GIST 3. Sıra Tedavi Ne Olmalı? Prof. Dr. Alper Sevinç Gaziantep Üniversitesi Gaziantep Onkoloji Hastanesi Tıbbi Onkoloji BD UKK-21 Nisan 2013

Transkript

1 GIST 3. Sıra Tedavi Ne Olmalı? Prof. Dr. Alper Sevinç Gaziantep Üniversitesi Gaziantep Onkoloji Hastanesi Tıbbi Onkoloji BD UKK-21 Nisan

2 3. SIRA ADAY ADAYLARI Nilotinib (Tasigna, AMN107) Sorafenib (Nexavar) Masitinib Vatalinib (PTK787) Motesanib (AMG706) Dasatinib (Sprycel, BMS354825) Regorafenib OSI-930 Cediranib (AZD2171) XL820 2

3 3. SIRA ADAYLARI Regorafenib 1 Nilotinib (Tasigna, AMN107) 2 Sorafenib (Nexavar) 3 Dasatinib (Sprycel, BMS354825) 4 Masitinib Vatalinib (PTK787) Motesanib (AMG706) OSI-930 Cediranib (AZD2171) XL820 3

4 HEDEF KANSER 2011 GIST: Genetik Sorafenib GIST 95% KIT-positive 5% KIT-negative 80% PDGFR mutation Small sub-set high-risk GISTs BRAF mutation No detectable mutations (wild-type) Primary GISTs with KIT mutations are more aggressive than those with PDGFRA mutations and are associated with a poorer prognosis Demetri, G.D. Targeting GIST: Evolving Therapy. Medscape Education p4&5 NCCN Task Force Report 2010 ps-7

5 HEDEF KANSER 2011 NCCN: GIST Tedavisi Diagnosis Resectable Unresectable/ Metastases Curative Surgery Surgery + Imatinib 1 st line Recurrence Imatinib Sunitinib 2 nd line Sunitinib Regorafenib 3 rd line Regorafenib

6 HEDEF KANSER 2011 Progresif Hastalıklta Regorafenib (GRID) Metastatic/ unresectable GIST pts progressing despite at least prior imatinib and sunitinib (n=236 screened; n=199 randomized) R A N D O M I ZA T I O N 2 : 1 Regorafenib + best supportive care (BSC) 160 mg once daily 3 weeks on, 1 week off (n=133) Placebo + BSC 3 weeks on, 1 week off (n=66) Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study Global trial: 17 countries across Europe, North America, and Asia-Pacific Stratification: treatment line (2 vs >2 prior lines), geographical location (Asia vs Rest of World ) Disease progression per independent blinded central review Unblinding Crossover offered for placebo arm or continued regorafenib for treatment arm Regorafenib (unblinded) until next progression O F F T R E A T M E N T

7 HEDEF KANSER 2011 GRID Study: Baseline Patient Demographics Regorafenib N=133 Placebo N=66 Age, median years (range) 58 (18 82) 58 (25 87) Sex, n (%) Male 85 (63.9) 42 (63.6) Female 48 (36.1) 24 (36.4) Race, n (%) White 90 (67.7) 45 (68.2) Black 0 (0.0) 1 (1.5) Asian 34 (25.6) 16 (24.2) Prior lines of GIST therapies, n (%) 2 (imatinib and sunitinib only) 74 (55.6) 39 (59.1) >2 (imatinib, sunitinib, and others) 59 (44.4) 27 (40.9) ECOG, n (%) 0 73 (54.9) 37 (56.1) 1 60 (45.1) 29 (43.9)

8 GRID: PFS (HR:0.27)

9 GRID: OS (HR: % çapraz geçiş)

10 HEDEF KANSER 2011 Çapraz geçiş sonrası PFS Days from first progression for open label

11 HEDEF KANSER 2011 Hastalık Kontrol ve Cevap Oranları Disease control rate CR + PR + durable SD ( 12wks) Regorafenib (N=133) n (%) Placebo (N=66) n (%) 70 (52.6) 6 (9.1) Objective response rate 6 (4.5) 1 (1.5) Complete response 0 (0.0) 0 (0.0) Partial response 6 (4.5) 1 (1.5) Stable disease (at any time) 95 (71.4) 22 (33.3) Progressive disease 28 (21.1) 42 (63.6) Responses based on modified RECIST v1.1

12 HEDEF KANSER 2011 İlaç ilişkili yan etkiler ( 10%) Regorafenib (N=132), % Median 23 wks exposure Placebo (N=66), % Median 7 wks exposure Grade All All Hand-foot skin reaction Hypertension Diarrhea Fatigue Mucositis, oral Alopecia Hoarseness Anorexia Rash, maculopapular Nausea Constipation Myalgia Voice alteration

13 Nilotinib (AMN107) 13

14 Table of Contents Vaka Activity of Nilotinib (AMN-107) Alone in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors Progressing on Imatinib and Sunitinib Sevinc A. Chemotherapy 2009;55:

15 İmatinib ve Sunitinibe Dirençli İleri Evre GİST te Nilotinib Tedavisi : Erken Erişim Montemurro M et al. Eur J Cancer. 2009;45:

16 İmatinib ve Sunitinibe Dirençli İleri Evre GİST te Nilotinib Tedavisi : Erken Erişim Bu çalışmaya dahil edilen hastalar daha önce yoğun olarak tedavi edilmiştir Tüm hastalarda imatinib (medyan tedavi 127 hafta) ve sunitinib (medyan tedavi 23 hafta) başarısız olmuştur Medyan nilotinib tedavi süresi 800mg/gün doz ile 10 haftadır, intolerans durumunda dozun 400mg/güne düşürülmesine izin verilmiştir Montemurro M et al. Eur J Cancer. 2009;45:

17 En İyi Genel Yanıt Sağlanan Hastalar (n) İmatinib ve Sunitinibe Dirençli İleri Evre GİST te Nilotinib Tedavisi : Erken Erişim Etkinlik Değerlendirilebilir 47 hastanın (toplam 52 den), 5 inde (%10) nilotinibe yanıt alınmış (1 tam yanıt [TY] ve 4 kısmi yanıt [KY]) ve 19 unda (%37) hastalık stabilize olmuştur (SH) Hastaların %47 sinde klinik fayda (%37) (%8) 1 (%2) 0 TY KY SH Montemurro M et al. Eur J Cancer. 2009;45:

18 Sağkalım Yüzdesi Sağkalım Yüzdesi İmatinib ve Sunitinibe Dirençli İleri Evre GİST te Nilotinib Tedavisi : Erken Erişim 100 Progresyonsuz Sağkalım* 100 Genel Sağkalım Süre, hafta Süre, hafta Medyan PFS 3 ay ve medyan OS 8.5 ay İlk GİST tanısından itibaren son takip veya ölüme kadar medyan OS 72 aydı Primer mutasyonlar sağkalımı etkilememiştir; ancak gruplardaki hasta sayısı çok azdır *Nilotinib tedavisinin başlangıcından itibaren Montemurro M, et al. Eur J Cancer 2009;45:

19 İmatinib ve Sunitinibe Dirençli İleri Evre GİST te Nilotinib Tedavisi : Erken Erişim Tolerabilite Nilotinib hastaların çoğunda iyi tolere edilmiştir ve toksisite nedeniyle doz azaltımı yapılmamıştır Altı (%12) hasta tedaviye Grad 2 veya 3 AO nedeniyle tedaviyi bırakmıştır: 2 anoreksi nedeniyle (1 derece 2 ve 1 derece 3) 1 diyare nedeniyle (derece 2) 1 karın ağrısı nedeniyle (derece 3) 1 kardiyak iskemi nedeniyle (derece 3) 1 QT uzaması nedeniyle (derece 3) Montemurro M et al. Eur J Cancer. 2009;45:

20 Nilotinib: IM + SU dirençli Faz II Çalışma 35 hasta Japonya, 8 merkez ORR %3 (1 PR) SD %66 DCR %69 DCR %29 (6. ayda) PFS 113 gün OS 310 gün Sawaki A, et al. Cancer Advance Online pub. 20

21 3. Basamak Faz III Nilotinib Çalışması ENESTg3 (CAMN107A2201) n=165 Nilotinib 400 mg 2x1 Randomize, açık etiketli, çok merkezli, Faz 3 çalışma (N=248) İmatinib ve sunitinibe dirençli ve/veya intolere hastalar R (2:1) n=83 Progresyonda çapraz geçişe izin verilmiştir Kontrol (BSC+ IM/BSC + SU/BSC) (TKİ seçimi araştırmacıya bırakılmıştır) CAMN107A identifier: NCT Accessed August 2,

22 PS Olayı Olmaksızın, % PS Olayı Olmaksızın, % 3. Basamak Nilotinib Çalışması ENESTg3 (CAMN107A2201) ITT Popülasyonunda Progresyonsuz Sağkalım Merkezi Okuma Lokal Okuma Randomizasyon sonrası süre, gün Randomizasyon sonrası süre, gün Reichardt P et al. J Clin Oncol (meeting abstracts). 2010;28:

23 3. Basamak Nilotinib Çalışması ENESTg3 (CAMN107A2201) Bulgular Medyan GS nilotinib ve kontrol grubu arasında anlamlı farklılık göstermemiştir (332 vs 280 gün, P=0.29) İleri basamak hastalar çıkarıldıktan sonra tedaviyi 3. basamakta alan alt analizinde (n=197) nilotinib kolunda anlamlı olarak daha uzun OS bulunmuştur (405 vs 280 gün, P=0.02) Sonuç Çalışma primer sonlanım noktasına ulaşamamıştır. Ancak nilotinib gerçek 3. basamak hastalarda klinik fayda sağlıyor gibi gözükmektedir Medyan GS de 4 aylık anlamlı bir iyileşme görülmüştür Bu heterojen ve daha önce çok yoğun olarak tedavi edilmiş popülasyondaki klinik etkinliğine dayanarak, GİST tedavisi olarak nilotinib ile çok iyi tanımlanmış hasta popülasyonuyla daha ileri çalışmalar gereklidir Reichardt P et al. J Clin Oncol. 2010;28:

24 Hayatta olan, % Sağkalım Dağılım Fonksiyonu, % 3. Basamak Nilotinib Çalışması ENESTg3 (CAMN107A2201) ITT Popülasyonu Gerçek 3. basamak hastalar Randomizasyon sonrası süre, gün Genel sağkalım (ana çalışma ve uzatma) Reichardt P et al. J Clin Oncol. 2010;28:

25 Sorafenib 25

26 26

27 Sorafenib: 4. basamak 32 hasta 9 merkez (Avrupa) Retrospektif İmatinib, sunitinib, nilotinib sonrası progres PR %19, SD %44 - DCR %63 Median PFS 20 hafta Median OS 42 hafta Reichardt P et al. J Clin Oncol. 2009;28:

28 28

29 29

30 30

31 31

32 Invest New Drugs Dec;30(6): doi: /s Epub 2012 Jan 25. Sorafenib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors who failed two or more prior tyrosine kinase inhibitors: a phase II study of Korean gastrointestinal stromal tumors study group. İmatinib ve sunitinib dirençli 31 hasta PR %13, DCR %36 PFS 4.9 ay OS 9.7 ay Tolerans iyi 32

33 Ima Sun Nil Sor Dasatinib 5. sıra tedavide 2 x 70 mg 33

34 Vatalanib (PTK787) 34

35 Vatalanib: İmatinib rezistan GIST (Faz II) Joensuu H, et al. Br J Cancer 2011 May. Advance online pub. 35

36 Vatalanib: İmatinib rezistan GIST (Faz II) 45 hasta %100 imatinib refrakter, %42 IM + SU refrakter PR %4.4 Stabil hastalık %35.6 DCR %40 Median TTP 5.8 ay (IM-ref), 3.2 ay (IM+SU ref) Joensuu H, et al. Br J Cancer 2011 May. Advance online pub. 36

37 Vatalanib: İmatinib rezistan GIST (Faz II) Joensuu H, et al. Br J Cancer 2011 May. Advance online pub. 37

38 Motesanib (AMN706) 38

39 Motesanib: İmatinib refrakter GİST (Faz II) 39

40 Motesanib: İmatinib refrakter GİST (Faz II) 138 hasta (102 değerlendirilebilir) PR %2 SD %51 Klinik fayda %53 Choi kriterlerine göre ORR %41 Median PFS 16 hafta Median OS 64 hafta 40

41 Motesanib: İmatinib refrakter GİST (Faz II) 41

42 HSP90 inhibitörleri IPI-504 (retaspimycin) 17-AAG (tanespimycin, KOS-953) CNF 1010 BIIB021 (CNF2024) SNX-5422 STA-9090 AUY922 42

43 Kombinasyon tedavileri İmatinib + Nilotinib 400 mgbid /400 mgqd Imatinib + Sunitinib Faz I NCT Imatinib + Everolimus (RAD001)* Imatinib + pegylated IFN Faz II NCT Genasense + imatinib Perifostine + imatinib Faz II NCT Perifostine + sunitinib Bevacizumab + İmatinib Faz III NCT (açık) Bevacizumab + sunitinib Bevacizumab + sorafenib Sirolimus + sunitinib Sorafenib + sirolimus (Rapamune) Sorafenib + 17-AAG Sorafenib + temsirolimus 17-AAG + bortezomib 43

44 Teşekkürler AS 44