ÇOCUKLUK ÇAĞI ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARINA YOL AÇAN ETKENLERİN DAĞILIMI VE ANTİBİYOTİK DUYARLILIKLARININ ARAŞTIRILMASI

T. C. Sağlık Bakanlığı Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi ŞEF: DOÇ.DR.ABDÜLKADİR BOZAYKUT ÇOCUKLUK ÇAĞI ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARINA YOL AÇAN ETKENLERİN DAĞILIMI VE ANTİBİYOTİK DUYARLILIKLARININ ARAŞTIRILMASI (UZMANLIK TEZİ) Dr. Didem ÇAKTIR ARMAN İSTANBUL - 2008

TEŞEKKÜR Hastanemizde gerekli olan eğitim ve uygun çalışma ortamını sağlayan başhekimimiz Sn. Doç. Dr.Ayşenur Celayir e, Uzmanlık eğitimimiz süresi boyunca her zaman teorik ve pratik bilgi ile deneyimlerini bizlerle paylaşarak iyi bir hekim olmamız için üstün gayretler sarfeden kıymetli hocam Sn. Şef Doç. Dr. Abdülkadir Bozaykut a, tüm bilgi ve deneyimlerinden faydalanma imkanı bulduğumuz Sn. Şef Doç. Dr. Aysu Say a, Sn. Şef Dr. Feyza Yıldız a, Sn. Şef Prof. Dr. Fahri Ovalı ya ve Sn. Dr.Savaş İnan a sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Klinik bilgi ve deneyimleriyle eğitimimiz boyunca yardımlarını esirgemeyen Şef muavinlerimiz Sn. Dr. Meral İnalhan ve Sn. Dr. Feray Güven e, Eğitimimiz süresince bilgi ve deneyimlerini paylaştığımız başta Uzm. Dr. İlke Özahi İpek ve Uzm.Dr.Lale Pulat Seren olmak üzere kliniğimizin tüm değerli başasistanları ve uzmanlarına, Uzmanlık eğitimim boyunca dostluk ve arkadaşlıklarını esirgemeyen,tez çalışmalarımda desteklerini gördüğüm tüm asistan arkadaşlarıma, kliniğimizin özveri ile çalışan tüm hemşire, laborant, teknisyen ve personeline teşekkürü bir borç bilirim. Eğitimim boyunca iyi ve kötü günde beni hiç yalnız bırakmayan,sevgi ve desteğini hiç eksik etmeyen sevgili eşim Serkal Arman a ve aileme teşekkürlerimi sunarım Dr. Didem Çaktır Arman

İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ...4 GENELBİLGİLER...6 MATERYAL VE METOD...38 BULGULAR...40 TARTIŞMA...58 SONUÇ...68 ÖZET...70 KAYNAKLAR...71

1. GİRİŞ VE AMAÇ Üriner sistem enfeksiyonları (ÜSE) çocukluk döneminde üst solunum yolu enfeksiyonlarından sonra en sık görülen enfeksiyon grubudur (1). Puberte öncesi kız çocukların %3-5 i, erkek çocukların ise %1-2 si en az bir kez semptomatik idrar yolu enfeksiyonu geçirirler (1, 2, 3). Bu enfeksiyonlar göreceli olarak antibiyotiklerle tedavi edilebilen iyi huylu bölgesel enfeksiyonlar olabileceği gibi daha ciddi sorunların da habercisi olabilir. Ülkemizde çocukluk çağı hipertansiyonu ve kronik böbrek yetmezliğinin en önemli sebebi olarak vezikoüreteral reflü zemininde gelişen idrar yolu enfeksiyonları gösterilmektedir. Bu hastaların erken tanı alması ve etkin tedavinin uygulanması gelişebilecek komplikasyonlarin azaltılması açısından çok önemlidir. Üriner sistem enfeksiyonlarında en sık rastlanan etkenler gram (-) enterik bakterilerdir. Bunların arasında da %80 sıklıkla Escherichia coli (E.Coli) ilk sırayı almaktadır. Virüsler ve mantarlar da üriner sistem enfeksiyonu etkeni olabilirler (1, 2, 3). Üriner sistem enfeksiyonu şüphesi varlığında idrar kültürü alındıktan sonra en sık karşılaşılan mikroorganizmalara etkin olan ampirik antibiyotiklerle tedaviye başlanır. Ancak uygun olmayan antibiyotik kullanımı nedeniyle pek çok antibiyotiğe karşı direnç oluşmuştur (4). Antibiyotik duyarlılıkları ülkeden ülkeye, bölgeden bölgeye değişebileceği için özellikle kültür sonuçları beklenirken başlanacak ampirik antibiyotik seçimi esnasında o bölgeyi yansıtan raporların dikkate alınması gerekir. Uluslararası çalışmaların bu konuda yol göstericiliği daha zayıf olabilir. 4

Bu çalışmamızda, çocukluk döneminde üriner sistem enfeksiyonuna yol açan etkenlerin profili ve antibiyotik duyarlılıklarını araştırarak tedavide başarıyı arttırmayı ve komplikasyonların gelişimini önlemeye yararlı olabilecek sonuçlara ulaşmayı amaçladık. 5

2. GENEL BİLGİLER EPİDEMİYOLOJİ Çocukluk döneminde üst solunum yolu enfeksiyonlarından sonra en sık karşılaşılan enfeksiyonlar üriner sistem enfeksiyonlarıdır (1). ÜSE prevalansı infeksiyonun semptomatik veya asemptomatik olmasına, kullanılan tanı yöntemleri ve kriterlerine, değerlendirilen yaş grubu, cinsiyet ve toplumun özelliklerine göre değişkendir. İdrar yolu enfeksiyonları çocukluk çağı boyunca kız çocuklarının % 3 5 inde, erkek çocukların ise % 1 2 sinde ortaya çıkar (1, 2, 3). Yenidoğan döneminde ÜSE ler erkek çocuklarda daha sık görülür. Bunun nedeni erkek çocuklarda üriner sistemin doğumsal anomalilerinin sıklığının yüksek olmasıdır (1). Bir yaş üzeri erkek çocuklarda ÜSE insidansı % 1.9 a gerilerken kız çocuklarda bu oran % 8.1 e kadar yükselir (5). Erkek çocuk populasyonu içinde özellikle sünnetsiz erkek çocuklar daha fazla risk altındadırlar. Sünnetsiz çocuklarda ÜSE riski sünnetli çocuklara göre 3-7 kat artmıştır (6, 7). Yenidoğan dönemi dışında tüm yaş gruplarında ÜSE kızlarda erkeklere göre daha sık görülür. Kız çocukları ilk ÜSE yi daha çok ilk yaş içinde geçirmekte, enfeksiyonun sıklığı 3-6 yaşlar arasında ikinci ve seksüel aktivitenin başlaması ile üçüncü bir tepe daha yapmaktadır (8). İlk enfeksiyondan sonra erkek çocukların %20 30 unda, kız çocukların %40 60 ında ÜSE lerin tekrarlama riski bulunmaktadır (9). Yapılan araştırmalarda febril infantlarda ateş odağının % 4.1-7.5 oranında üriner sistem kaynaklı olduğu bildirilmiştir (9,10,11). Epidemiyolojik çalışmalarda asemptomatik bakteriürinin sık olduğu ve sağlıklı olarak değerlendirilen okul çağı çocuklarında ortalama % 1-2 oranında bulunduğu bildirilmiştir (12). Asemptomatik bakteriürili kız çocuklarında erişkin yaşlarda pyelonefrit görülme sıklığı daha fazladır (13). 6

ÜSE nin uzun dönemde gelişen en önemli komplikasyonu renal skar oluşumudur. Lokalizasyonu tam olarak belirlenemeyen idrar yolu enfeksiyonlarında böbrekte skar oluşması olasılığı kızlarda % 13, erkeklerde % 5 tir.ancak bu oran akut pyelonefrit tanısı alan çocuklarda % 43 e çıkmaktadır. Semptomatik ve asemptomatik ÜSE de ortalama vezikoüreteral reflü (VUR) insidansı %20-36 arasındadır. Vezikoüreteral reflüsü olan çocukların % 16 sında renal skar gelişmektedir. VUR un neden olduğu kronik ve tekrarlayan piyelonefritler hastalarda halsizlik, sepsis, gelişme geriliği, renal skar oluşumu, hipertansiyon ve kronik böbrek yetmezliği gibi komplikasyonlarla sonuçlanmaktadır. Renal skarlaşma çocukluk döneminde ve genç erişkinlerde hipertansiyonun en önemli etyolojik etkenidir (2). 2.1.PATOGENEZ ÜSE patogenezinde konağın enfeksiyona direnç kabiliyeti önemli bir belirleyicidir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada mesane içine 10 8 miktarında bakteri verilmesi ile klinik bir enfeksiyon meydana getirilemeyeceği gösterilmiştir. Bakterilerin üriner sisteme invazyonu üç yolla olmaktadır. Bunlar asandan, hematojen ve lenfatik yoldur (1). Hemen hemen tüm ÜSE ler (%99) mikroorganizmaların asandan yolla üriner sisteme invazyonu sonucu gelişirler. Üriner enfeksiyona neden olan mikroorganizmalar sıklıkla perineyi kolonize eden fekal flora bakterileridir. ÜSE ye neden olan önemli üropatojen E.coli, moleküler tiplendirme yöntemleri ile kolon florasında gösterilmiştir. Vajinal mukoza ve sünnet derisine yapışan fekal flora bakterileri üretra çevresinde kolonize olduktan sonra üretra ağzından mesaneye ulaşmaktadırlar. Asandan yolla mesaneye ulaşan bakteri burada çoğalır, ardından üreter, renal pelvis ve parankime doğru ilerler. Bu hareketlilik VUR varlığında daha belirgin olmaktadır. Gram negatif bakterilerin salgıladıkları endotoksinler üriner peristaltizmi engelleyerek retrograd yayılımı kolaylaştırır. Asandan enfeksiyondaki en önemli faktör bakterinin üroepitel hücrelerine yapışma kabiliyetidir. Bunu ise bakterinin virulansı yanında konağın savunma mekanizmalarındaki yetersizlik belirlemektedir. 7

Hematojen yol yenidoğan dönemi dışında oldukça nadirdir. Üç aydan küçük ÜSE li infantların yaklaşık %30 unda bakteriyemi belirlenmiştir. Daha büyük çocuklarda ise tüberküloz basilleri, Staphylococcus aureus ve bazı Serratia suşları hematojen yayılım gösterebilirler. Mikroorganizmaların üriner sisteme ulaşmasının diğer bir yolu olduğu düşünülen lenfatik yolun önemine dair yeterli kanıt bulunamamıştır (14,15). Deneysel çalışmalarla, mesane ile böbrek arasında lenfatik kanallar gösterilmiş olup özellikle obstruksiyonlarda assendan enfeksiyonlarla birlikte lenfatik yolun da rol oynayabileceği düşünülmektedir (16,17). ÜSE gelişimini etkileyen faktörleri iki ana başlık altında sınıflandırılabilir. 1) Konağa ait faktörler a ) Konak savunma mekanizmaları b) Konağa ait predispozan faktörler 2) Mikroorganizmaya ait faktörler KONAKÇI İLE İLGİLİ FAKTÖRLER Üriner sistemde enfeksiyonun gelişimi ancak konakçı direnci ve bakteriyel virulans arasındaki karmaşık etkileşimin varlığı ile mümkündür.genel olarak üriner enfeksiyona neden olan bakteriler barsak florasının üyeleridir. Konakçı direncini belirleyen faktörler : PERİNEAL VE PERİÜRETRAL FAKTÖRLER : Üriner sistem enfeksiyonlarının çoğunda bakterilerin giriş yolu olarak üretrayı kullandıkları bilinmektedir. Üriner sistemi kolonize eden ve enfeksiyona yol açan bakteriler sıklıkla fekal flora bakterileridir. Kadın ve çocuklarda tekrarlayan ÜSE ye neden olan bakteriler perineden alınan kültürlerde de üremektedirler. Bu durum sadece yenidoğanlarda geçerli değildir, çünkü bu yaş grubunda enfeksiyonun daha çok hematojen yayılım gösterdiği düşünülmektedir. Bir yaşından büyük yaş grubunda üriner enfeksiyonların kız çocuklarda daha fazla görülmesinin önemli nedenlerinden biri üretranın kızlarda daha kısa olmasıdır. Perine bölgesinin hatalı 8

silinmesinin veya banyo köpüklerinin kız çocuklarında üriner sistem enfeksiyonu riskini arttırdığı doğru değildir. Asendan enfeksiyondaki en önemli faktör bakterinin üroepitel hücrelerine yapışabilme kabiliyetidir. Bunu ise bakterinin virulansı yanında konağın savunma mekanizmalarındaki yetersizlik belirlemektedir. Enfeksiyon kaynağının asendan bir yolla üriner sisteme ulaştığını destekleyen bir başka bulgu da, sünnet olmuş çocuklarda üriner sistem enfeksiyon sıklığının sünnetsiz çocuklara kıyasla daha düşük olmasıdır (8,7). Sünnet, dini inançlar gereği uygulanan bir girişimdir ancak son yıllarda müslüman olmayan toplumlarda da sünnet uygulama sıklığında artış olmuştur (18,19,20). Son yıllarda yapılmış çalışmaların büyük çoğunluğu ÜSE nin sünnet derisi ile ilişkisini desteklemektedir (7,20,21). Bu risk prepusyal derinin gram negatif bakterilerle yoğun biçimde kolonize olduğu ilk yaş için daha yüksektir. İn vitro çalışmalarda prepüsyumun mukozal derisine fimbrialı E.coli`lerin daha sıkı yapıştıkları, buna karşılık non patojen E. coli`lerin yapışmadıkları gösterilmiştir. MESANEYLE İLGİLİ FAKTÖRLER : İdrar yolu enfeksiyonlarının ortaya çıkışında periüretral kolonizasyon önemli bir etken olmasına rağmen mesaneye ulaşabilen bakteriler her zaman enfeksiyon oluşturmayı başaramazlar. İdrarı steril olarak koruyabilmek için mesanenin de bazı savunma faktörleri vardır. Bunların başında mesanenin peryodik ve tam olarak boşaltılması gelir. Mesanenin hızlı ve etkin bir şekilde boşaltılması ile sağlıklı bir mesane kendisine ulaşmış olan bakterilerin %99 unu dışarı atabilir. Bu nedenle disfonksiyonel işeme ve tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları arasında ilişki vardır (22). Benzer şekilde, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonlarıyla kabızlık arasında da belirgin bir korelasyon vardır. Bu ilişki teorik olarak mesanenin ve mesane boynunun dışkı kütlesi tarafından mekanik olarak baskılanmasından kaynaklanıyor gibi görülse de asıl nedenin konstipasyonlu çocuklarda aynı zamanda disfonksiyonel işemenin ve mesanenin tam olarak boşaltılamamasının olduğu daha doğrudur. Hastaların bir kısmında konstipasyon tedavi edildikçe idrar yolu enfeksiyonu riski de azalmaktadır (23). 9

İdrarın antibakteriyel aktivitesi üre konsantrasyonun, osmolalitesinin ve ph `ının yüksek olmasına bağlıdır. İdrarda bulunan organik asitlerden en yaygın olanı hippurik asittir ve bakteriyostatik etki gösterir. İdrarda bulunan düşük molekül ağırlıklı poliaminler ise E.Coli`nin yapışmasını engellerler. Ancak bunların aksine idrarda glukoz ve osmoprotokten özellik gösteren prolinin bulunması enfeksiyona yatkınlığı arttırmaktadır. Yapılan çalışmalar, mesanede yüzeysel, aside duyarlı, doğal bir antiadherans mekanizmasının varlığını ortaya koymuştur. Histolojik çalışmalar bu antiadheran yapının mukoza transisyonel epitel hücrelerini örten ince bir mukopolisakkarit tabaka olduğunu göstermiştir. Bu madde glikozaminoglikan yapıdadır ve hidrofilik olduğundan su ve idrar gibi aköz sıvıları çekerek yüzeyde ince bir film tabaka oluşturur. Bakterilerin hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanabilmeleri için bu tabakaya penetre olmaları gerektiğinden bu tabaka antiadheran etki gösteren bir savunma mekanizması oluşturmaktadır. Üriner sistemde bakteriyel yapışmayı önleyen bir başka etken de üroepitelyal hücrelerin spontan dökülmesi sonucunda bakterilerin tutundukları yerden ayrılmasıdır. İdrar immünglobulinleri olarak az miktarda IgG, IgA, IgE ve bunlardan daha az miktarda IgM ve IgD bulunduğu bilinmektedir. Lokal sekretuvar IgA E.coli` nin perirenal hücrelere yapışmasını ve kolonizasyonunu azaltmaktadır (8). ÜRİNER SİSTEM MUKOZASINA AİT ANTİBAKTERİYEL ÖZELLİKLER Üriner sistem epiteli tarafından oluşturulan bariyer ve lokal bakterisidal etkili proteinlerin üretimi de konakçı savunmasını sağlayan faktörler arasındadır. Son dönemde yapılan araştırmalarda belirlenen toll-like reseptörler (TLRs), patojene bağlı moleküler paternleri hatırlayarak gerekli immun cevabın aktivasyonunda rol alan reseptörlerdir. TLRs 2, 4 ve 11 özellikle idrar yolu enfeksiyonları ile ilişkilidir. Alt üriner sistem yollarından ve mesane epitelinden salındığı bilinmektedir ancak böbrekten salınımının olup olmadığı tartışmalıdır. Çalışmalarda oluşturulan mutant kobay farelerde idrar yolu enfeksiyonuna artmış yatkınlık saptanmıştır (24,25). Üriner sistemden salgılanan proteinler de üriner sistemin doğal immunitesi açısından büyük önem taşır. Tamm Horsfall protein (THP) yada üromodulin idrarda en fazla bulunan proteindir. Bu madde üroepitelin üzerini ince bir tabaka halinde örtmektedir. Sadece henlenin kalın kolundan salgılanır ve üriner sitemin antibakteryel defansında önemli bir fizyolojik rol üstlenir. İmmun sistemin aktivasyonunda endojen uyaran olarak 10

yer alır. THP üropatojenik E.coli türlerinin kolonizasyonunu önler ve tip 1 fimbrialar ile oluşan bakteryel yapışmaya engel olur. Doğal ve adaptif immunitede regülatör rol oynar ve konakçı immunitesinde etkisi büyüktür (26). Üriner sistem enfeksiyonlarına karşı konakçı direncini arttıran ve enfeksiyon gelişimini önleyen defans mekanizmalarından biri de kadınlarda düşük vaginal ph ın bakteri kolonizasyonu üzerine inhibitör etkisidir. Düşük ph`ın P.aeuriginosa ve P. mirabilis üzerine inhibitör etkisi gösterilmiştir. Enfeksiyona yol açan E.coli suşlarının düşük ph`a enfeksiyona yol açmayan suşlara nazaran daha rezistan olduğu bilinmektedir. İMMÜN SİSTEMİN KORUYUCU ETKİSİ Bakteriler hem klasik hem de alternatif yoldan komplemanı uyarırlar ve bu yolla opsonizasyon sağlanır. Ancak buna karşıt olarak kompleman aktivasyonu ile bakterilerin temizlenmesi işlevi konakçı dokularında hasar ile sonlanabilir. İn vitro çalışmalarda bakterinin C3 ile opsonizasyonunda renal epitelyal hücrelere invazyonunun kolaylaştığı gösterilmiştir. Renal epitel ve kompleman C3b komponenti arasındaki ilişkinin inhibisyonu ile bakteriyel internalizasyonun azaldığı gözlemlenmiştir. Üriner patojenlerin kompleman aracılığı ile hücre içine geçişlerinin araştırılması gelecekte terapötik açıdan önem taşımaktadır (27). Bakterilere ait lipopolisakkarit yapılar monosit ve makrofajları proinflamatuar sitokinler salgılamak üzere uyarır.bu sitokinler TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8 başta olmak üzere pek çok proinflamatuar mediatörlerdir. Çocuklarda özellikle akut pyelonefritin ilk atağında idrara IL-6 ve IL-8 düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı şekilde arttığı gösterilmiştir. IL-6 akut faz yanıtını başlatmada etkin bir sitokin iken IL-8 ise özellikle lökosit kemotaksisini uyarmaktadır. Yapılan araştırmalarda idrar IL-6 düzeylerinin renal parankimal skar oluşumu ile korelasyon gösterdiği belirlenmiştir (28). Nötrofiller kapiller duvarlardan migrasyonla epitelyal hücre katmanına ulaşırlar. Bu migratuar proçesin esas önemi lokal kemokin üretimidir. Çocukluk yaş grubunda üriner sistem kemokin cevabının IL-8 yüksekliği şeklinde ve ateşli üriner sistem enfeksiyonuna cevap olarak oluştuğu belirlenmiştir. Ancak üriner sistem dışı orijini bilinmeyen ateş cevabında bu durum söz konusu değildir (29). 11

Nötrofillerden ve lokal olarak renal epitelden salınan, doğal bağışıklık cevabında rol alan defensinler antimikrobiyal aktiviteye sahiptirler. Defensinler, mast hücre degranulasyonunu ve nötrofil kemotaksisini arttırmak suretiyle doğal bağışıklık cevabını güçlendirirler (30). İnsan ve hayvanlarda yapılan çalışmalarda E.coli nin O antijenine karşı gelişmiş antikor cevabı gösterilmiştir. Bu antikorlar pyelonefrit geçirmiş çocuklarda %90, sistit geçirmiş olan çocuklarda ise %5 oranında pozitif olarak bulunmuştur. Bebeklerde böyle bir immün cevap saptanamamasının immün sistemin immatüritesi ve transplasental geçen maternal IgG nin inhibitör etkisine bağlı olduğu düşünülmektedir (4). ABO kan grubu sisteminin suda eriyen bazı antijenlerinin üriner sistem enfeksiyonlarında bakteriyel invazyona rezistans oluşturduğu gösterilmiştir. Bu özellik otozomal dominant olarak kalıtılır. Üroepitel üzerindeki reseptörlerin varlığı konakçı duyarlılığının göstergesidir ve üroepitel üzerindeki reseptör glikolipidlerinin B kan grubu ile ilişkisi dolayısıyla bu kan grubunu taşıyan kişilerde akut pyelonefrit daha sık olarak görülür (4). KONAKÇIYA AİT PREDİSPOZAN FAKTÖRLER 1) Vezikoüreteral reflü Primer İntramural üreterin kısalığı Üreteral duplikasyon Ektopik üreter, üreterosel Sekonder İnfravezikal obstruksiyon (Posteroüretral valv,üretra darlığı) Nörojen mesane Non nörojen nörojen mesane Enfeksiyon 2) Obstruksiyonlar Doğumsal 12

Ürereopelvik açı darlığı Üreterovezikal darlık Posterior üretral valv Üretra darlığı Edinsel Üriner sistem taşları Yabancı cisim (kateter, bakteri artıkları) Dıştan bası 3) Çeşitli malformasyonlar Multikistik displastik böbrek Hipoplastik böbrek At nalı böbrek 4) Kateterizasyon ve enstrümentasyon 5) Üretranın kısa oluşu Kız çocuklar Uygunsuz anogenital hijyen Kıl kurdu enfestasyonları 6) Diğer Gebelik Genetik predispozisyon VEZİKOÜRETERAL REFLÜ Erken çocukluk döneminde ÜSE ye yol açan önemli predispozan faktörlerden biridir. Üreterin mesaneye giriş açısı, yeri ve mesane duvarı içindeki uzunluğu pasif bir fizyolojik kapak (valv) mekanizması oluşturmaktadır. Bu mekanizma idrarın mesaneye rahatça akmasına izin verirken, işeme sırasında mesane içi basınç artmasına rağmen idrarın böbreklere doğru kaçışını engellemektedir. 13

Primer VUR : Vezikoüreteral birleşim bölgesindeki deformite ve malformasyonlar sonucu ortaya çıkan vezikoüreteral reflü (VUR) primer vezikoüreteral reflü olarak tanımlanır. Primer VUR da altta yatan herhangi bir nöromüsküler bozukluk veya obstruktif hastalık yoktur. Üreterin mesaneye açılmadan önce submukoza altındaki kısmının kısalığı esas patolojidir. Üreterin distal submukozal uzunluğu reflüyü önlemede önemli bir faktördür. Buradaki kapak mekanizması mesane boşalırken antireflü bir özellik kazanır ancak submukozal üreter uzunluğu esas önleyici faktör olmaktadır (31). Sekonder VUR : Üreterovezikal anatomi normaldir. Bu gruptaki VUR`lar mesanenin fizyolojik boşaltımını engelleyen ve mesane içi basıncın yükselmesine neden olan nörojenik mesane, disfonksiyonel işeme, mesane boynu obstruksiyonları, posterior üretral valv, üreterosel, divertikül gibi yapısal ve nörojenik nedenlere bağlıdır (32). Reflüye sebep olan obstruktif durumlardan en sık görüleni posterior üretral valvdir. Bu hastalarda valv ablasyonu veya vezikostomi sonrasında reflünün kaybolması reflünün yüksek intravezikal basıçtan kaynaklandığının kanıtıdır. İşeme disfonksiyonları da tedavi edilebilir olmaları ve VUR etyolojisinde yer almaları nedeniyle son yıllarda daha fazla önem kazanmış olan bir hastalık grubudur. VUR`un sağlıklı küçük çocuklardaki prevalansı % 1-2 civarındadır. Günümüzde üreterovezikal bileşke anatomisinin kalıtsal geçiş gösterdiği ve reflünün ailevi özellikleri bilinmektedir. VUR`u olan kardeşlerin incelemelerinin yapıldığı bazı araştırmalarda %35 oranında VUR saptanmış ve bunların %75`inin de asemptomatik olduğu belirlenmiştir (33). Hastaların %80`inde yaşın ilerlemesi ve çocuğun lineer büyümesine paralel olarak üreterin intravezikal segmenti de uzadığından zamanla VUR kendiliğinden ortadan kalkar (8). Vezikoüreteral reflüyü önemli kılan renal parankim harabiyetine sebep olmasıdır. Renal hasarı belirleyen diğer faktörler hastanın yaşı ve reflünün basıncıdır (34). 14

Şekil 2.1 Vezikoüreteral reflüde uluslararası sınıflama (35) Vezikoüreteral reflünün internasyonel derecelendirilmesi 1. Derece : Mesaneyi dolduran kontrast madde işeme esnasında ancak üreterin distal kesimine ulaşır. 2. Derece : Kontrast madde renal kalikslere kadar çıkar. 3. Derece : Üreter, renal pelvis ve kalikslerde orta dereceli dilatasyona rağmen, henüz renal kaliksler küntleşmemiştir. 4. Derece : Üreter, renal pelvis ve kalikslerdeki dilatasyonlar yanında renal kaliksler küntleşmiştir. 5. Derece : Reflünün bulunduğu tarafta ileri derecede hidroüreteronefroz ve kıvrıntılı bir üreter mevcuttur. Bilindiği gibi reflüye bağlı pyelonefrit ve böbrek skarlaşmasının olabilmesi için intrarenal reflünün de olması gerekir. Özellikle erken yaşlarda reflü tehditi altında olan böbreklerde oluşan hasar böbrek gelişimini önemli ölçüde olumsuz etkilediği için oluşan nefropati daha ciddi sonuçlara yol açmaktadır. Reflü nefropatisinin idrar yolu enfeksiyonu gelişmesinin önlenmesi ile büyük ölçüde engellenebileceğinin anlaşılması ve izlemde önemli oranda spontan düzelmenin olduğunun bilinmesi nedeniyle konservatif izlem protokolleri gündeme gelmiştir. Yeni protokollerle reflünün cerrahi tedavisinde önemli oranda azalma olmuştur. Beş yaşından küçük çocuklarda iki veya tek taraflı 1-4 dereceli reflülerde başlangıç tedavisi tıbbi olmalıdır. Daha ileri evreli VUR larda cerrahi tedavi planlanabilir. 15

Üriner sistem enfeksiyonuna predispozisyon yaratan neden obstruksiyon ise, bu nedene bağlı olarak idrar akımı bozulur, idrarın mekanik yıkayıcı etkisi engellenir ve bakterilerin üremesi kolaylaşır. Taş ve dıştan basıya yol açan nedenler ekstrensek üreteral kompresyon ile obstruksiyona yol açarken, nefrokalsinozis, ürik asit nefropatisi, analjezik nefropatisi, polikistik böbrek hastalığı gibi lezyonlar intrarenal obstruksiyona yol açarak böbrekte hasara yol açarlar. MİKROORGANİZMAYA AİT FAKTÖRLER Virulans, mikroorganizmanın hastalık oluşturma yeteneğidir. Konağa giriş ve konağın primer savunma mekanizmalarından kaçış, konak hücrelerine tutunma (adhezyon), mikroorganizmaların çoğalması ve yayılması, konak hücrelere toksinlerle ya da inflamatuvar cevapla zarar verme, konağın sekonder savunma mekanizmalarından kaçış bakteriyel patogenezin basamaklarını oluşturur (36). En önemli virulans faktörü yapışma ( adherans ) özelliğidir. Üropatojenik bakteriler üroepitelyal reseptörlere bağlanarak, üriner sistemde anatomik ya da fonksiyonel bozukluk olmasa bile üst üriner sisteme ulaşabilirler. Üroepitelyal reseptörlere spesifik bağlanma, fimbria denilen (H antijeni) pililer ile olur (37). Virulans faktörleri ile ilgili özellikle E.Coli üzerinde çeşitli çalışmalar yapılmıştır.e.coli`nin de en önemli virulans faktörü adherans özelliğidir. Üroepitelyal hücrelere yapışma kapsüldeki adhesinlerle veya P - fimbria olarak da bilinen özel bir pili ile olur. P-fimbria yapışmanın yanısıra E.Coli`nin kapsülünde bulunan endotoksinin daha fazla salınımına da aracılık eder. Pyelonefrite neden olan E. Coli `lerde P - fimbria varlığı % 76-84 iken, bu oran sistite neden olanlarda % 19-23, asemptomatik bakteriüriye neden olanlarda %14-18 ve feçesten izole edilenlerde ise %7-16 olarak bulunmuştur. E.Coli`nin diğer virulans faktörleri O antijeni, K antijeni (komplemanla lizisi ve fagositozu engellemede etkili), H antijeni (flagellar antijen), pili ile tutunmadır. Toksinler bakterinin üriner sistemde kalıcılığına (doku invazyonuna) ve inflamasyon oluşturmasına yardımcı niteliktedirler. Bu faktörlerin birarada bulunması bakteriyel virulansı güçlendirir. VUR`lu hastalarda P - fimbria ve diğer virulans faktörleri olmaksızın da üriner sistem enfeksiyonu gelişebilmektedir. 16

2.2 ÜRİNER SİSTEM ENFEKSİYONLARINDA ETKENLER İdrar yolu enfeksiyonlarında en sık izole edilen patojenler aerobik gram negatif basilllerdir. Enterobakter ailesi içinde yer alan, idrar yolu enfeksiyonu etkeni olabilen üyeler Escherichia, Klebsiella, Enterobakter, Citrobakter, Proteus, Providencia, Morganella, Serratia ve Salmonella suşlarıdır. Bunlar arasında E.Coli idrar yolu enfeksiyonlarının %80-90 ından sorumludur. ÜSE lerin çoğunda üropatojenik E.Coli olarak bilinen belli birkaç E.Coli O serotipi ( 1,2,4,6,7,8,16,18,75,150) rol oynar. ÜSE`de en sık karşılaşılan etken olan bu bakteri virulans özellikleri nedeniyle asemptomatik bakteriüriden pyelonefrite kadar klinikte geniş bir yelpaze oluşturur. Proteus barsak florasında bulunan gram negatif bir bakteridir. Küçük erkek bebek ve çocuklarda sünnet derisi altına yerleşerek bu yaş grubundaki infeksiyonların %30 unda etken olurlar. Üreaz salgıladıkları için idrarı kuvvetli alkali yaparlar (ph : 8-8.5). Staphylococcus saprophyticus ve Ureaplasma urealyticum da üreaz salgılayan bakterilerdir. İdrarın alkalileşmesi kalsiyum,magnezyum ve fosfatın çökmesiyle triple fosfat taşlarının gelişmesine neden olabilir. Üriner enfeksiyona neden olan bakteriler arasında seyrek de olsa Staphylococcus ve Enterococcus suşları da yer alır. Özellikle asemptomatik bakteriürisi olan çocukların % 5 inden izole edilirler. Anaerob bakteriler Laktobasiller, Difteroid basiller, Enterokok dışı Streptokoklar ve S. Epidermidis perine ve distal üretranın florasında bulunur ve nadiren de olsa ÜSE etkeni olabilmektedir. Üriner sistem enfeksiyonlarında etken olarak izole edilen Pseudomonas suşlarının virulansı düşüktür ve eğer organizmanın doğal direnç mekanizmalarında bir patoloji yoksa sistemik dağılım gösterme eğilimine sahip değildirler. Bu bakteri daha tipik olarak konjenital veya edinsel anatomik bozukluğu olan sistemlerde veya üriner sistem ameliyatı geçirmiş çocuklarda ürosepsis boyutuna varabilen üriner enfeksiyon nedenidir. Hastane kaynaklı üriner sistem enfeksiyonlarında E.coli ilk sırayı alırken, diğer etkenler Klebsiella,Enterobacter, Citrobakter, Serratia türleri, Pseudomonas, Providencia spp., Enterococcus spp., S.epidermidis dir. Hastane enfeksiyonlarında B grubu streptokoklar daha çok diyabetik hastalardan, S.epidermidis ise üriner kateterizasyon yapılmış hastalardan izole edilir. S. aureus bakteriürisi genellikle bakteriyemiyi izleyerek, böbreklerin metastatik infeksiyonu şeklinde ortaya çıkar. Adenovirüsler özellikle tip 11 ve 21 çocuklarda epidemik hemorajik sistite neden olur. 17

2.3. KLİNİK SINIFLAMA VE BELİRTİLER Üriner sistem enfeksiyonlarının çocuklarda asemptomatik bakteriüriden semptomatik komplike piyelonefrite kadar oldukça geniş bir spektrum göstermesi ve ileride ortaya çıkabilecek komplikasyonlar açısından hastanın klinik değerlendirilmesinin doğru olarak yapılması büyük önem taşır ( 38). Hastaların klinik özellikleri yaş, cins ve altta yatan anatomik ya da nörolojik bozukluklara bağlı olarak değişkenlik göstermektedir. Anlamlı bakteriüri : Kontaminasyon ile enfeksiyonu ayırt edebilmek için kullanılan bir terimdir. İdrarda bulunan bakteri sayısının anterior üretradaki mikroorganizmaların kontaminasyonundan fazla olması olarak tanımlanır. Uygun koşullarda örnek alınarak yapılan idrar örneğinde 100.000 ve üzeri koloni /ml üreme anlamlı bakteriüri olarak kabul edilir (1). Asemptomatik bakteriüri : Normal şartlarda idrar sterildir.bakteriüri idrarda bakteri bulunması durumudur. Asemptomatik bakteriüri (ABÜ) ise dizüri, sık idrara çıkma gibi lokal veya ateş gibi sistemik semptomlar olmaksızın idrarda bakteri saptanmasıdır (39). Bu bakteriler, üriner sistemdeki immün yanıttan korunmak için antijenik yönden zayıf, kapsülsüz ve adherans kabiliyeti düşük suşlara dönüşürler. Virulansın düşük olması nedeniyle enflamatuar yanıt yetersiz olur. Bu çocukların bazılarında dizüri, pollakiüri, enürezis nokturna gibi yakınmalar olabilir. Bu nedenlerle ABÜ tanısı koyarken dikkatli olunmalıdır çünkü semptomatik ve asemptomatik bakteriüri arasındaki fark her zaman belirgin değildir. Asemptomatik bireylerin de %30 ile 70 oranında, ayrıntılı anamnez ile ortaya çıkan yakınmaları olduğu belirlenmiştir. Genel olarak bütün yaş gruplarında semptomatik ÜSE görülme sıklığı asemptomatik bakteriüri sıklığından azdır. Çocuklarda ABÜ nün araştırılması önemlidir ve altta yatan hastalığı ortaya koyabileceği gösterilmiştir (39). ABÜ ye en sık neden olan etkenler gram negatif çomaklardır. Örneklerin %50-70 inde E.Coli izole edildiği, bu mikroorganizmayı Klebsiella pneumoniae ve Enterococcus spp.nin takip ettiği, en yaygın olarak rastlanan gram pozitif kokun ise Enterococcus faecalis olduğu bildrilmiştir (40). 18

ABÜ nün tedavi edilmesi daha az virulan bakterilerin elimine edilmesine ve daha virulan mikroorganizmaların invazyonuna yol açar.bu nedenle risk taşımayan hastalarda antibiyoterapiye veya profilaktik tedaviye gerek yoktur. Ancak ; a) Sık tekrarlayan ÜSE atakları b) Gebelik c) Renal transplantasyon hikayesi d) Ürolojik düzeltme ameliyatlarından önce Asemptomatik bakteriüri mutlak şekilde tedavi edilmeli ve ataklar tekrarlarsa profilaktik tedaviye başlanmalıdır(4). Alt üriner sistem enfeksiyonu : Anatomik olarak mesane ile sınırlı, dizüri, pollakiüri, acil idrar yapma hissi ve bazen suprapubik hassasiyetle seyreden, anlamlı bakteriürinin saptandığı ÜSE lerdir. Kız çocuklarda erkek çocuklardan daha sıktır. En sık okul çağındaki kız çocuklarda görülür ve % 25 tekrarlama eğilimindedir. Büyük çocuklarda ve erişkinlerde dizüri, sık ve ani idrara çıkma gereksinimi, yeni başlayan enürezis, suprapubik ağrı ve duyarlılık, görünür pıhtılı hematüri gibi belirti ve bulgular vardır. Kız çocuklarda vulvovaginit de benzer işeme belirtileri oluşturduğu için ayırıcı tanıda vaginal akıntı ve kaşıntı mutlaka sorgulanmalıdır. Süt çocukları ve küçük çocuklarda halsizlik, kusma ve karın ağrısı gibi özgül olmayan belirtiler mevcuttur. Alt üriner sistem enfeksiyonlarında idrar kültüründe 100.000 koloni/ml ve daha fazla mikroorganizma üreyebilir. Sık idrara çıkma gereksinimi mesanedeki mikroorganizmaların kuluçka dönemini kısalttığı için bakteryel sistit esnasında idrar kültüründe daha düşük sayıda koloni elde edilmesi şaşırtıcı değildir.orta akım idrarı veya kateterizasyonla alınan idrarda 10.000 koloni/ml veya daha az mikroorganizma üremesi enfeksiyonu gösterebilir.sistitli hastaların çoğunda piyüri vardır (4). Üreme yoksa Adenovirus tip 11 veya 21 in neden olduğu viral sistit akla gelmelidir (8). Akut hemorajik sistite sıklıkla E.Coli etkendir. Adenovirus sistiti erkeklerde daha yaygındır, kendi kendini sınırlayan ve yaklaşık 4 gün süren hematüri ile birliktedir (41). Hastaların %50-70 inde enfeksiyonun mesanede sınırlı kalmasına karşılık %30-50 olguda enfeksiyon sistemin daha yukarı seviyelerine de yayılabilir. Çocukluk 19

çağında klinik bulgularla enfeksiyonun yerleşim yerini saptamak son derece güç olabilir (4). Akut pyelonefrit : Pyelonefrit ve skar patogenezinin bilinmesi ÜSE li çocukların değerlendirilmesi ve tedavisinde önem taşır. Başlangıçta immün ve enflamatuvar yanıtı uyaran böbrek parankiminin bakteri ile karşılaşmasıdır. İmmün yanıt canlı yada ısı ile öldürülmüş bakterilerle uyarılmakla birlikte, akut enflamatuar yanıt yalnızca canlı bakterilerin inokülasyonu ile oluşabilmektedir. Enflamasyonda renal tubulus lümenindeki ve granülosit içindeki lizozomdan toksik ürünler serbest hale gelir. Aynı zamanda hem bakteriler üzerine hem de tubul hücresine toksik etki gösteren serbest oksijen radikalleri salınır. Granülositlerin intravasküler agregasyonu ve ödem sonucu fokal iskemiye, tubulus hücre ölümüne, enflamasyonun interstisyuma yayılmasına ve renal skar oluşumuna yol açar (42). Böbrek parankimi veya toplayıcı sistemin enfeksiyonu olup klinik bulgularda alt üriner sistem enfeksiyonu bulgularına ateş, yan ağrısı, kostolomber hassasiyet eşlik eder. Küçük çocuklarda ateş, kusma ve diğer özgül olmayan bulgular görülebilir.enürezis, idrar konsantrasyon yeteneğinde azalma diğer bulgular olabilir. Enfeksiyon renal veya perinefritik abse olarak da görülebilir. Sıklıkla taş veya diğer obstruksiyon nedenleri ile birlikte görülür (8). Çoğu vakada lökositoz, yüksek eritrosit sedimentasyon hızı (ESR) ve / veya artmış C-reaktif protein (CRP) görülür. İdrar incelemesinde de lökosit silendirleri saptanır (37). Akut pyelonefrit çocuklardaki idrar yolu enfeksiyonun en ağır şeklidir ve irreversibl renal parankimal zedelenme için büyük bir potansiyel oluşturur (43). Enfeksiyonun böbrek nedbeleşmesinden sorumlu olduğu çeşitli araştırmalar ile belirlenmiş olduğundan yeni skarların oluşması veya mevcut skarın ilerlemesi için enfeksiyonun varlığı şarttır. Böbrek nedbeleşmesiyle geçirilen pyelonefrit atağı sayısı arasında da belirgin bir korelasyon vardır. Akut piyelonefritin erken döneminde başlanan antibiyotik tedavisiyle böbrek nedbeleşmesinin önlenebileceği veya azaltılabileceği hem deneysel hem de klinik çalışmalarla gösterilmiştir. VUR u olan hastalarda bile yeni nedbeleşmeler idrarın steril tutulması ile önlenmektedir. Akut piyelonefrit akut morbiditesinin yanısıra böbreklerde kalıcı hasar bırakabilmesi bakımından da önemlibir enfeksiyon olması nedeniyle tanısı kesinleşmiş çocukların hastaneye yatırılmaları ve parenteral antibiyotiklerle tedavisi şarttır (37). 20