ATİEPİLEPTİK İLAÇLAR (Antikonvülsan İlaçlar) Prof. Dr. Gülgün KILCIGİL 2017-2018
Epilepsi (halk arasında sara), beyin içinde bulunan sinir hücrelerinin anormal elektro-kimyasal deşarj yapması sonucu ortaya çıkan nörolojik bir hastalıktır. Beynin normal aktivitesinin, sinir hücrelerinde aşırı yük boşalması ile bozulduğu yaygın bir nörolojik hastalıktır. Yineleyen nöbetler ile karakterize ve sıklıkla geçici bilinç kayıpları oluşur.
öbetler genellikle, beyindeki anormal elektrik aktivitesi alanına bağlı olarak iki ana gruba (parsiyel ya da jeneralize nöbetler) ayrılmaktadır.
Uluslararası Epilepsiyle Mücadele Birliği Sınıflandırması Parsiyal (fokal) nöbetler Kortikal fokal Temporal lop epilepsisi Sekonder jenarilize Bilateral simetrik nöbetler (jeneralize nöbetler) Petit mal epilepsi (absens) Grand mal epilepsi (tonik-klonik nöbetler) Miyoklonik nöbetler Lennox-Gastaut sentromu, miyoklonik epilepsi, atonik epilepsi Unilateral nöbetler Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler
Antiepileptik İlaçların Etki Mekanizması I- Uyarıyı azaltan II- İnhibisyonu artıran III- Hücre uyarılabilirliğini değiştiren
III- Hücre uyarılabilirliğini değiştiren antiepileptik ilaçlar Antikonvülsan etkilerini sodyum ve potasyum kanallarının voltaj aktivitesini direkt veya indirekt değiştirerek gösterirler.
Antiepileptik İlaçların Sınıflandırılması 1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler 2. Benzodiazepinler 3. Sekonder veya tersiyer alkoller 4. Dibenzazepin türevleri 5. Yağ asiti türevleri 6. GABA analogları 7. Hormonlar 8. Diğer ilaçlar
1. Üreit Yapısı Taşıyan Bileşikler Antiepileptik olarak kullanılan pek çok ilaç, üreit ortak yapısına sahiptir. Klasik antiepileptikler olarak da bilinirler.
1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler
a) Barbitüratlar Sedatif-hipnotik barbitüratlar, genel olarak antikonvülsan özellikler göstermelerine rağmen, bu bileşiklerden sadece birkaçı antiepileptik olarak kullanılmaktadır.
Fenobarbital Mefobarbital H H 3 CH 2 C H 5-Etil-5-fenil barbitürik asit CH 3 H 3 CH 2 C H -dealkilasyon ile fenobarbitale dönüşür
Primidon H 5-Etil-5-fenilheksahidropirimidin-4,6-dion H 3 CH 2 C H
Barbeksalon Fenobarbital ve Levopropilhekzedrin (stimulan) kombinasyonudur. CH 3 H H CH 3 H 1-Siklohekzil-2-metilaminopropan 5-fenil-5-etil barbitürat CH 3
Barbitüratlardaki 6-okso grubu yapıda bulunmamaktadır. Hidantoinler, imidazolidin-2,4-dion yapısında olup, tedavide yaygın olarak kullanılan antikonvülsif bileşik grubudur. Günümüzde fenitoin, bu grubun en aktif bileşiğidir. 1 5 4 H H 2 HİDATİ (2,4-imidazolidindion) 3
Hidantoin Türevleri
Fenitoin (Difenilhidantoin)
Biyotransformasyon
c) ksazolidindion
H 3 C Trimetadion H 3 C 3,5,5 -T r im e til-o k s a z o lid in -2,4 -d io n H 3 C
d) Süksinimit türevleri H 1 1 H Süksinimit H Hidantoin H ksazolidindion
Süksinimit türevleri
Fensüksimit 1 -M e til-3 -fe n ilp ir o lid in -2,5 -d io n ( -M e til-2 -fe n ils ü k s in im id ) tr iv ia l is m i CH 3 2 CH 2 CH 2-2 H 2 2 1 C H C H S ü k s in ik a s it + H H 1 H S ü k s in im id H
Fensüksimit Sentezi
Etosüksimit H 3 C C 2 H 5 3 -e til-3 -m e til-p ir o lid in -2,5 -d io n H (2 -m e til-2 -e tils ü k s in im id ) Sentezi:??????
e) Glutarimitler Aminoglutetimit (4-Aminofenil)-α-etil glutarik asit diamonyum tuzu 3-(4-Aminofenil)-3-etil-2,6-piperidindion
2. Benzodiazepinler Benzodiazepin yapısındaki pek çok bileşik esas olarak sedatif-hipnotik ve anksiyolitik olarak kullanılmaktadır.
Benzodiazepin Türevleri R2 1 2 3 R3 R1 7 5 4 R4
BEZDİAZEPİ TÜREVLERİ Diazepam 5-fenil-7-kloro-1-metil-1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on CH 3 Klonazepam 5-(2-Klorofenil)-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on H Cl Klorazepat 2 Cl 5-Fenil-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin-3-karboksilat
Klobazam Frisium Cl 1 2 6 5 CH3 1-Fenil-5-metil-8-kloro-1,2,4,5-tetrahidro-2,4-diokso-3H-1,5-benzodiazepin
Klobazam ın metabolizması
3. Sekonder/Tersiyer Alkoller
4. Dibenzazepin Türevleri Bu bileşikler trisiklik antidepresan yapısında olup antiepileptik kullanımları da yaygındır.
Karbamazepin 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit H 2 C
1- CCl 2 H 2- H 3 H 2
Karbamazepin Biotransformasyonu:
kskarbazepin 10,11-Dihidro-10-okso-5H-Dibenz[b,f]azepin-5- karboksamit H 2
kskarbazepin in aktif (10-hidroksi) metabolitidir. (R)-( )-likarbazepin (S)-(+)-likarbazepin (RS)-10,11-Dihydro-10-hidroksi-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit
Prodrug (Likarbazepin) (S)-10-Asetoksi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5- karboksamit
5. Yağ Asidi Türevleri Valproik Asit 2-Propilpentanoik asit H Valpromit 2-Propilpentanamit H 2 Sodyum valproat Sodyum-2-propilpentanoat a
6. GABA analogları
7. Hormonlar Petit mal nöbetlerin tedavisinde kortikotropin ve kortikosteroitlerin yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Grand mal nöbetleri önlemek amacıyla, barbitüratlar, bu hormonlarla birlikte kullanılır.
8. Diğer İlaçlar: Lamotrijin Cl Cl H 2 H 2 3,5-Diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin
Felbamat C H 2 C H 2 2-Fenilpropan-1,3-diol dikarbamat MDA (-metil-d-aspartat) reseptörlerine bağlanarak reseptörleri antagonize eder?
Topiramat H 3 C S 2 H 2 H 3 C CH 3 CH 3 Fruktopiranoz yapısında bir sulfamat türevidir.
Zonisamit 1,2-Benzizoksazol-3-metansulfonamit S 2 H 2
SEKDER ATİEPİLEPTİKLER KARBİK AHİDRAZ İHİBİTÖRÜ DİÜRETİKLER Asetazolamid -(5-sülfamoil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)asetamit 5-Asetamido-1,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamit