç dökülmesi ve plazma kolestrol düzeyinin yükselmesi gibi belirtiler ortaya çıkar. Hipofonksiyona bağlı olarak erişkinlerde ortaya çıkan belirtiler, dışarıdan tiroid hormonu transferi ile ortadan kalkar hatta tersine çevrilir. Örneğin; bazal metabolizma, nabız sayısı ve barsak hareketliliği normal insanlara göre daha da fazlalaşır; kolestrol düzeyi, normal kimselerde ki değerin altına iner; sıcağa karşı duyarlılık ve soğuğa karşı dayanıklılık gelişir. Tiroid hipofonksiyonu olan bebeklerde ve çocuklarda tedaviye erken başlandığı zaman, somatik büyümedeki ve mental gelişmedeki gerilik, geri dönüşsüz duruma geçmeden düzeltilebilir (17). Tiroid hormonları TG ye bağlı olarak follikül içindeki kolloidde depolanır. Bu depo vücudun 1-3 aylık ihtiyacını karşılamaya yetecek kadardır. T 3 ve T 4 TG den ayrılarak serbest hormon şeklinde kana salgılanır ve salgılanan hormonlar plazma proteinlerine bağlanırlar. Bu proteinler; Tiroksin Bağlayan Globulin (TBG), Tiroksin Bağlayan Prealbümin (TBPA) ve albümindir. Hormonlara bağlanma eğilimi en fazla olan TBG dir. T4 ün TBG ye bağlanması T 3 e göre daha kuvvetlidir. TBG varolan hormon miktarının 2/3 ünü bağlar, 1/4 ü TBPA ya bağlanır, 1/10 kadarı da albumine bağlanır. Plazmadaki tiroid hormonlarının çok az bir kısmı (%0.02) serbesttir ve serbest olan kısım fizyolojik olarak aktif fraksiyonu oluşturur. Tiroid bezinden salgılanan hormonun %90 ı T 4, %10 u ise T 3 tür. Bununla birlikte tiroksinin önemli bir bölümü (%75-85) kanda T 3 e dönüşür (T 4 ün T 3 e deiyodinasyonu). Bu çevrilme çok önemlidir, çünkü T 3 plazmada 10-20 kat daha az miktarda bulunsa da T 4 ten dört kat daha aktiftir. T 3 ün yarılanma ömrü bir gün iken T 4 ün yedi gündür (10, 15, 18). Tiroid hormonları hedef hücreye pasif diffüzyonla veya ATP bağımlı aktif transportla taşınır. Daha sonra iç mitokondrial membranda veya hücre çekirdeğinde bulunan tiroid

10 hormon reseptörlerine bağlanarak etkilerini oluşturular. Tiroid hormonu reseptör etkileşmesi sonucunda hücre çekirdeğinde, RNA polimerazın etkinliğinde artış gözlenir. Tiroid hormonunun metabolik süreçler içerisindeki birçok etkisi, RNA oluşumunun ve onu takip eden protein sentezinin artmasına neden olan çekirdek reseptörlerinin aktivasyonu ile meydana gelmektedir (10, 15). 2.6. Tiroid Bezi Hastalıkları Tiroid bezi hastalıkları genel olarak; Guatr, Tiroidit, Hipertiroidi, Hipotiroidi ve Tiroid Kanseri olmak üzere 5 gruba ayrılır. 2.6.1. Guatr Guatr, iyot alımında bozukluk ya da tiroid hormon sentezinin herhangi bir basamağındaki bozukluk sonucunda tiroid bezinde meydana gelen büyümedir (1, 19). iyot eksikliği fetüsten başlayarak her yaş grubunu etkilemekte ve iyot alımı yetersizliğine bağlı olarak çeşitli hastalıklar meydana gelmektedir. Tablo 2.1 de iyot eksikliğine bağlı olarak, fetüsten itibaren tüm yaşlarda ortaya çıkan hastalıklar belirtilmiştir (20). Tablo 2.1. İyot eksikliği hastalıkları Fetüs Yeni Doğan Çocukluk ve ergenlik dönemi Tüm Yaşlar Düşük, ölü doğum Konjenital anomaliler Artmış perinatal mortalite Artmış çocuk ölüm hızı Nörolojik kretenizm Miksödemli kretenizm Psikomotor defektler Neonatal hipotiroidizm Neonatal hipotiroidizm Guatr Hipotiroidi Bozulmuş mental fonksiyonlar Nükleer radyasyona maruziyet riskinde artış

11 Guatr, endokronolojinin en sık görülen hastalığıdır. Klinik olarak bir guatr hastası; hipertiroid, hipotiroid ya da ötiroid olabilir (21). Guatr hastalığı, diffüz, nodüler ve multinodüler olarak ortaya çıkabilir ve kadınlarda erkeklere nazaran daha sıktır (20). - Diffüz Ötiroid Guatr (Non Toksik veya Basit Guatr): Diyetle eksik iyot alınmasına bağlı olarak tiroid hormonlarının yeterli derecede sentezlenememesi ve TSH salgısının artması sonucu ortaya cıkan hastalıktır. Sonuç olarak, tiroid bezi büyümesine neden olur. Büyüme diffüzdür yani nodül oluşumu yoktur (22). Hastalığın önemi konusunda, pek çok hastada önemsememe duygusu uyandırıp tedavide ihmal ve gecikmelere yol açması nedeniyle basit guatr terimi yerine ötiroid guatr teriminin kullanılması önerilmektedir. Ötiroid guatr, sporadik ve endemik olmak üzere ikiye ayrılır. a) Sporadik Guatr: Genel olarak, konjenital hormonogenez anormallikleri ve tiroid hormonu etkisizliği sonucu ortaya çıkan guatr hastalığıdır. Ayrıca tiroiditlerin, bazı guatrojen ilaçların ve doğal guatrojenlerin de sporadik guatra neden olabildiği belirtilmektedir (23). b) Endemik Guatr: Bir bölgenin tiroid büyüme prevelansı %10 nu aştığında veya 6-12 yaş okul çağı çocuklarının %5 inde guatr bulunduğunda bu durum endemik guatr olarak adlandırılır (20). Nedeni ise, birkaç istisna dışında, normalde mevcut olan guatr veya sporadik guatr oluşumundan sorumlu olan guatrojenik faktörlerden kaynaklı iyot eksikliği yani diyetle yeteri kadar iyot alınamamasıdır (17, 20, 24). Su ve topraktaki iyot yetersizliği nedeniyle besin zincirine yeterli miktarda iyot giremeyen bölgelerde endemik guatr daha sık görülür. Türkiye nin bazı bölgelerindeki (Doğu ve Orta Karadeniz Bölgesi gibi) çocukların ve kadınların yarısında ve hatta daha fazlasında bu durumun görüldüğü bildirilmiştir. Halen Türkiye de etkin bir önleme programı uygulamaya konulmamakla birlikte, bir süredir iyodlu tuz kullanımının yaygınlaştırılmasına çalışıldığı bildirilmektedir. (15, 17, 24) Endemik guatrın etiyopatogenezinden sorumlu olan başlıca çevresel faktörler; iyot yetersizliği, doğal guatrojenler, sebzeler (beyaz lahana, kara lahana, beyaz turp, şalgam, karnabahar, soğan, sarımsak), süt, suların antitiroid içeriği, aşırı iyot/lityum gibi inorganik ajanlar, sigara, selenyum yetersizliği ve aşırı iyot alımıdır (17, 24). Çevresel faktörler dışında endemik guatr gelişimi ile ilişkili olan birkaç faktör daha mevcuttur. Bunlar; otoimmünite, cinsiyet ve herediter faktörlerdir (11, 15, 17). Non-toksik diffüz

12 guatr, tiroid hormonu yapımındaki kalıtımsal bozukluklara da bağlı olabilir. Tiroid hormonu sentezinin her aşamasında (iyodun taşınması, TG sentezi, organifikasyon) bozukluklar bulunabilir ve guatr ortaya cıkabilir (15). Resim 2.1. de Endemik guatrın yüksek oranda görüldüğü bir bölgede yaşayan bir kadın hastadaki büyük bir guatr gösterilmiştir (22). Resim 2.1. İsviçre li bir cerrah olan Nobel ödüllü E. Theodor Kocher in bir hastası olan ve endemik guatrın yüksek oranda görüldüğü bir bölgede yaşayan bir bayandaki büyük guatr. Guatr gelişimine neden olan farmakolojik ajanlardan en önemlisi, tiroid hormon sentezini engelleyen bir ilaç olan lityumdur. Psikiyatrik hastalıklarda, lityum kullanan hastaların bazılarında hipotiroidizmle birlikte veya hipotirodizm olmaksızın guatr geliştiği bulunmuştur. Diğer guatröz hipotiroidizm oluşturma potansiyeli olan ilaçlar; para amino salisilik asit, fenil bütazon, ethionamid ve topikal olarak uygulanan rezorsinol dur. Bu ajanlar hem iyodun organik bağlanmasını önlemekte hem de hormon sentezindeki diğer basamaklarda etkili olmaktadır. Sigarada bol miktarda tiyosiyanat bulunur ve içenlerde tiroid hiperplazisi oluşturur. Aşırı iyot alımı da (günde 2 mg üzeri ) proteolizi önleyerek tiroid hormonlarının salınımını önler. Bu en sık koah hastalarında kronik olarak potasyum iyodürlü ekspektoran kullanımına bağlı olarak görülür (20, 24). - Nodüler ve Multinodüler Guatr: Tiroid nodülleri, tiroid bezinde oluşan ve bezin normal dokusuna benzemeyen, farklı büyüklükte, yuvarlak veya oval kitlelerdir. Endemik olarak iyot eksikliği nedeniyle olabileceği gibi sporadik olarak da oluşabilir. Bir tiroid nodülü tespit edildiğinde nodülün benign veya malign olup olmadığı, tiroid fonksiyon bozukluklarına neden olup olmadığı ve bası semptomu yapıp yapmadığı araştırılmalıdır. Maligniteyi düşündüren bulgular; ailede tiroid kanseri öyküsü,

13 çocuklukta boyuna radyoterapi öyküsü, tiroidte sert ve hızlı kitlesel büyüme, mevcut olan bir nodülün aniden büyümesi, ses kısıklığı, disfaji, stridor (üst solunum yollarının yarı tıkanıklığı nedeniyle oluşan ses, hırıltı) varlığı, bölgesel lenf nodlarında büyüme ve nodülün 4 cm den büyük olmasıdır (20, 22). 2.6.2. Tiroidit Tiroidin inflamasyon veya inflamasyon benzeri bir tablo ile seyreden bir grup hastalığıdır. Bunlar; Haşhimato Tiroiditi, Subakut Tiroidit, Ağrısız Postpartum Tiroidit, Ağrısız Sparadik Tiroidit, Riedel Tiroiditi ve Akut Sürüratif Tiroidit olmak üzere 6 gruba ayrılır. Kronik Otoimmün Tiroidit (Haşhimoto Tiroiditi): Tiroid bezinin kronik ve otoimmun yıkıcı inflamasyon ile seyreden hastalığıdır (20). Subakut Tiroidit: Granülomatoz tiroidit veya De Quervain tiroiditi olarak da bilinir (20). Subakut tiroiditte hipertiroidi olmadan tirotoksikoz görülür. Nedeni bezden salınan depolanmış tiroid hormonlarıdır. Subakut tiroiditte genellikle boyun ağrısı, ateş, kırgınlık ve enflamasyonda artış tespit edilir ve bu belirteçler genellikle kendiliğinden düzelir (22, 25). Ağrısız Postpartum Tiroidit: Gebelik öncesi bilinen tiroid hastalığı olmayan kadınlarda postpartum dönemde ilk bir yıl içinde izlenen bir tiroid bezi inflamasyonudur (26, 27). Ağrısız Sporadik Tiroidit (Sessiz Sporadik Tiroidit, Subakut Lenfositik Tiroidit): Ağrısız sporadik tiroidit, tiroid bezinin otoimmun ve ağrısız inflamasyonudur. Doğum sonrası kadınlarda en sık görülen subakut bir hastalıktır (20, 28). Klinik ve patolojik olarak postpartum tiroiditine benzer (20). Riedel Tiroidit: Fibrosis ile karakterize, komşu dokuların da etkilenebildiği kronik inflamatuar bir tiroid bezi hastalığıdır (20). Akut Süpüratif (İnfeksiyöz) Tiroidit: Bakteriyel veya fungal enfeksiyonlar sonucu oluşan iltihabi bir tiroid bezi hastalığıdır. (20).

14 2.6.3. Hipertiroidi ve Tirotoksikoz Çeşitli nedenlerle kanda tiroid hormonunun artmasına tirotoksikoz, tiroid bezinin normalden fazla çalışarak aşırı miktarda tiroid hormonu üretmesine de hipertiroidi denir (20, 22). Hipertiroidi vücut metabolizmasının hızlanması ile karakterize klinik bir sendromdur (3, 20). Hipertiroidi nedenleri arasında; Graves hastalığı, Plummer hastalığı (Toksik MNG; TMNG), toksik adenom (TA), trofoblastik hastalıklar, gebelik, iyoda bağlı hipertiroidi (jod basedow), struma ovari ve tiroid kanserleri gelmektedir (3). Hipertiroidinin başlıca belirtileri; bazal metabolizmada artma, guatr, kilo kaybı, taşikardi, palpitasyon, aşırı terleme, sıcağa dayanıksızlık, anksiyete, sinirlilik, tremor, güçsüzlük, dispne ve iştahın artmasıdır. Tirotoksikozda bu belirtilere ek olarak ekzoftalmos ve diğer oftalmolojik bozukluklar ile seyrek olarak infiltratif cilt bozuklukları da görülür (17, 22). Tiroid hormon sentezinin artmadığı ancak hücre harabiyetine bağlı olarak dolaşımdaki hormon düzeylerinin arttığı tirotoksikoz nedenleri arasında; subakut tiroidit, sessiz tiroidit ve bazı ilaçların (hormonların) kullanımına bağlı gelişen tirotoksikozlar sayılabilir (5, 29). Bunlara ilave olarak; tiroiditler, struma ovari, ekzojen tiroid hormonu fazlalığı da tirotoksikoz nedenleri arasında gösterilmektedir (3, 20). Hipertiroidi; primer hipertiroidi, sekonder hipertiroidi ve subklinik hipertiroidi olmak üzere 3 gruba ayrılır. -Primer hipertiroidi; Graves hastalığı, TMNG, TA ve fonksiyonel tiroid karsinom metastazlarına bağlı olarak gelişebilir. -Sekonder hipertiroidi; daha nadir görülmektedir. TSH salgılayan hipofiz adenomu, tiroid hormonuna direnç sendromu, gestasyonel tirotoksikoz sekonder hipertiroidi nedenleridir. -Subklinik hipertiroidi; Bazen hastalarda TSH düşüklüğü ile birlikte normal serbest hormon düzeyleri bulunabilir. Bu tabloya da subklinik hipertiroidi denir. Hipertiroidiye neden olan hastalıklar ve bu hastalıkların genel özellikleri şu şekildedir;

15 *Graves hastalığı (Gravaes-Basedow Hastalığı): Graves hastalığı tiroid, göz, deri olmak üzere pek cok sistemi etkileyen nedeni tam olarak bilinmeyen otoimmün bir hastalıktır. Tirotoksikozun ve hipertiroidizimin en sık görülen şeklidir. Avrupa da Basedow hastalığı ve Alasakson ülkelerinde Graves hastalığı diye adlandırılan diffüz toksik guatr dır (Graves-Basedow hastalığı) (3, 17, 22). Her yaşta görülebilmesine karşın sıklıkla genç kadın hastalarda ortaya çıkar (3). Genellikle tiroid bezi nodül olmadan diffüz olarak büyür. Graves hastalığında tirotoksikozun şiddetlenmesine bağlı tiroid krizi veya tiroid fırtınası denilen akut acil bir tablo ortaya çıkabilir (20). Graves hastalığının ailevi bir eğilim gösterdiği de bildirilmektedir (3, 30, 31). *Toksik MNG ( Plummer Hastalığı, TMNG): TMNG de, tiroidden otonom bir biçimde aşırı hormon salgısı sonucunda hipertiroidizm gelişir. MNG ın oluş mekanizması tam olarak açıklığa kavuşmamış olmakla birlikte, otonom hücre bölünmesinin hiperplazik alanlar oluşturduğu ve bu alanların da otonom fonksiyona sahip nodüller olduğu bildirilmiştir (3). Toksik MNG olgularında, tirotosikozun şiddetlenmesine bağlı tiroid krizi veya tiroid fırtınası da denilen akut acil bir tablo ortaya çıkabildiği belirtilmektedir (3, 17). *Toksik Adenom (TA): TMNG de olduğu gibi hastalar genellikle yaşlıdır. MNG deki nodüllerin aksine soliter (tek) adenomlar, benign bir tümör olarak kabul edilir. Bazen TSH geni ya da G-proteini genindeki mutasyonlar, adenil siklaz aktivasyonuna ve dolayısıyla da hiperfonksiyonel tiroid adenomlarına yol açar. TA da, serum T 4 düzeyi normal olarak bulunabilirken serum T 3 düzeyinin artmış olarak bulunabileceği (T 3 toksikozu) bildirilmektedir (3, 32). *Trofoblastik Hastalıklar: Bu tip hastalıklarda, koriyonik gonadotropin salgısındaki artışın, TSH reseptörlerini uyararak hipertiroidizme yol açtığı bildirilmektedir (3). *Gebelik: Aşırı gebelik kusması olan gebelerde, muhtemelen yüksek hcg seviyelerine bağlı olarak geçici hipertiroidizm gelişebilir (3). Gebelikte tiroid fonksiyonlarının değerlendirilmesinde TSH ve total T 4 ölçümleri kullanılmaktadır. Hipertiroidinin tipik semptomları, çoğunlukla gebelikte fizyolojik değişikliklere bağlı oluşan semptomlara benzediğinden dolayı erken tanı koymak güçleşebilmektedir. Bu duruma gebeliğin erken döneminde görülen T 4 artışı ve TSH baskılanması da eklendiğinde, tanı daha da güçleşebilmektedir. TSH reseptör antikorları plasentayı geçerek bebekte neonatal graves

16 ve tiromegaliye yol açabilmektedir. Ayrıca, tedavi edilmemiş hipertiroidinin spontan abortus (düşük), ölü doğum, erken doğum riski, preeklampsi ve intrauterin gelişme geriliğine de yol açabileceği belirtilmektedir (20). *İYODa bağlı hipertiroidi (jod basedow veya amiodaron tirotoksikozu): Amiodaron, yaygın olarak kullanılan ve iyot içeren antiaritmik bir ilaçtır. Ağırlığının % 37 si kadar iyot içerir. Yarılanma ömrü 50-60 gündür. Başlıca yağ dokusunda depo edildiğinden kesildikten sonra da etkisi devam edebilir. Amiodaron kullanan hastaların %14-18 inde tiroid fonksiyon bozukluğu gelişebilir. iyodun yeterli olduğu bölgelerde hipotiroidiye, iyodun yetersiz olduğu bölgelerde ise hipertiroidiye daha sık rastlanır (20). *Struma Ovari (Ektopik Hipertiroidizm): Yapısında yer yer tiroid folliküllerinin bulunduğu yavaş büyüyen bir yumurtalık tümörüdür. Patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Hastalarda genellikle klinik hipertroidizm tablosu görülür. Histolojik yapısı tipik troid dokusuna benzer ve sıklıkla benigndir. Bu tip hastaların bir kısmında ovaryum tümörünün çıkartılması ile hipertroidizmin düzelebildiği belirtilmektedir (33-35). *Tiroid Kanserleri: Histolojik olarak tiroid karsinomları iyi bir şekilde diferansiye edilebilirken, hormon düzeyi icin aynı durum gecerli olmaz ve diferansiye edilemez. Nadir olarak follikuler tiroid karsinomlarında tümörün otoimmün prosesi stimüle etmesine bağlı olarak hipertiroidi gelişir (3). 2.6.4. Hipotiroidi Tiroid hormonlarının yetersiz salgılanması sonucunda gelişen klinik tabloya hipotiroidi denir. Primer, sekonder ve tersiyer hipotiroidi olmak üzere üç gruba ayrılır. Primer hipotiroidi; Eğer hipotiroidi, tiroid bezi kaynaklı ise bu duruma primer hipotiroidi adı verilir. Primer hipotiroidi nedenleri arasında; iyot eksikliği, otoimmün tiroid hastalığı, atrofik tiroidit, tiroidektomi, ilaçlar, boyun bölgesine radyoterapi uygulanması, RAI tedavisi, tiroid bezi gelişiminde veya tiroid hormon sentezinde konjenital bozukluklar sayılabilir. Sekonder hipotiroidi; Hipotiroidi, TSH salgısının yetersizliği sonucu gelişmiş ise sekonder hipotiroidi olarak adlandırılır. Hipofiz tümörleri, hipofiz cerrahisi, radyoterapi,

17 infiltratif hastalıklar, Sheehan sendromu (kadınlarda doğum sonrasında yaşanan aşırı kan kaybı ve bunun sonucunda hipofiz bezine giden kanın azalması) en sık görülen sekonder hipotiroidi nedenleridir. Tersiyer hipotiroidi; Hipotalamusta sentez edilen ve salınan TSH yetersizliği sonucu nadir olarak ortaya çıkan tersiyer hipotiroidi gelişir. İyod eksikliği ve otoimmün tiroid hastalığı (Hashimoto tiroidi) en sık görülen hipotiroidi nedenleridir (22, 36). Tiroid hormonları tüm organ ve sistemler üzerinde etkilidir. Bu hormonlarda yetersizlik olduğunda çok çeşitli belirti ve bulgular izlenir. Bunlar belirtiler arasında; halsizlik, yorgunluk, kilo alma, unutkanlık, konsantrasyon bozukluğu, cilt kuruluğu, saçlarda dökülme, üşüme, kabızlık, seste kabalaşma, düzensiz ve yoğun adet kanamaları, infertilite, kas sertliği, kas ağrıları, karpal tünel sendromu, depresyon, demans görülebilir. Hashimoto tiroiditine bağlı olarak gelişen hipotiroidlere, vitiligo, pernisiyöz anemi, romatoid artrit, tip 1 diyabetes mellitus, Addison hastalığı gibi diğer otoimmün hastalıklar da eşlik edebilir (20, 22) 2.6.5. Tiroid Kanseri Tiroid kanseri, over kanserinden sonra en sık görülen endokrin sistem kanseridir (3, 22). Yaş, cinsiyet, histolojik tip ve özellikler (kapsüler ve vasküler tutulum, atipi gibi), tümor yayılım özellikleri (tümor boyutu, çevreye yayılım, uzak metastaz gibi), tedaviye yanıt, moleküler genetik faktörler (reseptörler, onkogenler, HLA gibi), hormonlar (androjen, östrojen) tiroid kanseri prognozunda önemli yeri olan faktörlerdir (3). Papiller ve folliküler tiroid kanserleri çoğu kez tedavi edilebilir. Buna karşın anaplastik tiroid kanseri agresif seyirli olup kötü prognozla ilişkilidir (22). Tiroid kanserleri genel olarak 5 grup altında incelenmektedir. Bunlar; 1) İyi Diferansiye Tiroid Kanserleri: Folliküler hücrelerinden köken alan, iyot tutma yeteneğini koruyan, TSH ile uyarılabilen, tiroid hormonu ve TG sentezleyen karsinomlar diferansiye kanserlerdir. Tüm tiroid kanserlerinin %80-90 nını oluşturur (3). 2) Medüller Tiroid Kanseri: Tiroidin kalsitonin salgılayan C hücrelerinden (parafoliküler) kaynaklanan tiroid kanseri türüdür. Tüm tiroid kanserlerinin %4 nü

18 oluşturur. Hastaların %20-25 inde otozomal dominant geçişli özellik gösterir. Medüller tiroid kanserinde prognozu olumsuz yönde etkileyen faktörler; ileri yaş, tanı sırasında büyük primer tümör kitlesi, çok yüksek kalsitonin düzeyleri, tanı sırasında lenf gangliyonu metastazı ve uzak metastaz varlığıdır (3, 20). 3) Az diferansiye tiroid karsinomu: Diferansiye tiroid karsinomu ile anaplastik tiroid karsinomu arasında bir prognoza sahip kanser çeşididir (20, 37). 4) Anaplastik tiroid karsinomu: En saldırgan seyre sahip tümörlerden birisidir. Nadir görülmekle birlikte, tiroid kanserine bağlı ölümlerin yarısından sorumlu olduğu bildirilmektedir. Klinik başvuruların çoğunlukla tiroid lobunda hızlı büyüyen bir kitle nedeniyle yapıldığı bildirilmektedir (3, 37). 5) Tiroid lenfoması: Primer tiroid lenfoması (PTL), sadece tiroid bezini ya da tiroid bezi ve bölgesel lenf gangliyonlarını tutan lenfomadır. Nadir görülmekle birlikte, tedavisinin diğer tiroid karsinomlarından çok farklı olması nedeniyle doğru tanı konulması önemlidir. Genellikle kronik tiroidite bağlı olarak gelişir. Kadınlarda ve 60 yaşın üzerinde daha sık rastlanır. Klinik başvuruların çoğunlukla hızlı büyüyen boyun kitlesi nedeniyle yapıldığı bildirilmektedir (3, 24). 2.7. Tiroid Bezi Hastalıklarının Tanı Yöntemleri Tiroid bezi hastalıklarının tanı yöntemleri; biyokimyasal yöntemler, radyolojik yöntemler ve ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) olmak üzere 3 gruba ayrılır. Bunlar; 2.7.1. Biyokimyasal Yöntemler Biyokimyasal tanı yöntemleri; tiroid fonsiyon testleri ve tiroid otoantikorları ile yapılan testler olmak üzere iki gruba ayrılır. a) Tiroid Fonksiyon Testleri: Serum tiroid hormonları ile TSH arasında ters ilişki bulunup, serum tiroid hormonlarındaki çok küçük değişiklikler bile TSH de büyük oynamalara yol açar. Bu sebeple sensitif immunometrik assay kullanılarak yapılan TSH ölçümünün, tiroid fonksiyonunu değerlendirmede bir tarama testi olarak kullanılabileceği bildirilmektedir (20). Hipertiroidi tanısında da en hassas yöntem TSH ölçümüdür (3, 20, 30, 31).

19 b) Tiroid Otoantikorları: Tiroidin kendi antijenine otoantikor oluşturması ilk kez 1956 yılında Hashimoto tiroiditinde tanımlanmıştır (antitiroglobulin antikoru). Bu tanı yöntemi ile, otoimmun tiroid hastalıklarında serumda tiroid otoantikorlarının varlığı gösterilebilmektedir. En sık kullanılanları; antimikrozomal, antitiroperoksidaz, antitiroglobulin ve antitsh reseptörü antikorlarıdır (23, 38). 2.7.2. Radyolojik Yöntemler Tiroid bezi hastalıklarını tanımlamada kullanılan radyolojik yöntemler; Direkt Grafi, Tiroid Ultrasonografi (USG) si, Renkli Doppler USG, Bilgisayarlı Tomografi, Manyetik Rezonans Görüntüleme ve Tiroid Sintigrafisi olmak üzere 6 gruba ayrılır. Bunlar; a) Direkt Grafi: Bu yöntemin, tiroid hastalıklarının ve nodüllerinin değerlendirilmesinde fazla bir tanı değeri olmamakla birlikte, indirekt bulgular için yol gösterici olabileceği bildirilmektedir (3, 30, 31). b) Tiroid Ultrasonografisi (USG): Yüksek frekanslı ses dalgalarının kullanılması ile oluşturulan bir görüntüleme yöntemi olup, sesin farklı dokularda farklı hızda yayılabilme özelliğinden faydalanılır. Tiroid USG si cihazın özellikleri ve yapan kişinin deneyimine bağlı olmakla birlikte en fazla bilgi verici radyolojik yöntemdir (3, 30, 31). c) Renkli Doppler USG: Ses dalgalarını kullanarak görüntüleme yapar. Bununla birlikte, damar içindeki eritrositlerin akımını, damardaki akım hızını ve damar direnci gibi kriterleri de belirleyebilir. Renkli Doppler USG nin psödonodüllerin ayrımında da yardımcı olduğu belirtilmektedir (3, 30, 31). d) Bilgisayarlı Tomografi (BT): Özellikle tiroidin konjenital anomalilerini ortaya koymada avantajlı bir tekniktir. Ayrıca tiroid kanserlerinin çevre dokulara invazyon derecesinin belirlenmesinde de kullanılmaktadır (3, 30, 31). e) Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): MRG nin de kullanım alanları BT ye benzer. Multiplanar ve geniş görüntüleme sağlaması önemli avantajıdır (3, 30, 31). f) Tiroid Sintigrafisi: Sintigrafik görüntüleme, radyoaktif maddelerden yayılan ışınların özel tarayıcılar tarafından algılanıp, çeşitli sistemlerden geçirildikten sonra özel

20 bir yazıcı ile film veya kağıt üzerinde çizilen noktacıklar halinde görüntülenmesi ya da bilgisayar ekranında gösterilmesidir. Tiroid sintigrafisi tiroidin hem fonksiyonel durumunu hem de morfolojik özelliklerini ortaya koyması bakımından özellikle hipertiroidi olgularında oldukça fazla kullanılan bir tanı yöntemidir (3, 30, 31). 2.7.3. İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi (İİAB) Tiroid hastalıklarının tanısında diğer tanı yöntemleri ile daha çok tiroidin fonksiyonel ve morfolojik özelliklerini belirlenirken, İİAB ile %90 ın üzerinde duyarlılık ve özgüllükle doku tanısı yapılabilmektedir. Böylece cerrahi oranı %25 oranında azaltılabilmektedir. Bu yöntemle malign lezyonlar içinde kesin tanı konabilen patolojiler; papiller, meduller, anaplastik karsinomlar, metastatik tümörler ve lenfomalardır. Bunlar içinde en sık görüleni papiller karsinomlar olup, İİAB ile tanı konma oranı yaklaşık olarak %70 tir (3, 30, 31). 2.8. Tiroid Bezi Hastalıklarının Tedavi Yöntemleri Tiroid bezi hastalıklarının tedavi yöntemleri; farmakolojik tedavi, cerrahi tedavi, USG eşliğinde alkol injeksiyonu ve radyoaktif iyot tedavisi olmak üzere 4 gruba ayrılır. 2.8.1. Farmakolojik Tedavi Bu bölümde, tiroid bezi hastalıklarının farmakolojik tedavisi; - Guatr Hastalığının Farmakolojik tedavisi - Tiroidit Hastalığının Farmakolojik tedavisi - Hipertiroidi Hastalığının Farmakolojik tedavisi - Hipotiroidi Hastalığının Farmakolojik tedavisi ve - Tiroid Kanserinin Farmakolojik tedavisi olmak üzere toplam 6 grupta incelenmiştir.

21 2.8.1.1. Guatr Hastalığının Farmakolojik Tedavisi Basit endemik guatrın önlenmesinde iyot kullanımı klasik bir yöntemdir. Deniz balıkları ve süt (çevrenin iyot durumuna göre) en zengin doğal iyot kaynakları olarak saptanmıştır. İçme sularında iyot içeriğinin düşük olduğu bölgelerde yemek tuzuna iyodat veya iyodür tuzu şeklinde iyot katılması gerektiği bildirilmiştir. Basit Guatr hastalığının farmakolojik tedavisi için kullanılan başlıca preparat levotiroksin (L-tiroksin) dir. Guatr lı hastaya L-tiroksin verilmesi, guatr boyutlarını küçültür ve tiroid bezindeki büyüme yavaş yavaş ortadan kalkar. Bu etkinin, feedback mekanizmasıyla TSH salgısının baskılanması sonucu meydana geldiği ifade edilmektedir. Ayrıca, L-tiroksinin büyümeye eşlik eden hipotiroidizmi de düzelttiği bildirilmektedir (26, 29). Basit guatr lı hastada hipertiroidi ortaya çıkması durumunda, RAİ ve antitiroid ilaçların kullanımının uygun olacağı bidirilmektedir (29). Postmenapozal kadınlardaki basit guatr tedavisinde, levotiroksin ile tedaviden kaçınılması gerektiği, çünkü bu dönemde artmış olan osteoporoz eğiliminin bu ilacın kullanımı ile daha da artabileceği bildirilmektedir. Otonom tiroid nodülleri ve Multinodüler toksik omayan guatr da, T 4 hormon tedavisinin etkisiz olduğu saptanmıştır. TMNG de antitiroid ilaçların hastayı ancak kısa bir süre için kontrol altına alabildiği belirtilmiştir. Yaşlı hastalarda ise; taşikardi, aritmi, akut sol kalp yetersizliği gibi acil durumlar ortaya çıkarabileceği için tiroksin tedavisinin dikkatli bir şekilde yapılması gerektiği bildirilmektedir. Yaşlı hastalarda l50-200 µg gibi yüksek dozlara çıkılmayıp, 50-l00 µg gibi dozlarda kalınmasının uygun olacağı tavsiye edilmiştir (35). 2.8.1.2. Tiroidit Hastalığının Farmakolojik Tedavisi: Tiroidit, tiroid bezinin inflamasyon veya inflamasyon benzeri tablo ile seyreden bir grup hastalığı olarak tanımlanmıştır. İnflamasyon kaynağı bakteriler ise; tedavi olarak antibiyodik tedavisi ve istirahat, inflamasyon kaynağı viral nedenler ise; nonsteroid antiinflamatuarlar (NSAİ) gibi ağrı kesicilerin kullanılması önerilmektedir. Geçmeyen inflamasyonlarda, steroid grubu ilaçların kullanılabileceği de ifade edilmiştir. Subakut tiroiditin genellikle kendiliğinden düzeldiği saptanmıştır. Subakut tiroidit tedavisinde; beta blokerler, steroidler (örneğin prednizon) veya NSAİ ler tavsiye edilmiştir (22, 28, 36). Sessiz lenfositik tiroidit sadece birkaç ay sürdüğü için,

22 tedavisinin genellikle bir β-bloker (örneğin propranolol) ya da tiroid hormon replasmanı şeklinde olması gerektiği tavsiye edilmiştir. Sessiz lenfositik tiroidit de antitiroid ilaçlar, cerrahi ve RAİ tedavisi kontrendikedir. Tiroid hormon replasmanının, tiroidit hastalarındaki hipotiroid durumunda da kullanılabileceği belirtilmektedir (39). 2.8.1.3. Hipertiroidi Hastalığının Farmakolojik Tedavisi Hipertiroidinin tedavisinde, doku düzeyinde tiroid hormonlarını normale getirerek hipermetabolik durumun ortadan kaldırılması amaçlanmaktadır. Hipertiroidizmin tedavi seçimini; hipertiroidizmin nedeni, hastanın yaşı, tedaviye hastanın cevabı, kullanılan tedaviye ait komplikasyonların oluşması, hamilelik, ilave başka hastalığın olup olmaması, hastanın tercihi gibi birçok faktör belirler (40). Hipertiroidizm tedavisinde kullanılan antitiroid ilaçlar, tiroid folikül hücrelerinde hormon sentezi ile ilgili olan basamaklardan birini veya birkaçını bozmak suretiyle hormon sentezini inhibe eden ya da radyoaktif iyot gibi tiroid dokusunda toplanıp ışınla folikül hücrelerini tahrip eden ilaçlardır. Hipertiroidide kullanılan ilaçlar; - Tiyoüre türevleri - İyodür - RAİ ve - İyodür girişini inhibe eden anyonik ilaçlar olmak üzere 4 grupta toplanabilir (40, 41). İlaçla tedavide rutin olarak tiyoüre türevi ilaçlar kullanılırken özel durumlarda iyodür kullanılması tavsiye edilmektedir. Tiyoüre türevlerinin tiroid bezi fazla büyümemiş, durumu ağır olmayan veya genç hastalarda daha fazla etkiliyken; tiroid bezi fazla büyümüş, durumu ağır veya yaşlı hastalarda daha az etkili olduğu bildirilmektedir. Bu ilaçlar hasta ötiroid duruma gelene kadar, başlangıçta yüksek dozlarda ve genellikle 4-8 hafta süresince verilirler. Daha sonra; hastalık belirtilerinin yeniden ortaya çıkmasını önleyecek, fakat hipotiroidizm oluşturmayacak düzeylere kadar doz azaltılır. Son yapılan çalışmalarda, hasta ötiroid hale geldikten sonra antitiroid tedaviye düşük doz (25-50 µg) levotiroksin sodyum eklenmesi ile remisyonun (hastalık belirtilerinin