KHDAK Tedavisinde Yenilikler ve Hedefe Yönelik Tedaviler. Dr Özlem Er

Transkript

1 KHDAK Tedavisinde Yenilikler ve Hedefe Yönelik Tedaviler Dr Özlem Er

2 Türkiye de Akciğer Kanseri SB Türkiye Kanser Verileri

3 KHDAK: Hedefe Yönelik Tedaviler EGFR mutasyonları ALK translokasyonu ROS rearranjmanı MET-amplifikasyonu Her bir hastanın yarar görmesi en muhtemel tedavi ile eşleştirilmesi

4 Akciğer Kanseri Histolojik Alt Tipler Küçük hücreli karsinom Büyük hücreli karsinom 10% - 15% 10% - 15% 40% Adenokarsinom 25% - 30% Skuamoz hücreli karsinom American Cancer Society. Lung cancer (non-small-cell)

5 Metastatik KHDAK Tedavi Algoritması Histoloji Non-skuamoz Skuamoz Hedeflenebilir Mutasyonu Olanlar (EGFR,ALK,ROS) Mutasyonlar (-)

6 Lindeman et al. J Thorac Oncol 2013

7 Moleküler Test Rehberi: EGFR ve ALK Primer tümör ve metastatik lezyonlar Daha önce tedavi almamış hastalarda diskordans nadir Moleküler testler 2 hafta içinde sonuçlanmalı Ağır metal fixatifler veya asidik solusyonlar moleküler testleri olumsuz etkileyebilir Lindeman et al. J Thorac Oncol 2013

8 Hangi hastalarda EGFR mutasyonu ve ALK translokasyonu test edilmelidir? Tüm ileri evre akciğer adenokarsinomu olguları Cinsiyet, sigara öyküsü ve diğer klinik faktörler gözetilmeksizin Adenokarsinom komponenti olan mikst tümörler Rezeksiyon materyali Diğer histolojik alt tiplerin test edilmesi önerilmez Biopsi veya Sitoloji (Kısıtlı materyal) Adenokarsinom komponenti ekarte edilemez Klinik faktörlere (genç, sigara içmemiş) göre skuamoz veya KHAK olmasına rağmen test edilebilir Lindeman et al. J Thorac Oncol 2013

9

10 EGFR Yolağı Bağımsız büyüme sinyali Büyüme inhibisyon sinyallerine insensitivite Programlı hücre ölümüne direnç Angiogenez Metastaz A Gazdar NEJM 2009

11 EGFR TKI Gefitinib Erlotinib Afatinib AZD-9291 Rociletinib EGFR aktive edici mutasyon varsa RR %60-80 PFS ay OS ay

12 Metastatik KHDAK İlk Seçim Tedavide EGFR-TKI Etkinliği Çalışma Hastalar EGFR Mut+, n RR, % (TKI vs Chemo) PFS, Mos (HR; 95%CI) OS, Mos (HR; 95%CI) IPASS* (Gefitinib vs carb/pac) [1,2] Doğu Asyalı, sigara içmeyen, AC vs vs 6.4 (0.48; ) 21.6 vs 21.9 (1.00; ) P =.990 First-SIGNAL* (Gefitinib vs gem/cis) [3] Kore, sigara içmeyen, AC vs vs 6.7 (0.61; ) 30.6 vs 26.5 (0.82; ) WJTOG3405 (Gefitinib vs cis/doc) [4] Japanese, EGFR mutation vs vs 6.3 (0.49; ) NA NEJGSG002 (Gefitinib vs carb/pac) [5] Japanese, EGFR mutation vs vs 5.4 (0.30; ) 30.5 vs 23.6 OPTIMAL [6] (Erlotinib vs gem/carb) China, EGFR mutation vs vs 4.6 (0.16; ) NA EURTAC (Erlotinib vs plat dblt) Europe, EGFR mutation vs vs 5.2 (0.37; ) 22.9 vs 18.8 LUX Lung 3 (Afatinib vs cis/pem) Global, AC, EGFR mutation vs vs 6 NA 1. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361: Yang CH, et al. ESMO Abstract LBA2. 3. Lee JS, et al. WCLC Abstract PRS Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;12: Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010; 362: Zhou C, et al. ESMO Abstract LBA13.; ASCO 2011; 7503 abst.

13 Faz 3, randomize çalışma Daha önce tedavi almamış AC adenokarsinom Doğu Asyalı, sigara içmemiş veya az içmiş Primer sonlanım noktası PFS

14 Gefitinib vs Karboplatin Paklitaxel: Progresyonsuz Sağkalım PFS, ORR daha iyi OS benzer

15 Gefitinib vs Karboplatin Paklitaxel: Yaşam Kalitesi ve Yan Etkiler Gefitinib Rash / akne (66.2%) Diare (46.6%) Karboplatin Paklitaxel Nörotoksisite (69.9%), nötropeni (67.1%), alopesi (58.4%)

16

17 PFS olasılğı OPTIMAL PFS (ITT) Erlotinib (n=82) Gem/carbo (n=72) HR=0.16 ( ) Log-rank p< Riskli hastalar Erlotinib 4,6 Zaman (ay) 13, Gem/carbo yıllık progresyonsuz sağkalım oranı %56,9 35th ESMO Congress: Abstract LBA14. Presented October 9, 2010

18 Hastalar (%) OPTIMAL: Yanıt oranları % 60 p< CR/PR 36% 20 CR/PR 0 Erlotinib (n=82) Gem/carbo (n=72) Neredeyse tüm hastalar (96%) erlotinib ile hastalık kontrolü (CR, PR or SD) sağladı Chen, et al. Ann Oncol 2013;

19 OPTIMAL : Genel Sağkalım Ortanca OS: Erlotinib (22.8 ay) ve Kemoterapi (27.2 ay) (HR, 1.19) Exon 19 delesyonu (HR, 1.52) Exon 21 L858 mut (HR, 0.92) EGFR Mut+ KHDAK de EGFR TKI lar ile OS yararı görülmemesini tedavideki çapraz geçiş açıklayabilir Zhou C, et al. Ann Oncol 2015.

20 OPTIMAL : Genel Sağkalım EGFR-TKI ve KT alan hastalara göre yalnızca EGFR-TKI veya KT alanların sağkalımı kısa (29.7 vs 20.7 veya 11.2 ay, P < ). Zhou C, et al. Ann Oncol 2015.

21 Afatinib Sequist LV et al. JCO 2013 Wu YL et al. Lancet Oncol 2014

22 Afatinib vs KT Daha uzun progresyonsuz sağkalım LL-3: 11,1 vs 6,9 ay (HO 0,58, %95 GA 0,43-0,78, p=0,01) LL-6: 11,0 vs 5,6 ay (HO 0,28, %95 GA 0,20-0,39, p<0,00001) Daha yüksek yanıt oranı LL-3: %56 vs %23, p=0,01 LL-6: %67 vs %23, p<0,0001 Her iki çalışmada da genel sağkalım farkı yok

23 LUX-Lung 3: Progresyonsuz Sağkalım

24 LUX-Lung 6: Progresyonsuz Sağkalım

25

26 LUX-Lung 3 ve 6 kombine analiz Sık rastlanan mutasyon taşıyan (exon 19 ve 21) hastaların sağkalımları ele alınmış. Del19 EGFR mutasyonu olan grupta genel sağkalım daha uzun (33.3 vs 21.1 ay) Yang JC et al. Lancet Oncol 2015

27 Genel Sağkalım: Del19

28 Genel Sağkalım: L858R

29 Afatinib: Sonuçlar Bütün EGFR mutasyonlarının benzer olduğunu düşünmek uygun olmayabilir. Del19 mutasyonu taşıyan hastalarda birinci basamakta afatinib, KT ye göre sağkalımı uzatmaktadır ve standart tedavi kabul edilebilir. L858R mutasyonu taşıyanlarda ise afatinib genel sağkalım açısından KT ye üstün görünmemektedir. PFS, yanıt oranı ve yaşam kalitesi açısından ise KT ye üstündür.

30 R. M. Jotte & D. R. Spigel. Cancer Medicine 2015.

31 EGFR TKİ Direnci Primer Direnç Diğer yolakların aktivasyonu (IGF-IR, FGFR, c-met, PDGFR) K-RAS mutasyonları Farklı EGFR mutasyonları: Exon 20 insersion BRAF mutasyonları HER ailesi üyeleri arasında cross-talk Artmış VEGF ekspresyonu Sekonder Direnç İkincil EGFR mut. T790M MET amplifikasyonu IGF -1 hiperfosforilasyonu Tümör heterojenitesi J Thorac Oncol 2008, ELCC 2012, J Clin Oncol 2013;31:

32 EGFR-TKİ Direnci

33 TKI İlaç EGFR L858R EGFR Exon 19 del EGFR T790M 1. jenerasyon Gefitinib Erlotinib jenerasyon Afatinib jenerasyon Osimertinib(AZD9291) Author 00 Month Year Set area descriptor Sub level 1

34 T790M Mutasyonuna Etkili Üçüncü Jenerasyon EGFR-TKİ leri Rociletinib Oral, irreversible EGFR-TKİ

35 AURA: AZD9291 (Osimertinib) AZD9291 Dosing Cohort 1 (20 mg) T790M+ Sequential cohorts of pt with previously untreated LA/ metastatic NSCLC with confirmed EGFR mutation, WHO PS 0-1 Cohort 2 (40 mg) Cohort 3 (80 mg) (n = 30) Cohort 4 (160 mg) (n = 30) T790M+/- T790M+/- T790M+/- Predefined expansion cohorts Cohort 5 (240 mg) T790M+ Ramalingam SS, et al. ASCO Abstract 8000.

36 Best Percentage Change From Baseline in Target Lesion AURA: Tumor Yanıtı ve PFS D D D D D D D D D Individual Patients D 80 mg 160 mg * D Outcome 80 mg (n = 30) 160 mg (n = 30) Maximum DoR, mos 13.8* 9.7* PFS, % (95% CI) 3 mos 6 mos 9 mos 12 mos *Ongoing. 90 (72-97) 83 (64-93) 83 (64-93) 73 (51-87) 97 (79-100) 90 (72-97) 78 (57-89) NC Total (N = 60) 93 (83-97) 87 (75-93) 81 (68-89) 72 (55-64) Ramalingam SS, et al. ASCO 2015.

37 AURA: AZD9291 (Osimertinib) Birinci basamak tedavi 60 EGFR-T790M mutant hasta 12-ay PFS oranı 72% (95% CI, 58-82) ORR 75% (95% CI, 62-85) Ramalingam SS, Yang JC, Lee C, et al. AZD9291 in treatment-naïve EGFRm advanced NSCLC: AURA first-line cohort. Presented at: 16th World Conference on Lung Cancer; September 6-9; Denver, CO. Abstract 1232.

38 AURA: Yan Etkiler Rash, diare, cilt kuruluğu, stomatit; çoğunlukla grade 1 Grade 3 hiperglisemi, QT uzaması veya ILD-benzeri olaylar görülmemiş AE, % 80 mg (n = 30) 160 mg (n = 30) Total (N = 60) Any event grade Treatment-related AE Treatment-related AE grade Treatment-related AE leading to discontinuation Treatment-related serious AE Ramalingam SS, et al. ASCO Abstract 8000.

39 The US Food and Drug Administration (FDA) today granted accelerated approval for osimertinib (Tagrisso, AstraZeneca), previously known as AZD9291, for the treatment of a specific type of advanced nonsmall-cell lung cancer. The oral therapy is approved for patients whose tumors have an epidermal-growth factor receptor (EGFR) T790M mutation and who have progressed after treatment with another EGFR-blocking therapy. Osimertinib, the first drug approved for these patients, is a third-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI). It is expected that a similar agent, rociletinib (Clovis Oncology), will be available soon.

40 TIGER-X: Rociletinib EGFR mutation positive previously treated advanced or recurrent NSCLC with acquired resistance to prior EGFR TKI (N = 456) Phase I dose escalation Rociletinib BID 21-day cycles escalate to MTD Phase II expansion cohorts Upon progression on EGFR TKI T790M+ biopsy at entry Stable CNS metastases ok Rociletinib 500 mg BID (n = 119) Rociletinib 625 mg BID (n = 236) Rociletinib 750 mg BID (n = 95) Key outcomes: safety and tolerability, PK profile, ORR Sequist LV, et al. ASCO Abstract 8001.

41 TIGER-X: EGFR Mutasyonları Plazma Testi Plazma EGFR mutasyonu: Digital PCR/flow sitometri 81% uyum T790M ve 87% uyum aktive mut için Doku testinde saptanmayan T790M mut saptar Doku testlerinin sınırlılıklarını taşımaz T790M+ plazma vs dokuda saptanan örneklerde ORR benzer 53% (78/147) vs 53% (85/160) Rociletinib T790M WT hastalarda da etkin ORR: 32% to 39% Sequist LV, et al. ASCO Abstract 8001.

42 EGFR-mut KHDAK

43

44 ALK (+) KHDAK Insidans Tüm KHDAK 4% Adenokarsinom, sigara içmeyen: 22% Adenokarsinom, sigara içmeyen, EGFR mut (-): 33% Klinik özellikler Sigara içmemiş / az Adenokarsinom (asiner veya taşlı yüzük hücreli) Genç (Ortanca yaş: 52 vs 60) KRAS & EGFR mutasyonu dışındakiler

45 KHDAK : ALK EML4-ALK chromosomal rearrangements reported in NSCLC [1] Crizotinib antitumor activity in advanced cancers with EML4-ALK rearrangement [4] FDA approves crizotinib for treatment of ALK+ NSCLC [6] Preclinical studies document antitumor activity of ALK inhibitors in lung cancer cell lines and xenografts [2,3] Crizotinib produces a response in 47/82 ALK+ patients and a 6- mo PFS of 72% [5] 1. Soda M, et al. Nature. 2007;448: McDermott U, et al. Cancer Res. 2008;68: Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res. 2008;14: Kwak EL, et al. ASCO Abstract Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010;363: US FDA

46 Crizotinib Accelerated approval granted by FDA for ALKpositive NSCLC Benefits of treatment beyond progression in ALK-positive NSCLC published NPM ALK fusion discovered in ALCL EML4 ALK fusion discovered in NSCLC Full approval granted by FDA for ALKpositive NSCLC Approved by EMA for ALKpositive NSCLC Intracranial efficacy presented at ESMO Crizotinib identified A : first in patient Partial responses: ALK-positive NSCLC, IMT First response in METamplified NSCLC published First response in ROS1- rearranged NSCLC published PROFILE 1007 published A MET-amplified cohort presented at ASCO A ROS1-rearranged cohort published PROFILE 1014 published

47 Crizotinib Kompetitif ATP inh ile ALK, c-met, ROS tirozin kinazlarını inhibe eder. Endikasyonu: ALK pozitifliği FISH testi ile doğrulanmış, en az bir seri kemoterapi kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş metastatik nonsquamöz KHDAK hastalarının tedavisi FISH testi, üniversite hastaneleri, devlet hastaneleri veya bu test için sertifikalı özel laboratuar veya hastanelerde yapılmış olmalıdır. ALK ATP bağlanma cebinde krizotinib

48 Crizotinib Etki Mekanizması Normal ALK sinyal iletimi Patolojik ALK sinyal iletimi Crizotinibin etki şekli HÜCRE DIŞI ALK reseptörü Ligand Pleiotrofin? Midkine? HÜCRE DIŞI EML4 ile füzyon nedeniyle anormal şekilde aktive olan ALK kinaz bölgesi HÜCRE DIŞI HÜCRE İÇİ Ligandın ALK ya bağlanması durumunda proliferasyon ve sağkalım Kalıcı proliferasyon ve apopitozun inhibisyonu Crizotinib tarafından durdurulan EML4-ALK füzyonu

49 PROFILE 1001 Faz 1 Crizotinib Araştırma-Geliştirme Programı Klinik Çalışmalar Met/ALK re-arranjmanlı(+) ilerlemiş KHDAK, daha önce tedavi almış/almamış (genişletilmiş kohort ALK (+); tek kollu ORR: %60,PFS: 9.7 ay (1 st L PFS: 18.3), OS: henüz ulaşılmadı PROFILE 1005 Faz 2 Daha önce 1 basamak tedavi almış, ilerlemiş, ALK (+) KHDAK; tek kollu. ORR: %59.8,PFS: 8.1 ay, OS: henüz ulaşılmadı PROFILE 1007 Faz 3 Daha önce 1 basamak platin bazlı tedavi almış, ilerlemiş, ALK (+) KHDAK; pemetrexed- dosetaksel ile karşılaştırmalı PROFILE 1014 Faz 3 Daha önce tedavi almamış, ilerlemiş, ALK (+) KHDAK; platin bazlı ikili kemoterapi ile karşılaştırmalı. Üstün PFS

50 PROFILE 1007: Faz III, İkinci basamak Uygunluk kriterleri ALK-pozitif ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK ECOG 0-2 Daha önce 1 basamak kemoterapi almış R A N D O M I Z A S Y O N Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli tedavi N=159 Pemetreksed 500 mg/m 2 veya Dosetaksel 75 mg/m 2 1. gün, 21 günlük sikluslarla N=159 Krizotinib (PROFILE 1005) Primer sonlanım noktası: PFS* Sekonder sonlanım noktaları: OS; ORR, DCR, DR, güvenlilik, QoL, PK *RECIST v 1.1 ve teyit edici bağımsız radyoloji görüşü bazlı Klinik fayda devam ediyor ise progresyon sonrası krizotinib kullanımına izin verilmiştir. Shaw et al. ESMO 2012, A2862

51 Crizotinib: Cevap oranında artış Daha yüksek yanıt Krizotinib: %65 Kemoterapi: %20 Daha hızlı yanıt Krizotinib: 6.3 hafta Kemoterapi: 12.6 hafta Daha kalıcı yanıt Krizotinib: 32 hafta Kemoterapi: 24 hafta Shaw AT. et al. NEJM. 2013;368(25):

52 PFS de artış OS ara analizi: Benzer 7.7 ay vs 3 ay %64 cross-over Shaw AT. et al. NEJM. 2013;368(25):

53 PROFILE 1014 PROFILE 1014, ALK pozitif ilerlemiş KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde ALK hedefli tedavi ile standart kemoterapiyi karşılaştıran ilk prospektif, randomize faz III çalışma OBJEKTİF Daha önce tedavi almamış ALK pozitif non-skuamöz KHDAK hastalarında, krizotinib ve pemetreksed-sisplatin/karboplatin tedavisini karşılaştırmak. Mok et al., abstract 8002, poster presentation ASCO Annual Meeting, Chicago, June 3 rd, 2014

54 PROFILE 1014: Çok merkezli, Randomize, Açık Etiketli Faz III Çalışma Uygunluk kriterleri ALK-pozitif ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK ECOG PS 0-2 Daha önce tedavi almamış Stabil beyin metastazı olan hastalara izin verilmiştir R A N D O M I Z A S Y O N Primer sonlanım noktası: PFS* Sekonder sonlanım noktaları: OS, ORR, güvenlilik, PRO Krizotinib 250 mg p.o. BID. Sürekli tedavi N=172 Pemetreksed 500 mg/m 2 + Sisplatin 75mg/m 2 veya Karboplatin 75 mg/m 2 AUC 5-6, 3 haftada 1, 6 siklus N=171 Krizotinib Mok et al., abstract 8002, poster presentation ASCO Annual Meeting, Chicago, June 3 rd, 2014 *RECIST v 1.1 ve teyit edici bağımsız radyoloji görüşü bazlı

55 PROFILE 1014 Sonuçlar Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:

56 PROFILE 1014 Sonuçlar/Alt grup analizleri Mok et al., abstract 8002, poster presentation ASCO Annual Meeting, Chicago, June 3 rd, 2014

57

58 PROFILE 1014 Güvenlilik *Çalışmada Krizotinibin güvenlilik profili daha önceki çalışmalara benzer Mok et al., abstract 8002, poster presentation ASCO Annual Meeting, Chicago, June 3 rd, 2014

59 PROFILE 1014 : İntrakranial Etkililik

60 PROFILE 1014 : İntrakranial Etkililik

61 PROFILE 1014 Crizotinib ile daha uzun PFS, daha yüksek ORR, daha hızlı ve uzun süreli yanıt Güvenlilik profili önceki çalışmalara benzer Daha önce tedavi almamış ALK pozitif non-skuamöz KHDAK hastalarında Crizotinib, platin + pemetreksed tedavisine göre üstün tedavi sonuçları sağlamıştır

62

63 Akciğer Adenokarsinomu Unknown MET Amplification EGFR PIK3CA ALK MEK1 ERBB2 ERBB2 BRAF Amplification KRAS Insidans K-ras %20-25 EGFR %15 ALK %4 Ros1 %1 RET %1 BRAF %1-3 PI3KC A %4 MEK1 %1

64 ROS1 yeniden düzenlenmesi (rearranjman) Insidans Tum KHDAK % Triple negatif KHDAK (KRAS, EGFR, ALK): 7.4% Klinik Özellikler Sigara içmeyen / az Adenokarsinom (solid-kribriform ve asiner) Genç (Ortanca yaş: 50 vs. 66) Crizotinib Hedef:ALK, ROS1 and C-MET Mancini et al. Lung Cancer 2014

65 ORR 72% Ortanca yanıt süresi: 17.6 ay Ortanca PFS: 19.2 ay

66 PROFILE 1001: MET-amp KHDAK 14 patients with advanced MET-amplifed NSCLC received crizotinib 250 mg BID in molecularly-defined cohort of PROFILE 1001 Patients received no prior MET- or HGF-targeted therapies In archival tumor tissue, MET amplification was determined by FISH MET not amplified (not eligible) MET/CEP7 ratio <1.8 MET amplified (low MET level) MET/CEP7 ratio MET amplified (intermediate MET level) MET/CEP7 ratio >2.2 <5.0 MET amplified (high MET level) MET/CEP7 ratio 5 HGF, hepatocyte growth factor/scatter factor; CEP7, chromosome 7 centromere signal; FISH, fluorescence in situ hybridization Camidge DR, et al. ASCO 2014: Abstract 8001

67 % Change From Baseline PROFILE 1001: MET-amp KHDAK Best percent change from baseline in target tumor lesions a by patient Low MET Intermediate MET High MET n=2 n=6 n= c c Disease progression Stable disease Partial response b Complete response b Threshold for partial response 67 a Confirmed objective responses b Based on investigator assessment c Two patients in the intermediate MET group had an unconfirmed PR that was not confirmed in a second assessment Camidge DR, et al. ASCO 2014: Abstract 8001

68 Biyobelirteç Temelli Kişiselleştirilmiş Tedavide Hızlı Gelişim

69

70 KHDAK: Hedefe Yönelik Tedavi Farklı histolojik ve moleküler alt tipler Doku Kişiselleştirilmiş tedavi için gerekli olacak testler için yeterli doku alınması önemli Optimal prosedürü belirlemek için, ilk örneğin alımında disiplinlerarası koordinasyon sağlanmalı Sıvı biopsi

71 Multidisipliner Yaklaşım Tanı Üzerindeki Etkisi Tıbbi Onkoloji Uzmanı Göğüs Hastalıkları Uzmanı Göğüs Hastalıkları Uzmanı Göğüs Cerrahisi Uzmanı Girişimsel Radyoloji Uzmanı Tanı testlerinin istenmesi Tümör biyopsilerinin yapılması Tanı testi için yeterli miktarda örnek sağlanması Patoloji Tıbbi Biyoloji ve Genetik Tanı testlerinin yapılmasıönerilmesi Her bir hastanın yarar görmesi en muhtemel tedavi ile eşleştirilmesi Frankel NSCLC Quant Dx Research ten (Plan çizimi) uyarlanmıştır

72 TEŞEKKÜRLER Dr Özlem Er