GEN REGÜLASYONU VE RETİNOİDLER Gen regülasyonu nedir? Organizmalarda bulunan genler gerekli oldukları zamanlarda aktif duruma geçerler ve bunu bir sistem ile yaparlar. Bu düzenleme sistemine gen regülasyonu yani düzenlenmesi denir. Bu sistem ile genlerin üreteceği ürünlere ihtiyaç olup olmadığı anlaşılıpgenin ihtiyaçdurumundaifadesi sağlanır. Bu sistem kimi zaman lac operonları sayesinde kimi zaman ise bir molekül yardımı ile görevini gerçekleştirir. Bu düzenlemeler prokaryotik ve ökaryotik hücreler arasında farklılık gösterir ve ökaryotlarda daha kompleks bir düzenleme sistemi vardır. Transkripsiyon sonrası düzenlemelerdemeydanagelmektedir. Vücuda giren retinoller vücut içerisindeki hücrelerde iki yol izlerler eğer hücreler CRABPI proteinleri içeriyorlar ise; bu hücrelerde retinoik asit çeşitli vitamin A metabolizmalarındaa kullanılırlar ancak CRABPI içermiyorlar ise gen transkripsiyonunda görev alır ve genlerin aktivasyonunu sağlarlar. Bu iki ayrım % 100 oranında olmasa bile büyükbir orandagerçekleşmektedir. Retinoid bağlayıcı protein Biochemical Journal RETİNOİD RetinoidlerGen Regülasyonunda nasıl Görev Alırlar? Gen regülasyonunda büyük görevlere sahip olan nükleer retinoid reseptörleri vardır ve bu reseptörler bazı genlerin aktifleşmesi için öncü görevlere sahiptirler. Bu reseptörlere retinoidler bağlanır ve böylece gen regülasyonu aktifleşir ve gen üretimi gerçekleşir. Retinoid reseptörü retinoid Aktif gen Retinoid reseptörleri Genel olarak retinoid reseptörleri iki sınıftan oluşur. 1. Retinoikasit reseptörleri RAR 2. Retinoid X reseptörleri RXR Ligant ile birleşmemiş yani retinoid bağlanmamış RAR, genin transkripsiyon olmasına izin vermez. Ancak bir retinoid bağlanır ise RAR artık gen transkripsiyonuna izin verir ve gen aktif hale gelir. Retinoidler bu nedenle 1. dereceden önemlidir gen ekspresyonunda. Gen regülasyonunda çoğu zaman RAR ve RXR ler birlikte görev yaparlar. 1
RAR ve RXR lar kendi içlerinde e ayrılırlar. Bu ayrımda herbir reseptörü kodlayan gen tek kopyadır ancak aynı gen üç farklı tipte reseptör oluşturabilmektedir. Bunlar α, β, γalt sınıfları olarak adlandırılır. Yani toplam 6 adet reseptör kodlanmaktadır ve her reseptörün spesifik bir rolü vardır. Retinoikasit reseptörleri Retinoid X reseptörleri 1 2 1 2 RXR reseptörleri gen regülasyonunda iki çeşit yoldan etkinlik sağlarlar RX reseptörleri ortamda 9-cis retinoik asit konsantrasyonu yüksek ise RXR-RXR homodimerleri meydana gelir ve RXRE tipi genleri aktive ederler. Ortamda RAR konsantrasyonu yüksek ise; RAR-RXR heterodimerleri meydana gelir ve RARE tipi genlerin aktivasyonu gerçekleşir. RAR-RXR dimerlerinin DNA ya bağlanma ilgileri homodimerlere göre daha yüksektir bu nedenle ortamda heterodimerler olduğunda homodimerler RXRE gen bölgelerine bağlanamaz bu nedenlede RXRE genleri inaktif olurlar. RXR ve RAR beraber gen regülasyonunda görev alıyorlar ise böyle yapılara heterodimer denir. Heterodimerlerde polarite önemlidir. Reseptörlerin hangisi DNA nin hangi ucuna bağlanmış olması önem taşır. Yandaki şekilde N-CoR molekülü geni baskılayıcı faktördür. CoAct ise aktivasyonfaktörüdür. Eğer gen üzerinde RAR ve RXR A şeklindeki gibi polarlanırlar ise; yani RAR ve 5 RXR olur ise; aktivasyon faktörünün bağlanması ile baskılama faktörü yapıdan kopar ve böylece gen ifadesi gerçekleşir. Genelde DR5 türünde bağlanma bölgelerine sahip genlerde bu şekilde polarlanma olur ve gen ifade edilir. Şeklin B bölümündeki gibi DR1 türünde bağlanma bölgesine sahip genlerde ise RAR verxr ler ters polarlanabilirler ve eğer gen üzerine böyle bağlanır iseler; aktivasyon faktörü bağlansa bile baskılayıcı faktör yapıdan ayrılmaz ve baskılayıcı faktör daha baskın bir yapıdadır ve gen ifede edilemez. Gen sadece ortamda N- CoR yani baskılayıcı faktör bulunmaması durumunda ifade edilebilir. Vitamin A & Kanser KANSER NEDİR? Kanser, hücrelerin anormal bir şekilde çoğalmasına verilen addır. Klinik özellikleri ve tedaviye gösterdikleri tepki açısından birbirinden son derece farklı çeşitli durumlar gösteririler. Bütün kanserlerde ortak olan özellik, bir hücre tipinin denetimsiz biçimde çoğalması ve normal dokuları kaplamasıdır. Bunun nedeni, hücre DNAsında iki aşamada gerçekleştiği sanılan değişikliklerdir. 2
Vitamin A nın Kansere Etkisi β-karotenin Antioksidan özelliği Vitamin A ve öncüleri kansere karşı üç önemli özelliğe sahiptirler. Retinoidler kanser hücrelerini apoptosise sevk etme özellikleri vardır ve hüceleri değişime uğratarak zorunlu ölümlerini sağlamakta etkili rol oynamaktadırlar. Retinoidler kanser önleyici genlerin ifadesinde etkin rol oynamaktadırlar. β-karoten ise antioksidan özellik göstermekte ve radikaleri yok etmektedir. Çeşitli nedenler ile hücre içerisinde radikaller meydana gelir yada dışarıdan hücre içerisine alınabilirler. Bu radikaller eşleşmemiş elektron içeren saldırgan moleküllerdir. Birçok molekül türü radikal oluşturabilir. Önemli radikal türlerinden biri ise lipid peroksit radikalleridir. Genel olarak (LOO ) formülü ile ifade edilirler. LOO β-carotene antioksidan özelliği ile bu saldırgan eşleşmemiş elektrona sahip radikalleri kendisine bağlar ve zararsız bir molekül oluşmasını sağlar. Etkisiz hale getirilmeleri iki basamaklı bir reaksiyon dizisi ile gerçekleşir. LOO β-carotene LOO β-carotene LOO β-carotene LOO LOO β-carotene OOR Vitamin A nıntedavisel Rol Oynadığı Kanserler Mesane kanseri Göğüs kanseri Akciğer kanseri Mide kanseri Gırtlak kanseri Konu ile İlgili Makaleler Retinoidve gemsitabine(kemoterapide kullanılan bir nükleosid) ve retinoid yardımı ile kanserli pankreas hücrelerinin büyümesinin baskı altına alınması. Yayınlanmamış basımda olan makale Kabul tarihi: 6 ağustos 2008 Obezite ve insülin hastası olan erişkinlerde retinol bağlayıcı proteinlerin petinollere bağlanma oranlarının değişiminin ortaya konması. Fareler ile yapılan çalışmada TUNEL assay ve Ras Activation yöntemleri ile kanserli dokulardaki ölüm oranları ve aktiviteleri retinoid; Gemcitabine ve Gemcitabine+retinoidli ortamlarda gözlemlenmiş ve grafiğe aktarılmıştır. Bunun yanında büyüme eğrileri çıkarılarak en iyi karser hücrelerine karşı baskılayıcının Gemcitabine+retinoid terapisi olduğu ortaya konmuştur. Yapılan çalışmada 150 insandan alınan kan örneklerinde retinol; RBP ve bağlı haldeki RBP-Retinol miktarları ölçülmüş ve istatistiksel veriler halinde tablolar ile sunulmuştur.
immunoglobulina bağışıklık sistemi proteinlerinin salgı hücrelerinin baskılanmasında retinoicasitinrolü. Alınan sonuclar doğrultusunda bağlı haldeki retinol:rbp obez yani hastalıklı deneklerde daha düşük olduğu ve bunun vitamin A metabolizmasının aktivasyon oranını düşürdüğü ortaya konmuştur. Bu değerler ; Makalede deneysel bir çalışma yoktur 151 makaleden toplanan bilgiler yardımı ile bir bütünlük sağlanmış ve immunoglobulin A nın üretiminde retinoik asitin rolleri ortaya konmuştur. Retinoik asit yokluğunda immunoglobulin A baskılanmaktadır. Tüm trans-retinoik asitler B hücrelerinde α4β7 ve CCR9 faktörlerinin ekspresyonunu tetiklerler ve retinoik asit ortamda olmadığı zamanlarda immunoglobulin A üretilemez pathway farklı bir yol izler ve kemik iliği hücrelerine kayar ve immunoglobulin G üretimi olur. Dendirit hücrelerinden sinyallerin alınımı ve retinoik asit yardımı ile B hücrelerine iletimi ve immunoglobulin A üretiminin pathwayinde bilinmeyen bazı noktalar olsada kısmi olarak yapının nasıl ilerlediği yanda gösterilmektedir. Yayınlanmamış basımda olan makale Kabul tarihi:2/9/2008 Göz oluşumunda retinoikasit sinyal sisteminin etkileri ve aktive ettiği genler Fareler üzerinde yapılan çalışmalar ile ilgili olan makalenin temel amacı embriyonik evrede retinal aldehit dehidrojenaz geninin göz gelişimindeki rollerinin gen knockout yöntemi ile incelenmesidir. Bu yöntem ile gen ifadesi bloke edilerek hangi oluşumlarda eksiklikler ortaya çıktığı gözleniyor ve böylecede retinoik asit sinyal sisteminin rolleri bulunuyor. Konu Vitamin A türevleri kullanılarak e nöron koruma sisteminin steroizomerliğe karşı gösterdiği etkilerin gözlemlenmesi ve izomerlerin neuroprotectionpotansiyellerinin ölçülmes. Gözün optik kısmındaki dokuların üretiminde Ektoderm yüzeysel dokusunun üretimi ile optik boşluk oluşumunda Optik kesenin yan kısmındaki dokuların üretimi ile optik boşluk oluşumunda Ön retinal pigment epital dokusunun üretimi ile optik boşluk oluşumunda. Ön nöral retina dokusunun üretimi ile kormea morfolojisinin oluşumunda. Arka nöral retina dokusunun üretimi ile kormea morfolojisinin oluşumunda. Fareler üzerinde yapılan çalışmada tüm trans-retinol ve tüm trans-retinoik asitlerin 1 saat içinde neuroprotection sistemi üzerinde %58 oranında etki gösterdiği ancak 9-cis retinoik asit kullanıldığında mekanizmanın aynı etki ile çalışmadığı gözlemlenmiştir. Sistemin trans-yapılarını bağlayabilme seçiciliğine sahip olduğu ortaya konmuştur. Trans-türevlerin neuroprotection potansiyelleri yüksektir. Neuroprotection nöron hücrelerini yıkım, zarar ve apotopsisten koruyan bir sistemdir. 4
KAYNAKLAR Food,Nutrition and the Prevention of Cancer: a global perspective(american Instute of Cancer Research NutritonalBiochemistry of the Vitamins Vitamins Their Role in the Human Body InstantNotes Molecular Biology InstantNotes Biochemistry Principles of Biochemistry www.elsevier.com www.nature.com www.sciencedirect.com www.sabiosciences.com www.biochemj.org www.ncbi.nlm.nih.gov 5