Gonodal Hormonlar ve İnhibitörleri

Gonodal Hormonlar ve İnhibitörleri Prof. Dr. Öner Süzer www.onersuzer.com osuzer@istanbul.edu.tr Son güncelleme: 23.01.2013 2 2 1

3 3 4 4 2

5 5 6 6 3

Over Hormonları I 18 karbonlu steroidler olan östrojen ve östron, teka interna ve stratum granülosumda sentez edilir. 21 karbonlu steroid olan progesteron korpus luteumda teka internadan sentez edilir. Ayrıca overlerden küçük miktarda androjen de sentez edilir. Östrojen ve progesteron overlerden siklik bir şekilde salgılanır. Menstrüel siklusun ilk yarısında östrojen salgısı hakimdir. Progesteron salgısı menstrüel siklusun ikinci yarısında artar. 7 7 Over Hormonları II Östrojen ve progesteronlar için reseptörler sitoplazmada yer alır ve hormon-reseptör kompleksi hücre metabolizması, büyümesi ve bölünmesini etkilemek için çekirdeğe taşınır. Bu etkilere, kortizolde olduğu gibi, HSP 90 (heat shock protein 90, ısı şoku proteini 90) aracılık eder. 8 8 4

Over Hormonları III İki ayrı östrojen reseptörü isoformu bulunur: ve. Reseptör hormon kompleksi, östrojen cevap elemanlarına (estrogen response elements, ERE) bağlanır. Östrojen reseptörü-ere dimeri östrojenin etkilerine aracılık eder; nükleer proteinlerle, koregülatörlerle, transkripsiyon faktörleriyle oldukça kompleks ilişkiler sonucu östrojen etkileri oluşur. Progesteron reseptörü hormon kompleksi, progesteron cevap elemanına (progesteron response element, PRE) bağlanır; kompleks intraselüler ilişkiler sonucu progesteron etkileri oluşur. 9 9 10 10 5

11 11 Östrojenler Menopoz öncesi kadınlarda üretilen östrojenin %75 i over kaynaklıdır ve sentezleri FSH tarafından kontrol edilir. Menopoz sonrasında ise adrenal korteks en önemli kaynaktır. Adrenal bezde sentezlenen androstenedionun bir kısmı periferde östrojenlere dönüştürülür. Vücutta üç tip östrojen sentez edilir: Doğal östrojenler, östron (E 1 ), östradiol (E 2 ) ve östrioldür (E 3 ). Doğal östrojenlerin potensleri: östradiol > östron > östriol Östradiol hamilelerde en fazla bulunan östrojendir ve periferde 17 -hidroksisteroid dehidrogenaz ile kısmen östrona çevrilir. Over dışında, plasenta, adrenal korteks, testisler ve yağ dokusunda da östrojen sentez edilir. 12 12 6

Östrojenlerin Etkileri 13 13 Östrojenlerin gelişim üzerine etkileri Östrojenin primer fonksiyonu, kadınlarda üreme ile ilgili süreçlerin geliştirilmesi ve sürdürülmesidir. Östrojenler, uterus, vajina ve fallop tüplerinin gelişimi ve fonksiyonlarının devamı için gereklidir. Dişi sekonder seks karakterlerinin gelişimi, uzun kemiklerin epifizlerinin kapanması, aksiller ve pubik kıllanma ve yağ dokusunun kadınlara özgü kalça ve uyluklarda dağılımını sağlarlar. Pubertede yağ toplanmasını arttırarak ve memelerin stromal gelişimi ile duktal proliferasyonuna yol açarak memeleri büyütürler, prolaktin salgısını arttırırlar. 14 14 7

Östrojenlerin menstrüel siklus üzerine etkileri Özellikle menstrüel siklusun ilk yarısında fizyolojik etkileri baskındır. Endometriumun epitel ve stroma hücrelerinin proliferasyonunu sağlarlar. Serviksten sulu, düşük viskoziteli mukus salgılanmasına neden olurlar. Progesteronun tersine, vajina epitelinin kalınlaşması ve keratinizasyonunu sağlarlar, vajinanın vaskülaritesini arttırırlar, vajina ortamını asitleştirirler. Fallop borusunun motilitesini arttırırlar. 15 15 Östrojenlerin lipidler üzerine etkileri LDL yi düşürürken HDL yi arttırırlar. LDL/HDL oranı düşer ve kardiyovasküler hastalık riski azalır. HDL artışı ile karaciğere kolesterol taşınmasını arttırdıkları için safra içindeki kolesterol miktarını arttırırlar ve kolesistopatiye zemin hazırlarlar. 16 16 8

17 17 Östrojenlerin pıhtılaşma üzerine etkileri 2, 7, 9 ve 10 gibi K vitaminine bağlı pıhtılaşma faktörlerinin sentezini arttırırlar. Antitrombin III sentezini azaltırlar. Sonuçta, kanın pıhtılaşmasını kolaylaştırırlar. 18 18 9

Östrojenlerin anabolik etkileri Düşük anabolik aktiviteleri vardır. Karaciğerde hormon (özellikle seks hormonu bağlayıcı globulin, transkortin ve tiroksin bağlayıcı globulin) ve metal (örn. demir, bakır) taşıyan proteinlerin sentezini arttırırlar. Buna karşılık albumin sentezini azaltırlar. 19 19 Östrojenlerin osteoporozu önleyici etkileri Kemiklerden Ca 2+ rezorbsiyonunu inhibe ederler. 20 20 10

Östrojenlerin diğer etkileri Böbrekten su ve tuz reabsorbsiyonunu arttırırlar. İnsülin karşıtı etkileri vardır. Hiperpigmentasyon yaparlar. Cildin kadına özgü inceliği ve yumuşaklığı östrojen etkisiyle olur. 21 21 Östrojenlerin metabolizmaları Östrojenler plazmada seks hormonu bağlayıcı globuline bağlanarak taşınırlar. Karaciğerde sülfürik (sülfotransferaz vasıtasıyla) ve glukronik asitle konjuge edilerek inaktive edilirler. Doğal östrojenler oral yoldan verilirlerse karaciğerde metabolize olarak büyük ölçüde ilk geçiş etkisine maruz kalırlar. Gebe idrarından elde edilen konjuge östrojenler (örn. östronun sülfat esterleri) oral olarak kullanılabilir. 22 22 11

Östrojen preparatları 23 23 Doğal östrojenler Östradiol (17 -östradiol): En potent doğal östrojendir. Östrona büyük oranda okside olur ve daha sonra östriol oluşturmak üzere hidrate olur. Her üç aktif madde de konjugatları şeklinde atılır. Genellikle uzun-etkili İM preparatları mevcuttur. Östradiol valerat oral yoldan verildiğinde aktiftir. Transdermal preparatları da vardır. Östradiol sipionat en uzun etki sürelidir. Östradiol benzoat ise en kısa etki sürelidir. Östradiolün ayrıca dipropionat ve undesilat tuzları da vardır. Östriol: Doğal bir östrojendir. Oral verilebilir. Östron: At kaynaklı doğal bir östrojendir. Sülfat şeklinde oral yolla verilir. Östropipat: Östron kristallerinden elde edilir. 24 24 12

Steroid yapıda sentetik östrojenler 25 Etinil östradiol: Sentetiktir, oral yoldan iyi absorbe olur. t ½ 24 saat. Ucuz ve etkilidir. Tercih edilen bir ilaçtır. Mestranol: Sentetiktir. Çeşitli oral kontraseptif preparatlarında bulunur. Karaciğerde metil grubunu kaybedip etinilöstradiole dönüşür. Tibolon: Oral yolla kullanılan sentetik östrojendir. Dienöstrol: Vajinada topikal olarak kullanılır. Ayrıca, kinestrol, benzöstrol, heksöstrol ve metöstrol de mevcuttur. 25 Steroid yapıda olmayan sentetik östrojenler 26 Dietilstilbestrol: Sentetiktir, oral yoldan iyi absorbe olur. Yarılanma ömrü daha uzundur. Kendisi aktif ilaçtır. Depo preparatları mevcuttur. Gebelerde kullanılırsa ve kız bebek doğarsa, bebek erişkin olduğunda vajinal adenosis, genital yol kanseri (clear cell karsinomu) insidansı artar. Erkek bebeklerde ise hipospadias oluşturabilir. Şu anda kanser kemoterapisi hariç fazla kullanılmaz. Klorotrianisen, metallenestril: Oral ve lokal kullanılabilirler. 26 13

Östrojenlerin kullanımları I Kontrasepsiyon: Kontraseptif preparatlar ileri slaytlarda anlatılacaktır. Replasman tedavisi (hormone replacement therapy, HRT): Postmenopozal semptomları ve atrofik vajiniti düzeltmek için. Amenore, disfonksiyonel uterin kanama: Menstruel siklusu düzenlemek için. Neoplastik hastalıklar: Örn. prostat kanserinde. 27 27 Östrojenlerin kullanımları I 28 Dismenore: Östrojen ve progesteron içeren kombine tedavi ile ovulasyon inhibe edilir ve dismenore engellenir. Osteoporoz profilaksisi: Kemik rezorbsiyonunu önlerler. Hirsutizm: Over kaynaklı androjen fazlalığı tedavisinde, östrojenlerle birlikte, desogestrel, etonogestrel (desogestrelin aktif metaboliti olan 3- keto-desogestrelin jenerik ismi) ve gestoden gibi androjenik etkileri düşük olan progesteronlar kullanılır. 28 14

Östrojen preparatlarının yan etkileri Bulantı, kusma, ödem, baş ağrısı, göğüs duyarlılığı, tromboemboli, safra taşı, kolestatik sarılık yapabilirler. Hepatik adenoma ve primer karaciğer kanseri oluşturabilirler. Ayrıca, progesteronla kombine olmadan tek başlarına kullanıldıklarında endometriyum kanseri riskini arttırırlar. Su ve tuz tutulumu nedeniyle kilo alımı ve hipertansiyon yapabilirler. Depresyon ve epilepsi gelişim insidansında artış meydana getirebilirler. 29 29 Östrojen preparatlarının kontrendikasyonları Endometrium ve meme kanseri, hipofiz adenomu, karaciğer yetmezliği, migren, porfiria, tromboembolik hastalıklar, gebelik, miyoma uteri. Ayrıca bkz. hormonal kontrasepsiyonun kontrendikasyonları. 30 30 15

Progesteronlar ve Etkileri (1/5) 31 31 Progesteronlar ve Etkileri (2/5) Progestatif, progestojen veya progestasyonel terimleri, progesteron etkisine benzer etkiyi tanımlamak için kullanılır. Progesteron, östrojen reseptörlerini azaltır, östradiolü daha zayıf etkili östrona çeviren 17 -hidroksisteroid dehidrogenazın aktivitesini arttırır, östrojeni inaktive eden sülfotransferazı aktive eder. 32 32 16

33 Progesteronlar ve Etkileri (3/5) Progesteron gebeliğin sürdürülmesi için gerekli ana hormondur. Progesteronun uterus üzerindeki etkileri için ortamda östrojenin bulunması gerekir. Uterus kaslarını inhibe ederek gevşetir. Fallop borusunun motilitesini azaltır. Progesteronun, östrojene antagonist etkileri sonucunda, endometriumda mitotik aktiviteyi inhibe eder. Endometriyum salgı bezleri, östrojen etkisi ile oluşan silindirik yapılarını kaybedip boğumlu bir şekil alırlar ve subnükleer vakuoller gelişir. Progesteron, serviks salgısının miktarını ve elastikiyetini azaltır, viskozitesini arttırır. 33 Progesteronlar ve Etkileri (4/5) Progesteron T lenfositleri inhibe ederek zigotun implantasyonunu kolaylaştırır ve immünolojik red reaksiyonunu önler. Progesteron memenin asiner gelişimine katkıda bulunur. Progesteron termojenik etkilidir, bu şekilde menstruel siklus ortasında ovulasyon günü tespit edilebilir. Progesteron, östrojenin aksine natriüretik etki gösterir. 34 34 17

Progesteronlar ve Etkileri (5/5) Diğer etkileri: Solunumu stimule eder. Yüksek dozda santral sinir sistemi depresyonu oluşturur. Medroksiprogesteron antiepileptik olarak denenmektedir. İnsülin salgısını arttırır ve bu şekilde hipoglisemi yapar. 35 35 Progesteronun metabolizması Plazmada transkortine bağlanarak taşınır. Pregnanediol (başlıca metabolitidir), 20 -hidroksiprogesteron ve 20 -hidroksiprogesteron karaciğerde oluşan metabolitleridir. 36 36 18

Progesteron preparatları (1/3) Progesteron: Önemli miktarda ilk geçiş etkisi vardır. Bu nedenle enjekte edilir veya sublingual yolla verilir. Noretisteron (noretindron): Sentetik progesterondur. Oral yoldan hızlı absorbe olur. t ½ =8 saat. Biraz androjenik etkisi vardır. Düşük tehdidinde kullanılmamalıdır. Megestrol: Endometrial neoplazmlarda ve hipernefroma tedavisinde faydalı olabilir. 37 37 Progesteron preparatları (1/3) Didrogesteron (dihidrogesteron): Östrojenik veya androjenik aktivitesi yoktur. Ovulasyonu suprese etmez. 19-nortestosteron türevleri: Desogestrel, L-norgestrel (levonorgestrel), gestoden, dienogest ve norgestimat sentetik progesteronlardır ve daha az androjenik etkileri vardır. Gestoden en güçlüsüdür. 38 38 19

Progesteron preparatları (1/3) 39 Medroksiprogesteron asetat (DMPA): Oral ve ayda bir kullanılan depo şekilleri vardır. LH yı baskılar. Plazma östrojen ve progesteron düzeyini düşürür. Antiandrojenik etkilidir. Ektopik gebelik riskini arttırabilir, kısırlık yapabilir. Kombine preparatlarda yer almaz. Nomegestrol: Progesterondan yaklaşık 2.5 kez daha aktif sentetik hormondur. Drospirenon: Progesteron etkili yeni bir oral kontraseptiftir, aynı zamanda aldosteron etkilerini de bloke eder. Kilo alımına en az sebep olan kontraseptiftir. 39 Progesteronun kullanımları Kontrasepsiyon, disfonksiyonel uterin kanama ve diğer menstruel bozukluklar, premenstruel sendrom, hiperplastik veya atrofik endometrium, endometrium kanseri, erken puberte, dismenore, endometrit, endometriyozis, düşük tehdidi, habituel abortus, menstruasyonu geciktirme (balayından ve sportif faaliyetlerden önce), laktasyonun supresyonu, hipoventilasyon tedavisi. 40 40 20

Progesteronun yan etkileri Akne ve saçlarda yağlanma, aterosklerotik değişimler, karaciğer bozukluğu ve kolestatik sarılık, teratojen etkiler, vajina atrofisi, memede hassasiyet, alopesi, saçlarda beyazlaşma, hirsutizm, HDL azalması, LDL artışı. 41 41 Östrojen ve Progesteron Dışındaki Over Hormonları Over testosteron ve androstenedion dahil olmak üzere az miktarda androjen de salgılar. Overden ayrıca inhibin ve aktivin adında iki peptit salgılanır. FSH sekresyonunu, inhibin inhibe ederken, aktivin arttırır. Relaksin de overlerden salınan fizyolojik rolü henüz tam olarak bilinmeyen başka bir peptittir. 42 42 21

Kontraseptif Preparatlar (1/4) Oral kontraseptifler adetin 1. veya 5. gününden itibaren her gün 1 tablet alınacak şekilde tasarlanmışlardır. Alışkanlıkların değişmemesi için 28 gün düzenli alınan formları (21 etken maddeli 7 boş tablet) bulunduğu gibi 21 gün alınıp 7 gün tabletsiz geçirilen preparatlar da mevcuttur. Kontrasepsiyon için mevcut oral preparatlar östrojen ve progesteron kombinasyonu veya sadece progesteron içerirler. 43 43 Kontraseptif Preparatlar (2/4) Kombine preparatlardan monofazik preparatlarda tüm siklus boyunca aynı içerikte tabletler alınır (örn. Lo-Ovral, Myralon ve Minulet). Bifazik preparatlarda iki değişik, trifazik preparatlarda ise üç değişik doz kullanılır (örn. Cyclo-Progynova bifaziktir, Triquilar, Trisequens trifaziktir). Bifazik ve trifazik preparatlar daha çok siklus düzenleyici olarak kullanılır. 44 44 22

Kontraseptif Preparatlar (3/4) Parenteral yolla (intramusküler veya subkutan) verilen preparatlar da sadece progesteron (örn. Depo-Provera, 3 ayda bir enjekte edilir) veya östrojen + progesteron (örn. Mesigna, ayda 1 enjekte edilir) içerebilir. Kontrasepsiyon, subkutan progesteron implantları (etonogestrel içeren Implanon veya L-Norgestrel içeren Norplant Systems) yoluyla da yapılabilir. 45 45 Kontraseptif Preparatlar (4/4) Minik hap (minipill), sadece progesteron içeren (etinodiol, L-norgestrel veya noretisteron) ve sürekli alınan preparatlardır (örn. Femulen). Laktasyonda ve östrojen almaması gereken hastalarda kullanılır. 46 46 23

Kontraseptif preparatlarda östrojen etkileri Östrojen gonadotropin salgılanmasını inhibe ederek ovulasyonu suprese eder. Ayrıca, tüp motilitesini azaltarak fallop tüpünden ovumun transportunu etkiler. 47 47 Kontraseptif preparatlarda progesteron etkileri Endometriumu psödodesidual değişime uğratarak zigotun implantasyonunu engeller. Ayrıca, servikal mukusta oluşturduğu değişiklikler sperm geçişini engeller. 48 48 24

Kontraseptif preparatlarda östrojen + progesteron kombinasyonunun etkileri Kombine preparatlar, LH ve FSH nın premenstruel ve siklus ortası yükselişini inhibe ederler. Progesteronun siklusun geç döneminde yükselişi inhibe olur. Tiroksin bağlayıcı globulin ve proteine bağlı iyot miktarında artış gerçekleştirirler. Karbonhidrat toleransını azaltırlar. Trigliseritleri arttırırlar. Progesteronlar, östrojenlerin LDL ve HDL üzerine etkilerini antagonize ederler. Ancak östrojenlerin kardiyoprotektif etkileri tamamen antagonize olmaz. Endometrium ve over karsinomu insidansını azaltırlar. 49 49 Düşük doz progesteron preparatları Ovulasyon sabit olarak suprese olmadığı için etkinlik düşüktür. Ana etkisi servikal mukus üzerinedir. Yan etkileri ve etkinlikleri daha azdır. 50 50 25

Hormonal kontrasepsiyonun yan etkileri (1/2) Bu preparatlar genellikle uzun süre kullanıldıkları için karşılaşılan yan etkiler önem taşır. Yeni geliştirilen preparatlarda östrojen ve progesteron dozları azaltılmış ve bu şekilde yan etkilerin de azaltılması amaçlanmıştır (örn. Miranova). Sadece progesteron içeren preparatlar kullanılırsa düzensiz menstruel kanamalar oluşabilir. Karşılaşılan diğer yan etkiler daha çok östrojen komponentine bağlıdır. Bunlar arasında göğüste dolgunluk hissi, depresyon, sersemlik, ödem, baş ağrısı, psödotümör serebri, bulantı ve kusma vardır. 51 51 Hormonal kontrasepsiyonun yan etkileri (2/2) Özellikle, sigara içen 35 yaş üstü kadınlarda, tromboemboli, tromboflebit, hipertansiyon ve miyokard infarktüsü insidansında artış gibi kardiyovasküler yan etkiler ortaya çıkabilir. Karaciğerde benign tümör oluşturabilirler, bu da rüptüre olup kanayabilir. Glukoz tolerans testinde gebeliktekine benzer değişiklikler yaparlar. Libido azlığına neden olabilirler. Meme kanseri insidansını arttırdıkları iddia edilmiştir. 52 52 26

Hormonal kontrasepsiyonun kontrendikasyonları Kesin kontrendikasyonlar: Gebelik, serebrovasküler ve tromboembolik hastalıklar, konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalıkları, östrojene bağımlı neoplaziler (meme ve endometrium kanserleri), hipofiz adenomları, karaciğer hastalığı, tanı konulmamış vajinal kanamalar. Nispi kontrendikasyonları: Diabetes mellitus, hiperlipidemi, hipertansiyon, migren, orak hücreli anemi ve safra kesesi hastalıkları. 53 53 54 54 27

Diğer kontraseptif preparatlar Spermisitler: Nonoksinol-9 içeren preparatlar cinsel ilişkiden 15 dakika önce intravajinal yerleştirilir. Spermleri öldürür, ayrıca vajina duvarı ve serviks girişini kaplayarak spermlerin uterusa geçişini engeller. Cinsel ilişkiden sonra en az 6 saat intravajinal yıkama yapılmamalıdır. Rahim içi araçlar (RİA): Plastik ve plastik üzeri bakır kaplı olanları vardır. Çocuk doğurmuş kadınlarda tercih edilir. Menstruel kanamayı arttırırlar. RİA araçlarının L- norgestrel içerenleri de vardır; bu preparatlar kontrasepsiyonun yanı sıra endometrial hiperplazinin önlenmesinde de kullanılırlar. 55 55 Androjenler 56 56 28

Androjenlerin sentezleri ve salgılanmalarının düzenlenmesi (1/3) 57 Androjenler kolesterolden sentezlenirler ve 19 karbon atomlu steroid türevleridir. Ana androjen testisin interstisyel (Leydig) hücrelerinde sentez edilen testosterondur. Erişkin erkeklerde vücuttaki testosteronun %95 i testis kaynaklıdır. Testosteron hedef hücrelerin içine girer ve 5 -redüktaz aracılığıyla daha aktif olan dihidrotestosterona dönüşür. Bazı dokularda testosteronun kendisi etki gösterir (örn. cinsiyet belirlemede rol oynayan Wolf kanalının virilizasyonu). 57 Androjenlerin sentezleri ve salgılanmalarının düzenlenmesi (2/3) 58 Vücutta sentez edilip salgılanan androjenlerin üçte ikisi adrenal korteks kaynaklı olan androstenedion, dehidroepiandrosteron (DHEA) ve dehidroepiandrosteron sülfattır (DHEAS). Ancak bunların androjenik etkileri testosterona oranla çok düşüktür. LH, Leydig hücrelerinden testosteron sentezini stimule eder. FSH, seminifer tubüllerden spermatogenezi stimule eder ve sperm olgunlaşmasında rol oynar. 58 29

Androjenlerin sentezleri ve salgılanmalarının düzenlenmesi (3/3) Testosteron, hipotalamus üzerindeki negatif feedback etkisi ile GnRH salgılanmasını inhibe eder. Dışardan uzun süre yüksek doz androjen verilmesi de GnRH ve gonadotropin salgılanmasını inhibe ederek azospermi oluşturabilir. 59 59 Androjenlerin metabolizmaları Testosteron ve dihidrotestosteron karaciğerde 17-ketosteroid türevlerine metabolize olur. Androjenlerin az bir kısmı hedef hücrelerde ve yağ dokusunda aromataz tarafından östrojene çevrilir: Testosteron östradiol (E 2 ) Androstenedion östron (E 1 ) 60 60 30

61 61 Androjenlerin etkileri (1/5) Asıl etkileri primer ve sekonder seks karakterlerinin geliştirilmesi ve sürdürülmesidir. Fetusun cinsiyetinin erkek olmasını sağlarlar. Pubertede ise testis, penis, prostat ve aksesuar salgı bezlerinde büyüme oluştururlar. Spermatojenezi başlatır ve spermatozoidleri olgunlaştırırlar, seminal sıvı oluşumunu sağlarlar. 62 62 31

Androjenlerin etkileri (2/5) Pubertede kıllanma (pubik, koltukaltı, sakallar ve vücudun diğer kısımlarında), ses kalınlaşması, ruhsal değişiklikler (agresivite), libido ve ereksiyon, cilt kalınlaşması ve yağ bezlerinin salgısında artış gibi sekonder seks karakterlerini ortaya çıkartırlar. Puberte sırasında oluşan hızlı büyüme ve kemik formasyonundan (lineer büyüme) primer olarak sorumludurlar. 63 63 Androjenlerin etkileri (3/5) Anabolik etkilidirler. Vücutta protein sentezini arttırırlar ve bu etkiye bağlı olarak kas kitlesinde artış olur. Pozitif azot retansiyonu sağlarlar. Su, Na +, Ca 2+, K + ve PO 4 - retansiyonuna neden olurlar. Anabolik etkileri sporcular tarafından suistimal edilir (doping). 64 64 32

Androjenlerin etkileri (4/5) Kemik iliğinde eritropoezi stimule ederler, eritrosit yapımını arttırırlar ve hematokriti yükseltirler. Ayrıca eritrositlerde 2-3-difosfogliserat düzeyini arttırarak hemoglobininin oksijene afinitesini azaltarak, yani hemoglobin-oksijen saturasyon eğrisini sağa kaydırarak, dokulara oksijen geçişini kolaylaştırırlar. Trombosit agregasyonunu arttırabilirler. 65 65 Androjenlerin etkileri (5/5) HDL düzeyini düşürüp LDL düzeyini yükseltirler. Saçların temporal bölgede dökülmesi ve sebum sekresyonundan sorumludurlar. Karaciğerde seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) sentezini ve buna bağlı olarak SHBG in plazma düzeyini azaltırlar. 66 66 33

67 67 Androjen preparatları (1/2) Oral yolla kullanılan androjen preparatları: Danazol, fluoksimesteron, gestrinon, tetrahidrogestrinon, kalusteron, mesterolon, metiltestosteron, testolakton, testosteron enantat. Parenteral yolla kullanılan androjen preparatları: Testolakton, testosteron enantat, testosteron propionat, testosteron fenpropionat, testosteron sipionat, testosteron isokaproat. 68 68 34

Androjen preparatları (2/2) Testosteron busiklat: En uzun etkili testosteron preparatıdır. Testosteron propionat: Kısa etkili testosteron preparatıdır. 69 69 Androjen preparatlarının kullanımları Replasman tedavisinde kullanılırlar. Hipogonadizm (gecikmiş puberte) tedavisine 13 yaşından önce başlanmamalıdır. Bunun dışında, ereksiyon ve ejekülasyon yetmezliği ve osteoporoz tedavisinde de kullanılırlar. Fluoksimesteron, kalusteron ve testolakton meme kanseri tedavisinde kullanılırlar. 70 70 35

Androjen preparatlarının yan etkileri Virilizasyon, ses kalınlaşması, kıllanma, saç dökülmesi, akne, klitoris hipertrofisi yaparlar. 17 -metil grubu içeren androjenler (metiltestosteron) kolestatik sarılık yapabilir. Karaciğer kanseri insidansını arttırdıkları ileri sürülmektedir. Ayrıca, büyümenin erken durması, spontan ereksiyon, su ve tuz tutulumuna bağlı ödem ve yüksek dozda gonadotropin salgılanmasını azaltarak azospermi yapabilirler. 71 71 Androjen preparatlarının kontrendikasyonları Benign prostat hipertrofisi olanlarda, gebelerde, puberte öncesi çocuklarda, kalp yetmezliği, hipertansiyon, migren veya epilepsisi olanlarda kullanılmamalıdırlar. 72 72 36

Daha az virilize eden androjenler (anabolik steroidler) (1/2) Dromostanolon Etilestrenol Metandrostenolon (metandienon) Metenolon Nandrolon Oksandrolon Oksimetolon Stanazolol 73 73 Daha az virilize eden androjenler (anabolik steroidler) (2/2) Androjenik etkileri belirgin değildir. Anabolik etkileri için kullanılırlar. Anabolik etkilerinin başlıca göstergeleri, protein sentezinin stimulasyonu, çizgili kas kitlesinin erkeğe özgü boyut ve güçte sürdürülmesidir. Gelişme çağındaki insan ve besiye alınmış hayvanlara uygulandıklarında somatik büyümeyi hızlandırırlar. Böbrek yetmezliği, osteoporoz gibi durumlarda anabolik madde olarak kullanılırlar. 74 74 37

Danazol Zayıf androjenik etki gösteren bir androjen türevidir. Atipik bir androjenik ilaçtır. Güçlü antigonadotropik etkinlik gösterir, ön hipofizden FSH ve LH salgılanmasını baskılar. Ayrıca, androjen ve östrojenlerin periferik reseptörlere bağlanmalarını inhibe eder. Ancak, zayıf progestatif ve glukokortikoid etkilidir. Hormon tedavisine yanıt verebilen endometriosis tedavisinde kullanılır. 75 75 Anabolik steroidlerin kullanımları İdiopatik trombositopenik purpura, hemofili, endometriyozis, memenin fibrokistik hastalığı, herediter anjioödem, erkeklerde jinekomasti, diğer medikal tedavilerle kontrol altına alınamayan menoraji. 76 76 38

Gonodal hormon inhibitörleri 77 77 Östrojen reseptör antagonistleri Klomifen sitrat: Antiöstrojen etkilidir. Östrojenin hipofiz ve hipotalamus üzerindeki negatif feedback etkisini engelleyerek, FSH ve LH sekresyonunu arttırır ve bu yolla da ovulasyonu stimule eder. Bu nedenle kısırlık tedavisi için kullanılır, ancak ikiz, üçüz doğum insidansını yükseltir. Başlıca yan etkileri menopoza benzer belirtiler (sıcak basması gibi) ve jinekomastidir. Overde büyüme ve kist oluşumu, buna bağlı olarak karın ağrısı ve asit gelişir. Karaciğer hastalığı ve over kisti olanlarda kullanılmaları kontrendikedir. 78 78 39

Selektif östrojen reseptör modülatörleri (selective estrogen receptor modulators, SERMS) Tamoksifen: Steroid yapıda değildir. Östrojen reseptörlerinin parsiyel agonistidir. Duyarlı meme karsinomlarının tedavisinde kullanılır. Toremifen ve fulvestrant benzer özelliktedir. Raloksifen: Meme ve uterusta östrojen antagonisti, ancak kemik ve serum lipid metabolizması üzerine agonist etkilidir. Postmenopozal osteoporoz tedavisinde kullanılır. 79 79 Aromataz inhibitörleri (1/2) Formestan ve eksemestan: Androstenedion analoglarıdır. Formestan İM yolla, eksemestan oral yolla uygulanır. Eksemestan, aromatazın irreversibl inhibitörüdür ve ileri dönem meme kanserlerinin tedavisinde kullanılır. Anastrozol, vorozol ve letrozol: Aromatazın steroid yapıda olmayan selektif ve kompetetif inhibitörleridir. Formestandan daha iyi tolere edilirler. Tamoksifene direnç kazanan meme kanserlerinin tedavisinde kullanılırlar. 80 80 40

Aromataz inhibitörleri (2/2) Fadrozol de meme kanserine karşı kullanılmak üzere klinik çalışmaları başlamış olan henüz piyasaya çıkmamış bir aromataz inhibitörüdür. Testolakton: Androjenik etkisi olmayan bir testosteron türevidir. Östrojen sentezi için gerekli olan aromatazın zayıf inhibitörüdür. Klinik etki elde etmek için çok yüksek dozlarda kullanmak gereklidir. Postmenopozal kadınlardaki meme kanserlerinin palyatif tedavisinde kullanılır. 81 81 Progesteron antagonistleri Mifepriston (RU486): Aslında reseptörler üzerine parsiyel agonist etkili bir antiprogesterondur. Fransa da prostaglandin analoglarıyla birlikte (özellikle PGE 2 ) abortus yapıcı olarak ve postkoital kontrasepsiyon amacıyla kullanılmaktadır. Yüksek dozlarda kullanıldığında glukokortikoid reseptörlerini de bloke eder. Postmenstruel 49. güne kadar (7. gebelik haftası) kullanılabilir. Trofoblastların yerinden ayrılmasına neden olur. %98.7 olasılıkla abortus gerçekleştirir. 82 82 41

Antiandrojenler (1/6) Androjenlerin belirli koşullarda arzu edilmeyen bazı etkilerini önlemek amacıyla, androjen sentezini veya etkilerini spesifik olarak inhibe eden ajanlar geliştirilmektedir. Bu arada, aslında farklı amaçlar için geliştirilen, ama tesadüfen antiandrojenik etkilere sahip oldukları ortaya çıkan diğer bazı ilaçlar da, günümüzde bu endikasyon için kullanılmaktadırlar. 83 83 Antiandrojenler (2/6) Siproteron (asetat): Bir progesteron türevi olan siproteron asetat, androjen reseptörüne bağlanmasından dolayı zayıf antiandrojenik etki oluşturur. Tek başına veya oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, hirsutismus tedavisinde ılımlı bir etkinlik gösterir. 84 84 42

Antiandrojenler (3/6) Flutamid: Steroid yapıda olmayan bir potent antiandrojendir. Androjen reseptörlerinin kompetetif antagonistidir. Prostat kanseri tedavisinde kullanılır. Bikalutamid ve nilutamid: Flutamide benzer ilaçlardır. Simetidin: Ülser tedavisinde kullanılan bir H 2 - reseptör blokeridir. Dihidrotestosteronun reseptöre bağlanmasını da inhibe eder. 85 85 Antiandrojenler (4/6) 86 Spironolakton: Aldosteronun kompetetif inhibitörüdür. Aynı zamanda testosteron sentezini ve reseptöre bağlanmasını da inhibe eder. 11 ile 18-, 21- ve 17- -hidroksilazları inhibe ederek plazmada testosteron ve androstenedion seviyelerini düşürür. Ketokonazol: Esas olarak antifungal amaçla kullanılır. Adrenal ve gonadal steroid sentezini inhibe eder. Aromataza etkisi yoktur. Bu şekilde erkeklerde ve kadınlarda östradiol/testosteron oranını östradiol lehine arttırır. 86 43

Antiandrojenler (5/6) Finasterid, dutasterit: 5 -redüktazı inhibe ederek testosteron-dihidrotestosteron dönüşümünü engellerler. Benign prostat hipertrofisinin medikal tedavisinde endikedirler. Finasterid saç dökülmesi tedavisinde de kullanılır. Jestonoron: Androjenlerin hedef hücrelere girişini bloke eder. 87 87 Antiandrojenler (6/6) Gossipol: Pamuk tohumundan elde edilen bu madde testiste seminifer epiteli tahrip eder ancak testisin endokrin fonksiyonlarını etkilemez. Gossipol kullanan erkeklerin %99 unda sperm sayıları önemli ölçüde düşer ve bu şekilde erkeklerde kimyasal kontrasepsiyon amacıyla kullanılırlar. Bu durum ilaç 2 yıldan daha az bir süre kullanılmışsa reversibldir. Gossipol aynı zamanda kanser tedavisinde de denenmektedir. 88 88 44

Teşekkürler 89 89 45