2,4-Tiyazolidindion Türevi Oral Antidiyabetik Bileşikler II

Transkript

1 FABAD J. Phann. Sci., 25, 57-66, 2000 BİL!MSEL TARAMALAR/ SCIENTIFIC REWIEVS 2,4-Tiyazlidindin Türevi Oral Antidiyabetik Bileşikler II Rahmiye ERTAN* 0, Oya BOZDAG* 2,4-Tiyazlidindin. Türevi Oral Antidiyabetik Bileşikler ll Özet : Çeşitli farmakljik özellikleri lduğu bilinen 2,4- tiyazlidindin (2,4-1ZD) türevi bileşiklerin antidiyabetik etkileri, yapı-aktivite ilişkileri ve metablizma çalışmaları daha önceki derlememizde verilmişti. Bu derlememizde 2,4- TZD türevlerinin kimyasal reaksiynları sikladdisyn, nüklefilik addisyn, nüklefilik sübstitüsyn ve ftkimyasal reaksiynları yönünden incelenmiş, 2,4-TZD halkasının ve sübstitüe türevlerinin sentez yöntemleri, lr, NMR ve Mass spektral verileri özetlenmiştir. Anahtar kelimeler : 2,4-Tiyazlidindinlar, kimyasal reuksiynları, sentez, spektral veriler. Received Revised Accepted ll JJ.1999 Ora!Antidiabetic 2,4-Thiazlidinedine Derivative Agents il Summary : In ur previus paper, antidiabetic effects, structure-activity relatinships and bitransfrmatin f the 2,4- thiazlidindine (2,4-TZD) derivatives, which have be en knwn t have varius pharnıaclgical prperties, were reprted. In this paper, chemical reactins such as cycladditin, nuclephilic additin, nuclephilic substitutin and phtchemical reactins, synthesis f the 2,4-TZD ring and ther substituted derivatives, IR, NMR and Mass spectral data fthe 2,4-TZD derivatives have been summarized. Keywrds: 2,4-Thiazlidinedines, chenıical reactins, synthesis, spectral data. 2,4-TZD'LARIN KİMYASAL REAKSİYONLARI 1.Sikladdisyn Reaksiynları 13-(2-furil)akrilnitril türevlerinin (a, b, c) siyan ya da karbnil gruplarına, bazik rtamda, 2,4-TZD halkasının karbnil grubunun atak yapmasını takiben Michael addisynu ile bir mlekül su çıkışı snucu sikladdisyn reaksiynu gerçekleşmektedir1 (Şema 1). 2. Nüklefilik Addisyn Reaksiynları 3-[2-(3,4-dimetksifenil)etil] - 5,5 - dimetil-2,4-tzd, -78 C'de n-butillityum ile muamele edildiğinde butillityum, imid karbniline nüklefilik atak yaparak ana ürün larak hidrksi laktamları (a) (%75), az miktarda da kükürt atmunun indüktif etkisine bağ- * \ H C 0 H~O ~ )=- N H S Şema 1. 2,4-TZD'nun sikladdisyn reaksiynları Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilirn Dah, Ankara-TÜRKİYE Yazışma Adresi 57

2 1 µ, Şema 2. 2,4-TZD'nun nüklefilik addisyn reaksiynları Reaksiynda ana basamağı, n-nüklefillerinin çeşitli siklizasyn reaksiynlarının önemli ara ürünleri lduğu kaydedilen N-açiliminyum iynuna4 bağlı karbn-karbn bağı luşumu teşkil etınektedir5,6. 3. Nüklefilik Sübstitüsyn Reaksiynları 5-Üyeli ve kükürt içeren hetersiklik bir halka lan 2,4-TZD'nun karbanynu, nitrarenlerle -knum hidrjeninin ksidatif nüklefilik sübstitüsynunu gerçekleştirdiği (Denklem 1) belirtilmiştir. Reaksiyn, ptasyum t-butilat ve DMF içinde argn gazı altında gerçekleştirilıniştir Denklem 1 2,4-TZD'lann Ftkimyasal Reaksiynları 2,4-TZD sınıfı bileşiklerden trglitazn'un, hidrksikrman yapısı üzerinden, benzil-2,4-tzd kısmında herhangi bir değişiklik lınaksızın ftkimyasal reaksiyna uğrayarak, dayanıklı yapıdaki kinn ve kinn epksitlere dönüştüğü (Şema 3) kaydedilıniştirb. Şema 3. Trglitazn'un ftkimyasal reaksiynu 2,4-TZD'LARIN SENTEZ YÖNTEMLERİ Bu grup bileşikler üç ayrı yöntemle sentez edilebilınektedir: I- 2,4-TZD halka sistemi sentez edildikten snra bu halkanın uygun mlekül bölümleri ile sübstitüsynu a) 2,4-TZD halkasının b) Sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerinin Il- Dğrudan uygun sübstitüent bölümlerini içeren 2,4-TZD halkasını taşıyan bileşiklerin III- Diğerleri I-a. 2,4-TZD halkasının Günümüze kadar yapılan çeşitli araştırmalarda lı larak açık zincirli ksamidlerini (b) (%8) luştururlar. Oluşan her iki ürün de triflrasetik asit içinde ısıtıldığında tetrahidrtiyazlizkinlinler (c) larak adlandırılan bileşiklere dönüşürler. Açiliminyum iynlarının siklizasynunda kullanılan triflrasetik asilin HCl'den daha yüksek verimle tiyazlizkinlinleri luşturduğu kaydedilmiştir. 3[2-(3,4-dimetksifenil)etil] -5,5-dimetil-2,4-TZD'nun, iytınnklrür ile gerçekleştirdiği iytlu türevi (d); butillityum varlığında, haljenli imidlerin verdiği Parham siklizasynunu takiben luşturdukları hidrksi laktamlar, triflrasetik asit ile 25 C'de karıştırıldığında veya klrfrm içinde ısıtıldığında dehidratasyna uğrayarak siklik enamidleri (e) teşkil etınektedirler 2 3 (Şema 2). Ertan, Bzdağ c~m ('H, n=j I R-H ::::::;>- IC'l / (d) \ n.bu!j / -760C \ c~"y'y"'l x?q' ' _).._/ ~AS CH;.: Tıi~maşetikasit / :Z5 ac 1eya CH,O,.. J 1 N CHC~ 16. l ~R cıı, '= ı R-H.Q{, R HO l CH,~ -7BOC \ n.bull. 1 N \ cı-ı. r. -1_..ı -v CH,0 CH;O"Y'Y"'l O '> cı-ı, H~~ CH,:DiH s-~ {e) Bıı R ~R (a) (b) R L::..! Trlftıase\ikaslt

3 ısıtildığında 2,4-TZD'nu (Denklem 4) luşturmaktadır. -- HCI Denklem4 Denklem6 a- sdyum metanlat varlığında muamele edilmesiyjel7,18, b- gümüş tuzları varlığında 2,4-TZD'nun reaksiynuyla17, c- 2,4-TZD'nun, etanl içinde KOH ile muamele edilmesiyle elde edilen ptasyum tuzunun, DMF içindeki reaksiynuylal7,19, 59 FABAD J. Phann. Sci., 25, 57-66, ,4-diks-1,3-tiyazlidin, aminfrmiltiygliklikasit-laktamı veya hardal asetik asili larak da adlandınlan9 2,4-TZD halkasının için önerilen yöntemler, başlangıç maddelerine göre 3 grupta incelenmiştir. YÖNTEM-1: Tiyüre ve klrasetik asit'ten hareketle 2,4-TZD halkasının Tiyüre ve ısıtildığında (Denklem 2). klrasetik 2,4-TZD'nu H,N1-NH2 + CICH2COOH asit, su içerisinde luşhırmaktadırlo-ls H20 5~~H t;;'"s~ l I-b. Sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerirrin Çeşitli etki prfili lan 2,4-TZD bileşiklerinin sentezleri için günümüze kadar çe~itli yöntemler önerilmiştir. Bunlar arasında, 2,4-TZD halkası setezlendikten snra farklı yöntemlerle; A- 3. Knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşikleri, B- 5. knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşikleri ve C- 3. ve 5.knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşikleri elde edilebilmektedir. Bu bileşiklere göre sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerinin üç grup altinda incelenebilecektir. A- 3. Knumdan sübslitüe 2,4-TZD bileşiklerinin Azt atmu üzerinden sübstitüe edilmiş 2,4-TZD bi- Denklem 2!eşikleri, 2,4-TZD halkasının; YÖNTEM-2: Rdanin'den hareketle 2,4-TZD hal- 1) 2,4-TZD'nun diazmelanla (Denklem 5) verdiği kasının reaksiyn snucunda!7 Rdanin, knsantre HCl 9 veya Hg0/H 2 S ile ısıtildığmda 2,4-TZD'nu luşturmaktadır (Denklem 3). - c:n-ch3 CHıNı Krıs_ HCl veya Hg0/H2SO, Denklem5 Denklem3 YÖNTEM-3: Psödliyhidantin'den hareketle 2,4- TZD halkasının 4-0ks-2-imin-liyazlidin veya iztiyhidantin larak da adlandırılan psödliyhidantin 9, HCI ile 2) Alkil ve/veya açil haljenürlerle (Denklem 6); i' a,b,c,d,e r 'NH ı<n-r s'{ s'{

4 d- susuz K 2 C0 3 varlığında, DMF içinde 2,4- TZD'nun reaksiynuyla 20 ve NaOH veya KOH'un %50 elanl:su içindeki çö 3) 3,4-diınetksifenetilalkl ve 2,4-TZD, PPh3 (trifenilfsfin) /DEAD ( dietilazdikarbksilat) ile 20 C'de karışhrıldığında, 3. knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşikleri elde edilmektedir 3 (Denklem 7). Denklem7 Bu grup bileşikler dört ayrı yöntemle sentez edi 1) Knevenagel kndensasynu ile 5. knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerinin sentez yöntemleri Bileşikler; 2,4-TZD halkasının, sübstitüe armatik aldehitlerle katalitik miktarda, sdyum asetat (Denklem 8) elde edilınekledir füz Denklem 8 ~NH RV k-1.,. Knevenagel kndensasynu ile elde edilen bileşiklerdeki armatik yapı ve 2,4-TZD halkası arasındaki çifte bağ, H 2 /%10 Pd-C ile hidrjenasyna uğratılarak metilen bağlantısına dönüştürülebi!ir24,28,30,32,34 (Denklem 9)..CTr "''"'" Denklem9 Katalizörün etki gücünün azalınası durumunda, bazı bileşiklerin etilenik yapılarının redüksiynu, magnezyum-metanl elektrn transfer tekniği30,35 kullanılarak gerçekleştirilınekledir. Ayrıca mikrbiyljik biytransfrmasyn kullanımı ile de redüksiynun gerçekleştirilebileceği belirtilınektedir. Bu amaçla kullanılan Rhdtrula rubra CBS 6469 bira mayası suşunun, selekti! larak benziliden çifte bağının redüksiynunu gerçekleştirdiği kaydedilınektedir30,36. numdan sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerinin sentez yöntemleri R-ZH Z=S.O R-Z~H s~ Şema 4. Organik lityum bileşiklerinin kullanımı ile 2,4-TZD türevlerinin sentezleri OH veya SH grubu taşıyan bileşiklerin, 5-brm- 2,4-TZD ile lityum diizprpilamid (LDA) veya!it- 2) Organik lityum bileşiklerinin kullanımı ile 5. k ~NH R-t_) L-~ Bileşikler, 2,4-TZD'nun -78 C'de, azt atmsferi altında, n-butillityum ile hazırlanan dilityum türevinin, alkil haljenürlerle muamele edilınesi snucu elde edilınektedir24,37-39 (Şema 4). varlığında asetik asit içinde C'de ısıtılarak23; sdyum asetat varlığında C'de ısıhlarak24; piperidin25-29 veya pirlidin 25 varlığında etanl içinde ısıtılarak; piperidinyum asetat30,31 veya piperidinyum benzat3 32 varlığında tluen içinde ısıtılarak; pirlidin varlığında tluen içinde ısıhlarak 33 veya pirlidin varlığında asetnitril içinde ısıtılarak34 kenetlenme reaksiynunu takiben Ertan, Bzdağ zeltisi içinde 2,4-TZD'nun reaksiynuyjall-15,21,22 elde edilınektedir. B- 5. knumundan sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerinin lebilınektedirler:

5 FABAD J. Phann. Sci., 25, 57-66, 2000 yum bis(trimetilsilil)amid varlığında, -78 C'de, azt atmsferi alhndaki reaksiynla 5. knumdan sübstitüe 2,4-TZD türevleri sentez edilebilınektedir38. 5-Brm-2,4-TZD ile SH grubu taşıyan bileşiklerin sübstitüsynu ayrıca, Na 2 C0 3 veya H varlığında NaOH ile tuzu hazırlandıktan snra DMF içindeki reaksiynu ile de gerçekleşebilmektedir4d. C- 3. ve 5. Knumdan sübstilüe 2,4-TZD bileşiklerinin I- N-Sübstilüe-2,4-TZD'lar ile armatik aldehitler, katalitik miktarda baz varlığında Knevenagel kndensasyn reaksiynunu takiben 3. ve 5. knumdan sübslitüe 2,4-TZD bileşiklerini meydana gefumekledirll-14,21,22,41,42 (Denklem 10). II.A- 3. knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşikleri Klrasetik asit, disübstitüe tiyürelerle CH 3 COONa/Etanl içinde reaksiyna girdiğinde, 2. ve 3. knumdan sübstitüe psödtiyhidantin bileşikleri luşmaktadır Aynı bileşiklere, trietilamin veya %5'1ik NaOH varlığında klrasetilklrürler ile de ulaşıldığı kaydedilmektedir46. Oluşan bu bileşiklerin HCl içinde hidrlizi ile N-sübstitüe 2,4-TZD bileşik karışımına (Şema 5) ulaşılınaktadır R'' R-NH-C=N-R' ). N-R! 1 - (--l,, - N-R Nfl SH S -!:~s CICH,COOH ( -R' s---l r 1 R'~NH-9=N-R_!N-R' _!N-R' SH s---l S 1 N-R ~O 0- CHO + 1N-R - µco N-R I< s--l_ 1 s--l_ Denklem 10 R: N-Sübstitüe-2,4-TZD'lar -78 C'de LDA ile muamele edildikten snra metil iydür /HMP A (hegzametilfsframid) karışımında reaksiyna skulduğunda 5. knumdan dimetil türevlerini (Denklem 11) vermektedir 3. f tr 1)_LD_A_~ 2) Meli HMPA Denklem 11 II- Seçilen başlangıç maddelerine göre sübstitüe 2,4- TZD bileşiklerinin elde edildiği bu yöntemle bileşikler, 3. knumdan, 5. knumdan, 3. ve 5. knumdan sübstitüe larak elde edilınektedir. Şema 5. Disübstitüe tiyürelerden hareketle 3. knumdan sübstitüe 2,4-TZD b) Mn-sübstitüe hidrazinlerin iztiysiyanatlarla muamelesi snucu luşan tiysernikarbazidlerin, e!ilbrrnaselat ile verdiği 2. ve 3. knumdan sübstitüe psödtiyhidantin bileşiklerinin47-49, HCl içinde hidrlizi ile N-sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerine (Denklem 12) ulaşılınaktadır9. R'NCS _"'c_ı_ı::,c_c_,ıclı,,._.l N-R' ~~ı_ l N-R' RNHNl-lı RNHNHCSNHR' ( - [ - ( ~-NHR s~ Denklem 12 c) Sübstitüe aminlerle klrasetil klrürün reaksiynu snucu luşan arnidlerin, KSCN ile muamele edildikten snra etanl/piridin içinde 3. knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerini (Denklem 13) luşturdukları kaydedilmiştirs. Denklem 13 61

6 II.ll-5. Knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerinin luşturduğu 2-tiysiyanat-prpiynatların (lb), eta nl-hci ile muamelesiyle de elde edilmektedir2. rın (1), tiyüre ile muamele edildiğinde luş- 1) Sübstitüe hidrazinlerin, trietilamin varlığında karturdukları irnintiyazlidinnlar (2), asit rtamda bnksisülfür ile luşturdukları trietilamnyumlıidrliz edildiklerinde sübstitüe benzil-2,4-tzd bi- tiylkarbazatlar, sdyum brmasetat veya a leşiklerini luşturmaktadır ,sı- 54 (Şema 6). karbn üzerinden sübstitüe brmasetik asit tü- 2)CHz=CHCOOR' (R'"CH3) (2) NH R 1.~, (R'=H, 1a) (1b) SCN 1 + EtH-HCI R ~ONlh Şema 6. Meerwein arilasynu ile 2,4-TZD bileşiklerinin sentezleri 3-aril-2-brmprpiynik asitler, arilprpiynik asitlerin (la) Br 2 /P ile muamele edilmesiyle de elde edilebilmektedirler. Bunlar da (Şema 6)' da görüldüğü gibi tiyüre ile iminliyazlidinnlar (2) ve lıidrlizi ile de benzil-2,4-tzd bileşiklerini luşturınaktadırlar20,5s_ Bileşikler ayrıca, 3-aril-2- brmprpiynatların, KSCN ile reaksiynu snucu 62 revleriyle 2-karbazilliyasetik asitleri verirler. Bunlar da DCC (1,3-disiklheksilkarbdiirnid) ile muamele edildiğinde 5. ve 3. knumdan sübstitüe 2,4- TZD bileşiklerini (Denklem 14) meydana gelirirler56. af N-NH2 +cs - N-N'... lf----- N-NH-C-S-C-COOJT 2) Sübstitüe tiyürelerin, a-karbn üzerinden sübslitüe klraselik asit türevleriyle reaksiynu snucu m- Diğerleri S Rı ~HC!~ Denklem 15 N-R ill.a- 3. Knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşilderinin 3,4-Dimetksifenetilamin ve uygun bir siklik an- Bileşikler, Meerwein arilasynu ile elde edi- II.C- 3. ve 5. Knumdan sübstitüe 2,4-TZD bilebilmektedir. Anilin türevlerinden Meerwein ari- leşilderinin lasynu snucu luşan 3-aril-2-brmprpiynatla- Rı\ {C 2 H~}ıN :c Rı Cı;HııN=C=NCr.flıı Rı\ '11' RI, RJ, ----l..,0 'Rı R/ ~J Denklem 14 luşan psödtiylıidantinlerin57 HCI ile ısıtılmasıyla, 5. knumdan da sübslitüe 2,4-TZD bileşikleri (Denklem 15) elde edilmektedir. R O R O R-NH-ll-NH-Rı + cı~-cooh- R; s N-Rı - R3 s"'(n-rı A. '1 Ertan, Bzdağ 11) NııNOl, ~ulu HBr R-CH2CH:ıCOOR' 0- CHıCHCOOR' ( 1 ) Br I '\ KSCN R~\NH,),("S \ subhci ı.~ /\..,HıCOCOOR'.~ G-cl-lıCl-K:OOR'

7 hidrit, asetik asit içinde ısıtıldığında, 3. knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşikleri elde edilmektedir3 (Denklem 16). Denklem 16 varlığında etanl içinde metil iydür ile muamele turmaktadır58. lerinin Denklem 17 Şema 7. Sübstitüe rdaninden hareketle 2,4-TZD bileşiklerinin IR Spektral Analizleri bileşiklerinde ise incelemeye değer NH ve C=O gru değerlerde görülmektedirl l-14,21,22,25,28,29,42,61,62. NMR Spektral Analizleri değerleri arasında sinyal verınektedir25, 29, 32, 61, 62. reznans piki ile izlenmektedir. Bunlardan biri ppm; diğeri ppm arasındaki değerlerde "dd" yarılma ile birer prtnluk sinyaller ppm arasındaki değerlerde singlet larak gözlenmektedirll-14,21,30,32, CH,~-H ~H~N-H s---l 1 s---l R O R O Şekil l. 5. Knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşikleri 63 2,4-TZD'LARIN SPEKTRAL ANALİZLERİ Sübstitüent taşımayan 2,4-TZD halkasının incelemeye değer grupları lan NH grubunun gerilimi 3115 cm 1, C=O gruplarının gerilimleri ise 1735 ve 1670 cm l'de görülmektedirll,12,14,60. 5.Knumdan etilenik bağlantı ile sübstitüe 2,4-TZD buna ilaveten "C=C" etilenik karbn gerilimleri vard1r ve bu da genel larak cm l arasındaki 2,4-TZD bileşiklerinin NH prtnları, ppm 2,4-TZD bileşiklerinin 5. knumdan sübstitüsynunun metilen bağlantısı ile lması durumunda (Şekil 1) 5. knumdaki 2,4-TZD prtnu genel larak ppm değerleri arasında "dd" yarılması ile; metilen prtnları ise farklı iki halinde görülınektedir20,24-27,29,32,51,61,62. 2,4-TZD halkasına 5. knumdan sübstitüsynun metin bağlantısı lması durumunda (Şekil 1) ise metin prtnu armatik sahada yaklaşık FABAD J. Pharm. Sci., 25, 57-66, 2000 ID.B- 5. Knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerinin Rdaninin, Hunig bazı (N, N-diizprpiletilamin) edilmesiyle luşan S-Metil türevi, %10'luk HCl ile ısıhldığında (Denklem 17) 2,4-TZD bileşiğini luş Is -~H _M_ _'IE_ta_H_.. 1 'N ~ RI ~NH R, l Hunig baıi R_ ~ l - s-----jl s---l S S-CH3 O ill.c- 3. ve 5. Knumdan sübstitüe 2,4-TZD bileşik 3. ve 5. Knumdan sübstitüe rdaninler, mcpba (m-klrperbenzik asit) ile ksidasyna uğrayarak!iyn S-ksidlerine, bunların da KHS0 5 ile tekrar rdaninlere ve ana üriin larak sübstitüe 2,4-TZD bileşiklerine (Şema 7) döndükleri kaydedilmiştir59.

8 pn-r MH. Substituted acrylnitriles in hetercyclic synthesis. The reactin f cx-substituted ~-(2-furyl) type cyclizatin and nuclephilic additin-n Metalatin vs nuclephilic additin in reactins f N phenethylimides with rganlithium reagents. Ready access t isquinline derivates via N-acyliminium ins and parham-type cyclizatins. f. Org. Chem., 62, , Rig B, Ghammarti SE, Cuturier D. On the cyclizatin f acyliminium salts derived frm pyrglutamic acid. Tetrahedrn Letters, 37(4), , Speckamp WN, Hiernstra H. Intramlecular reactins f N-acyliminium intermediates. Tetrahedrn, 41(20), , Maryanff BE, Rebarchak MC. Use f the N 64 frmyliminium in cyclizatin fr the synthesis f 3- aryl-1, 2, 3, 4-tetrahydrisquinlines. Synthesis, , Maksza M, Sypniewski M, Glinka T. Vicarius nuclephilic substitutin f hydrgen prceedings via hetercyclic ring pening. Tetrahedrn, 52(9), , Fu Y, Sheu C, Fujita T, Fte CS. Phtxidatin f trglitazne, a new antidiabetic drug. Phtchemistry and phtbilgy, 63(5), , Beilstein, 27, ,4-dix-thiazlidin (senfölessigs.iure) und derivative. 10. Kanlt CW. Inizatin f water at 0, 18 and 25 derived frm cnductivity measurements f the hydrlysis f the ammnium salt f diket-tetrahydrthiazle. Am. Sc., 29, , Ges AJS, De Lima MCA, Galdin SL, Pitta IR, Luu Duc C. Synthese et activite antimicrbienne des flurbenzyl benzylidene thiazlidinedines et imidazlidinedines substituees. ]. Pharm. Belg., 46(4), , Ges AJS, De Lima MCA, Galdin SL, Pitta IR, Luu Duc C. Synthese et activite antifngique des chlrbenzyl benzylidep~ thiazlidinedines et imidazlidinedines substituees. Ann. Pharm. Pr., 49(2), 92-98, Arnrim ELC, Branda SSF, Cavalcanti COM, Galdin SL, Pitta IR, Luu-Duc C. Synthese et structure des brm et nitrbenzyl benzylidene irnidazlidinedines et thiazlidinedines substituees. Ann. Pharm. Fr., 50(2), , Lima MCA, Csta DLB, Ges AJS, Galdin SL, Pitta IR, Luu-Duc C. Synthese et activite antimicrbienne de derives chlrbenzyl benzylidene imidazlidinedines 184, Frsch./Drug Res., 44(2), , Chem., 22, , L CP, Shrpshire E. The alkylatin f 2,4- thiazlidinedine. f. Org. Chem., 22, , Bradsher CK, Brwn FC, Sinclair EF. Sme analgues f 3-benzylrhdanine. ]. Am. Chem. Sac., 78, , Rida SM, Salama HM, Labuta im, Ghany YSA Synthesis f sme 3-(benzimidazl-2-ylrnethyl) thiazlidinne derivatives as ptential antirnicrbial agents. Pharmazie, 40, , et thiazlidinedines substituees. Pharmazie, 47, De Lima JG., Perrissin M, Chantegrel ), Luu-Duc C, Russeau A, Narcisse G. Synthesis and pharmaclgical evaluatin f sme 3-phenacyl-5- benzylidene - thiazlidine - 2,4 - dines. Arzneim. 16. Labula im, Salama HM, Eshba NH, Kader O, El Chrbini E. Ptential anti-rnicrbial: syntheses and in vitr anti-micrbial evaluatin f sme 5-arylazthiazlidnes and related cmpunds. Eur. J Med. Ertan, Bzdağ Mass Spektral Analizleri 2,4-TZD bileşiklerinde [M-CONHCO]+ iynu rtak karakteristik pik larak görülmektedir39,61,62,64,65. [M-2Cü]+ ve [M-HNCOJ+ iynlarına ait pikler de 2,4-TZD bileşikleri için karakteristik pikler arasında yer alınaktadır55,61,62,65. Diğer parçalanmalara ait iyn pikleri (Şema 8) de gösterilmiştir. [M- 2CdJ' [M- HNCdi' CM- cr~ 1 0 / R- CrQ~- R' J M-CONH~ \ +[0-C-N=C=dJ,;, / Şema 8. 2,4-TZD bileşiklerinin mass yarılmaları KAYNAKLAR 1. Abdelrazek FM, Kandeel ZES, Himly KMH, Elnagdi acrylnitriles with srne active-methylene hetercycles. Synthesis, , Cllad MI, Stmayr N, Villa MJ, Lele E. Parham acyliminium in cyclizatin sequences fr the cnstructin f the isquinline nucleus. Tetrahedrn Letters, 37(34), , Cllad MI, Manteca 1, Stmayr N, Villa MJ, Lele E.

9 FABAD J. Pharm. Sci., 25, 57-66, Shda T, Megur K, Kawamatsu Y. Studies n antidiabetic agents. IV. Synthesis and activity f the metablites f 5-[ 4-(1-methykyclhexylmethxy)benzyl]- 2, 4-thiazlidinedine (ciglitazne). Chem.Pharm.Bull., 32(6), , Albuquerque JFC, Albuquerque A, Azeved CC, Thmassn F, Galdin LS, Chantegrel J, Catanh MI), Pitta IR, Luu-Duc C. Substituted thiazlidinedines and thi-imidazlidinnes: Synthesis, structural study and pharmaclgical activity. Pharmazi.e, 50, , Csta DLB, Chantegrel j, De Lima MC, Albuquerque JFC, Crrea Lima RMO, Galdin SL, Pitta IR, Luu-Duc C. lmidazlidinedines et thiazlidinedines substituees: synthese, etude structurale et activite cyttxique.j Pharm. Belg., 50(1), 5-10, Salama HM, Eshba NH. Nvel his (5-arylamin-2-x- 4-thiazlidinylidene) hydrazine derivates as ptential antineplastic agents. Phannazie, 40, , Clarck DA, Gldstein SW, Vlkmann RA, Eggler JF, Hlland GF, Hulin B, Stevensn RW, Kreutter DK, Gibbs EM, Krupp MN, Merrigan P, Kelbaugh PL, Andrews EG, Tickner DL, Suleske RT, Lamphere CH, Rajeckas FJ, Kappeler WH, McDermtt RE, Hutsn NJ, jhnsn MR. Substituted dihydrbenzpyran and dihydrbenzfuran thiazlicine-2,4-dines as hypglycemic agents.]. Med. Chem., 34(1), , Mmse Y, Megur K, lkeda H, Hatanaka C, Ol, S., Shda T. Studies n antidiabetic agents. X. synthesis and bilgical activities f piglitazne and related cmpunds. Chem. Pharm. Bull., 39(6), , Hulin B, Clark DA, Gldstein SW, McDermtt RE, Dambek PJ, Kappeler WH, Lamphere CH, Lewis DM, Rizzi JP. Nvel thiazlidine-2,4-dines as ptent euglcemic agents.]. Med. Chem., 35(10), , Shda T, Mizun K, Mmse Y, lkeda H, Fujita T, Megur K. Studies n antidiabetic agents. 11. Nvel thiazlidinedine derivatives as patent hypglycemic and hyplipidemic agents.]. Med. Chem., 35(14), , De Nanteuil G, Herve Y, Duhault j, Espinal ), Bulanger M, Ravel D. Euglycaemic and bilgical activies f nvel thiazlidine-2,4-dine derivatives. Arzneim. Frsch./Drug Res., 45(2), , Hulin B, Newtn LS, Lewis DM, Genereux PE, Gibbs EM, Clark DA Hypglycemic activity fa series faalkylthi and a-alkxy carbxylic acids related t ciglitazne.]. Med. Chem., 39(20), , Cantell BCC, Cawthrne MA, Cttam GP, Duff PT, Haigh D, Hindley RM, Listler CA, Smith SA, Thurlby PL. [[c - (hetercyclylamin) alkxy] benzyl]-2,4- thiazlidinedines as patent antihyperglycemic agents. J. Med. Chem., 37(23), , Cantell BCC, Cawthme MA, Haigh D, Hindley RM, Smith SA, Thurlby PL. The synthesis f BRL a nvel and ptent antihyperglycaeıruc agent. Birg. Med. Chem. Lett., 4(10), , Lhray BB, Bhushan V, Ra BP, Madhavan GR, Murali N, Ra KN, Reddy AK, Rajesh BM, Reddy PG, Chakrabarti R, Vikramadithyan RK, Rajagpalan R, Mamidi RNVS, Jaj HK, Subramaniam S. Nvel euglycemic and hyplipidemic agents. 1. f. Med. Chem., 41(10), , Andreani A, Rambaldi M, Leni A, Lcatelli A, Bassa R, Chiericzzi M, Galatulas l, Salvatre G. Synthesis and carditnic activity f imidaz{2,l-b] thiazles bearing a lactam ring. Bur. f. Med. Chem., 31, , Stille JR, Ward JA, Leffelman C, Sullivan KA. 5-Frmyl salicylaldehyde as a linker far the synthesis f benzfuran cntaining insulin sensitivity enhancer cmpunds. Tetrahedrn Letters, 37(52), , Watt DS, Prfitt JA, Crey Ej. A Reagent far the a., p reductin f cnjugated nitriles. f. Org. Chem., 40, , Heath CM, lmrie RC, jnes Jj, Rees MJ, Rbins KG, Verrall MS. Whle cell bitransfrrnatin f 5-(4-(2-(2- pyridyl)methylamin )ethxy )benzylidene-thiazlidine - 2,4-dine t its benzyl derivative using a yeast reductase. J. Chem. Tech. Bitechnl., 68, , Yshika T, Aizawa Y, Kanai T, Fujita T, Kawai K. Studies n hindered phenls. f. Labelled Cmp. Radipharm., 28(8), , Zask A, jirkvsky!, Nwicki JW, McCaleb ML. Synthesis and antihyperglycemic activity f nvel 5- (naphthalenylsulfnyl)-2,4-thiazlidinedines. f. Med. Chem., 33(5), , Aizawa Y, Kanai T, Fujita T, Hrikshi H, Yshika, T. Studies n hindered phenls and analgues. 4. Frmatin f 3,9-dixabicycl[4,3,1] decanes and its a~plicatin fr antidiabetic agents. Hetercycles, 32(2), , Wrbel J, Li Z, Dietrich A, McCaleb M, Mihan B, Sredy j, Sullivan D. Nvel 5-(3-aryl-2-prpynyl)-5-(arylsulfnyl)thiazlidine-2,4-dines as antihyperglycemic agents. f. Med. Chem., 41(7), , Hanefeld W, Brh B. Cyclische keten-s, N-acetale aus Iminiumthikhlensiiureesterchlrid-chlriden und dppelt aktivierten cyclischen Methylenkmpnenten. Arch. Pharm., 323, , Eliane MH, Ges AJS, Diu MBS, Galdin SL, Pitta IR, Luu-Duc C. Synthesis and structure f substituted benzyl imidazlidinedine and chlrbenzyl thiazlidinedine cmpunds. Pharmazie, 47, , Sahu ), Meher SS, Naik S. Studies n thiazlidinnes. Part XV. Synthesis f thiazlidinnes frm mn-and 65

10 Sahu M, Garnaik BK, Behera R. Influence f substituents n the synthesis f thiazlidinenes. Indian]. Chem., 26B, , Badawy MA, Abdel-Hady SA, Ibrahim YA. Synthesis and structure f sme thiazle derivatives. Liebigs. Ann. Chem., , Kabashima S, Tmita Y, Ohkawara T, Yamasaki T, Furukawa M. Hetercyclizatins f thisemicarbaznes with :-chlracetyl chlride. Hetercydes, 31(12), , Farghaly AM, Habib NS, Khalil MA, El-Sayed OA. Synthesis f nvel 2-substituted quinline derivatives: antimicrbial, intrpic, and chrntrpic activities. Arch. Pharm., 323, , El-Feky SAH. Synthesis and anticnvulsant prperties f sme nvel quinazlinne thiazlidine and 4- thiazlidne derivatives. Pharmazie, 48, , Habib NS, El-Hawash SA. Synthesis and antimicrbial testing f thiazlinyl-, thiazlidinnyl-quinxalines and l,2,4-triazl[4,3-a] quinxalines. Pharmazie, 52, , Berght MA, Hanna MA, Girges MM. Synthesis and bilgical activitiy f sme hetercyclic systems cntaining anthraquinne. Pharmazie, 47, , Shda T, Mizun K, Imamiya E, Sugiyama Y, Fujita T, Kawamatsu Y. Studies n antidiabetic agents. I. Synthesis f 5-[4-(2-methyl-2-phenylprpxy)-benzyl] thiazlidine-2, 4-dine (AL-321) and related cmpunds. Chem. Pharm. Bull., 30(10), , Shda T, Mizun K, Imamiya E, Sugiyama Y, Fujita T, Kawamatsu Y. Studies n antidiabetic agents. II. Synthesis f 5-[4-(l-methykyclhexylmethxy)-benzyl] thiazlidine-2,4-dine (ADD-3878) and its derivatives. Chem. Pharm. Bull., 30(10), , Yshika T, Fujita T, Kanai T, Aizawa Y, Kurumada T, Hasegawa K, Hrikshi H. Studies n hindered phenls and analgues. 1. Hyplipidemic and hypglycemic agents with ability t inhibit lipid perxidatin. ]. Med. Chem., 32(2), , Shda T, Mmse Y, Megur K, Kawamatsu Y, Sugiyama Y, Ikeda H. Synthesis and hypglycemic activity f 5-[ 4-(pyrid ylalkxy)benzyl ]-2,4-thiazlidinedines. Arzneim. Frsch./Drug Res., 40(1), 37-42, Mukarram M, Ahmad 1, Farqi JA, Ahmad M. 66 Synthesis f lng chain substituted 2-imin-4- thiazlidinenes and 2,4-thiazlidinedines. Fette Seifen Anstrichmittel, 88(6), , Hanefeld W, )alili MA. Synthese vn 2-carbazylthiessigsauren und deren cyclisierung zu 3-aminthlazlidin-2,4-dinen. Arch. Pharm., 320, , El-Emary TL Synthesis f sme new hetercycles cntaining indle rniety. Plish f. Chem., 70, , Bschelli DH, Cnnr DT, Kuipers Pj, Wright CD. Synthesis and cyclxygenase and 5-lipxygenase inhibitry activity f sme thiazlidine-4-ne analgs f meclfenamic acid. Birg. Med. Chem. Lett., 2(7), , Hanefeld W, Schlitzer M, Schutz H, Wcadl S, Massa W. Synthese, kristallstruktur, xidatin und phtchemie der thin-s-xide cyclischer dithiurethane und dithicarbazate. Liebigs. Ann. Chem., , Sestili L, Cauletti C, Furlani C. Transitin metal crnplexes with pentatmic hetercyclic ligands cntaining N, O and S. I. Cpper cmplexes. Inrganica Chim. Acta, 102, 55-59, Bzdağ O, Versphl Ej, Ertan R. Synthesis and hypglycemic activity f sme new flavne derivatives II (4'- Flavnyl-2,4-Thiazlidinedines) Arzneim. Frsch./Drug Res., 50(1), , Bzdağ O, Versphl EJ, Ertan R. Synthesis and hypglycemic activity f sme new flavne derivatives 111 (3'- Flavnyl-2,4-lbiazlidinedines) (Arzneim. Frsch./Drug Res., Accepted fr publicatin) 63. Omar MT, Yussef AM. Cnversin f 3-arylmethyl- 5-arylmethylene-2,4-dix-1,3-thiazlidines int 6- aryl-4,5-dihydr-1,2,4-triazin-3(2h)-nes. Oppi Briefs, 23(3), , Galdin SL, Lima MCA, Ges AJS, Pitta IR, Luu-Duc C. Mass spectrmetry f sme benzylidene irnidazlidinedines and thiazlidinedines. II Chlrbenzyl imidazlidinedine and flur r chlrbenzyl thiazlidinedine cmpunds. Spectrscpy Letters, 24 (7-8), , Omar AMME, Salama HM, Eshba NH. Nvel thiazlidine-2,4-dine-4-thisemicarbazne and 4-[(3,4- diaryl-3h-thiazl-2yl)az]thiazlidine ne derivatives: synthesis and evaluatin fr antimicrbial and anticancer prperties. Il Fannac, 40(1), 49-57, Ertan, Bzdağ di-substituted thiureas pssessing alicyclic and hetercyclic substituents. f. Indian Chem. Sac., 72, 71-73,