2,4-Tiyazolidindion Türevi Oral Antidiyabetik Bileşikler I. (Antidiyabetik Etkileri, Yapı-Aktivite İlişkileri ve

Transkript

1 FABAD J. Pharnı. Sci., 25, 21-33, 2000 BİLİMSEL TARAMALAR/ SCIENTIFIC REVIEWS 2,4-Tiyazlidindin Türevi Oral Antidiyabetik Bileşikler I. (Antidiyabetik Etkileri, Yapı-Aktivite İlişkileri ve Biytransfrmasynları) Rahmiye ERTAN* 0, Oya BOZDAG* 2,4-Tiyazlidindin Türevi Oral Antidiyabetik Bile{'ikler 1. (A11tidiyabetik Etkileri, Yapı-Aktivite İlişkileri ve Biytransfrmasynları) Özet : 2,4-Tiyazlidindin (2,4-TZD) halka sistenıi içeren siglitazan ( 5-( 4-alkxybenzyl )tiyaza/idin-2,4-din). sulfnilüre ve biguanidlerden yapısal larak farklı yeni bir antidiyabetik bileşik lup bu grııbıın prttipi larak kabul edilmektedir. insülin hassasiyetini artırarak antidiyabetik etki gösteren bıı yeni grup bileşikler üzerinde araştırnıalar halen devanı etlnektedir. Bu derlenıede, 2,4-TZD bileşiklerinin antidiyabetik etkileri, yapı-aktivite ilişkileri ve nıetablizına çalışmaları sn yıllarda geliştirilen bileşikler ele alınarak incelennıiştir. Anahtar kelimeler: 2,4-Tiyazlidindin türevleri, antidiyabetik etki, yapı-aktivite ilişkisi, Geliş Tarihi Düzeltme Tarihi. Kabul Tarihi ınetablizjna : : ,4-Thiazlidinedine Derivatives Pssessing Autidiabetic Activily l. (Their Aııtidiabetic Effects, Structure-Activity Re/atinship and Metablism) Sumınaıy : The prttypical agent, Ciglitazne, a 5-( 4- alkxybenzyl)thiazlidine-2,4-dine, is a new antidiabetic agent stııtctıırally distinct frın the sulfııylureas aıul biguanides. The investigatiııs n these cn1pıınds 1'v!ıich sh1-v antidiahetic activity by enluıncing insıılin sensitivity are stilf in prgress. In this stııdy, the antidiahetic effects, stnıcture-activity relatinship and nıetablisjn f -the recently develped 2,4-TZD derivatives were investigated. Key wrds: 2,4-Thiazlidinedine derivatives, antidiabetic agents, stnıctııre-activity relatinship, n1etablis111 GİRİŞ Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan ral antidiyabetik bileşik gruplarından biguanid türevlerinin, belli başlı yan etki larak laktik asidz luşturmaları, aynca kardiyvasküler hastalıklara bağlı mrtalite ranını arhrma risklerinin rtaya krunası özellikle bazı ülkelerde tedaviden kaldırılınalarma veya tek başlarına kullanımlarına sınır getirmeye neden lmuştur 1 2. Diğer bir ral antidiyabetik bileşik grubu lan sülfnilüre türevlerinin de uzun süre kullanıldıklarında ptansiyel kardiytksik etkilerinin lması ve istenmeyen bazı yan etkilerinin giderilmesi çabaları ral antidiyabetik geliştirme çalışmalarının sürmesini gerektirmektedir. Nitekim 1980'li yıllardan beri 2,4-TZD halka sistemi içeren (Frmül 1) güçlü hipglisemik etki gösteren bazı bileşiklerin, klinik deneme safhalarını aşarak tedavi alanına girdikleri görülmektedir3-5. Frmül 1 ** Ankara Üniversitesi, Eczacllık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Tandğan, ANKARA 0 Yazışma Adresi 21

2 Siglitazn ile ilgili in viv deney snuçları, 2,4- TZD'larla ilgili ilk bulgular larak kaydedilınişfü Bu bileşiğin plazmada insülin, yağ asitleri, trigliseritler ve glukzun azalması; pankreasın p hücrelerinden insülin salınımının artmaması, sülfnilürelerden farklı larak nrmal deney hayvanlarında hipglisemik etkisinin lmaması dikkat çekici lmuştur. Ayrıca, streptztsin ile diyabet luşturulan deney hayvanlarından elde edilen snuçlara göre, hepatik gluknejenez düşmüş, glu- 22 Yapı-aktivite çalışmaları ile bu gruptan klinik gelişime sahip piglitazn10,59-61, englitazn9,62 ve trglitazn (CS-045)7 9, 63 bileşiklerine ulaşılmıştrr. Bu bileşiklerin birbiriyle benzer aktivite gösterdikleri kaydedilınektedir. 2,4-TZD yapısı taşıyan bileşiklerin dza bağlı knsantrasynda insülin rezistansını düşürücü etkimekanizması şu şekilde açıklanmaktadır: l. Glukza bağlı insülin rezistansı prteinkinaz C'nin kz kullanımı arhnıştır. Hayvan, rgan, dku ve hücre deneylerinde, dizer 2,4-TZD serisindeki bileşiklerden piglitazn, trglitazn ve englitazn (Şema 1) ile umut verici gelişmeler kaydedilınişfü52, 53_ OJX:Jb " ) BM BM f-:x::,ph,,- Y' Sigl~aın Piglita~n Trglitıızn AD-474J AD-50?5 DRF-2169 ERL RL-'1S4B2 BRL BM A Şema l. 2.4-TZD türevi ral antidiyabetik etkili bileşikler Sn yıllarda 2,4-TZD'ların antidiyabetik etkilerinin çk yönlü incelendiği görülmektedir ,4- TZD'lar, in viv ve in vitr rtamlarda insülin salınımını arhrmaksızın ya da hipglisemi yapmaksızın insülin etkisini artırmaktadırlar. Başka bir ifadeyle insülin etkisini iyileştirmekte yani insülin rezistansını azaltrnaktadırlar. Bu sınıfın prttip bileşiği lan siglitazn 49, tip 2 diyabetin genetik hayvan mdellerinde plazma glukzunu düşürmüş fakat, nrmal hayvanlarda etki göstermeıniştir49, 58. Ertan, Bzdağ 2,4-TZD'LARIN BİYOLOJİK ETKİLERİ Çeşitli çalışmalarda bazı 2,4-TZD halkası taşıyan bileşiklerin antidiyabetik 4-15, aldz redüktaz enzim inhibitör aktivite16, antifungaj17-28, antibakteriyal17-zd,22-29, antineplastik30, antilösemik 3, 3 ı, sittksik32, lipid perksidaz inhibitör 7, lüteinleştirici enzim inhibitör etkisine bağlı antikanser 33, büyüme hrmnuna bağlı meme ve prstat tümörlerini baskılayıcı34, sertnin (5HT) reseptörlerinin alt tipi lan sın lb/ld üzerine antagnistik35, retinidal36, tirzin prtein kinaz inhibitör37, kardiytnik38,39, atipik antipsiktik4d, antiknvülzan41,42, analjezik42a3, antirmatizmal42, antienflamatuvar42,44,45, antinsiseptif 42 A3, Alzheimer hastalığı, tümör luşumu, metastazı ve eklem harabiyetine yl açan Cathepsin D'nin inhisynu46 gibi değişik etkiler gösterdiği belirtilmektedir. Bu etkiler arasında antidiyabetik etki sn zamanlarda ldukça önem kazanmışhr. Bilindiği gibi insüline bağımlı lmayan tip 2 diyabete, bezite eşlik ediyrsa insülin rezistansı önemli bir karakteristiği luşturmaktadır. Oral antidiyabetik geliştirme çalışmaları sırasında siglitazn ve benzeri türevlerin insüline rezistan hayvan mdellerinde insülin hassasiyetini arhrarak etki gösterdikleri tespit edilmiştir6,4 7. "İnsülin salgılathrmayan hipglisemik bileşikler" larak adlandırılan48 bu grup maddeler için siglitazn prttip teşkil etmekte lup bileşikler üzerinde birçk araştırmanın sürdüğü görülınektedir7-15.

3 Şekil 1. 2,4-TZD'larda sağlanan mleküler değişiklikler Şekil 2. Ar-(CH 2 )n-o Alkksi zinciri \ Fenil halkasi 5-(p-alkksibenzil)-2,4-TZD tidiyabetik bileşiklerde leküler mdifikasynlar sınıfı sağlanan an m- Yapılan etki değerlendirmeleri snucunda; alkksi zincirine bağlı, Ar ile gösterilen kısımda piridin ta Armatik halkada mdifikasynlar II- Armatik.halka ile fenil halkası arasındaki zincirde yapılan değişiklikler lli- Fenil halkası ve yan zincir arasında X ile gösterilen bölümde yapılan değişiklikler IV- Fenil halkasındaki değişiklikler V- Fenil halkası ve 2,4-TZD halkası arasındaki bağlantı ile ilgili farklılıklar VI- 2,4-TZD halkasına izster yapılarla gerçekleştirilen mleküler çeşitlemeler VII- 'N' atmunun sübstitüsynu şeklinde tek tek ele alınabilirse de snuç larak, 2,4-TZD türevlerinde yapı-etki ilşkileri temel larak tpluca iki ana başlık altında verilebilir: 1) 2,4-TZD'larda 5. knumun sübstitüsynu ile sağlanan değişiklikler 2) 2,4-TZD halkasında gerçekleştirilen değişiklikler 1) 2,4-TZD'nun 5. knumundan sübstitüsynu ile sağlanan değişiklikler Siglitazn prttip bileşik larak ele alındığında 5- (p-alkksibenzil)-2,4-tzd sınıfı antidiyabetikler kapsamında yer alan ve antidiyabetik etki güçleri incelenen yapılardaki mleküler değişiklikler: 1-Ar ile gösterilen kısımda, 2-Alkksi yan zincirinde, 3-Fenil halkasında ve 4-Metilen köprüsünde (Şekil 2) lmak üzere dört ayrı knumdan gerçekleştirilerek değerlendirme yapıldığı görülmektedir79_ Metilen köprüsü S(tıslite armatik, j helersildik veya '"'""'"""~ ~ FABAD J. P/ıarm. Sci., 25, 21-33, 2000 (PKC) aktivasynu ile gerçekleşmektedir. 2,4- TZD'lar insülin reseptörünün ~-alt biriminin fsfrilasynunu sağlayarak PKC'yi inhibe etmektedirler Hücre içine glukz girişini sağlayan glukz taşıyıcıları GLUT l ve GLUT 4'ün sentezini ve dağılımını artırmaktadırlar Lipit metablizmasının düzenlemnesi üzerinde fizyljik rlü lan perksizm prliferatör-aktive edici reseptör- g (PP AR- g)'yı aktive ederek agnistik etki göstermektedirler Bu bileşiklerin, adipzitlerden leptin salgılanması üzerine inhibe edici etkiye sahip ldukları77 ileri sürülmekle beraber etki mekanizması tam larak bilinmemektedir. Ancak; bir fsfprteü1 lan, spesifik nüklear reseptör PPAR- g 'ya bağlanarak etkilerini gerçekleştirebilecekleri ileri sürülınektedir78. Farmakljik etki mekanizması bu üç grupta değerlendirilen 2,4-TZD sınıfından bileşikler arasında trglitazn, 1997 yılından itibaren Avrupa, Amerika ve Japnya'da3-5; piglitazn, 1997 yılından itibaren Japnya'da4, tip 2 diyabetliler için klinik alanda kullanıma girmiştir. Englitazn'un Faz il, BRL-49653'ün Faz JII aşamaları devam etınektedir 4. 2,4-TZD'LARIN Y API-AKT!V!TE İLİŞKİLERİ 2,4-TZD türevlerinin, 5-(p-alkksibenzil)-2,4-TZD temel yapısında antidiyabetik etkide rl ynayan kimyasal grupları (Şekil 1) ve yapılan mdifikasynlar genel larak aşağıda belirtilen 7 önemli sınıf altında incelenebilir:

4 Ertan, Bzdağ şıyan türevlerin siglitazndaki siklheksil veya leni! halkası taşıyan türevlerden daha aktif ldukları buhınmuştur. Siglitaznun hidrksilli metablitlerinde80, 81 antidiyabetik etki görülmesi nedeniyle, alkksi yan zincirinde "Ar" ile gösterilen kısımda piridin taşıyan türevlerin, hidrksi veya hidrksimetil piridin içermeleri halinde, beklendiği gibi aktivite artışı gözlenmiştir. Yapılan araştırmalarda, alkksi yan zincirine piridinin 2. knumundan bağlanan türevinin, 3. veya 4. knumundan bağlanan izmerlerinden daha aktif lduğu görülmüştür. Ayrıca, piridin halkası üzerinde alkil grubunun bulunması aktiviteyi artırmıştır. Yüksek etki gücüne sahip bu bileşiklerin tksikljik değerlendirmeleri snucunda alkksi yan zincirinde 2-piridil halkasının 5. knumunda etil grubu taşıyan bileşik, piglitazn jenerik adıyla (Şema 1) klinik araştırmalara alrnmıştır79. 5-(p-alkksibenzil)-2,4-TZD'ların alkksi yan zincirindeki "ksijen" atmunun "kükürt" ile, metilen köprüsünün "metin" ile yer değiştirmesi snucu hazırlanan yeni bileşiklerde de (Şekil 3) yapı-etki ilişkileri değerlendirilmiştir. Sentez edilen bu bileşiklerin biyljik verilerine dayalı larak yapılan değerlendirmelerde (I) nlu bileşiklerde alkksi yan zincirindeki "ksijen" atmu yerine "kükürt" atmu getirilmesi antidiyabetik aktiviteyi kaldırmış ancak metilen köprüsü yerine "metin" grubu getirilen bileşiklerin hipglisemik ve hiplipidemik aktiviteleri piglitazn ile karşılaştırılabilir düzeyde bulunmuştur. Bu bileşiklerde, E ve Z izmerleri arasında etki farkı istatistiksel larak anlamlı bulurunamıştır10. Piridinin alkksi yan zincirine bağlanma knumunun önemi, bu bileşiklerde de gözlenmiştir 79. ~(~-~!il R=Alıil; X=CH, N; n=1, 2; Y~. S x--r" ~... ")-~ ~ ı.,j..~(m,)ı-~ ~ ~aı.;ıı.--v ~ UJ 111) "' s Şekil 3. 5-(p-alkksibenzil)-2,4-TZD sınıfı bileşiklerde mdifikasynlar Bir başka çalışmada, piglitazn'un "Ar" ile gösterilen bölümündeki piridin halkası yerine azt atmu içeren başka hetersiklik analgları (Şekil 3) sentez edilmiş ve yapı-aktivite ilişkileri değerlendirilrniştir6: (ll) nlu bileşiklerde (Şekil 3); "Ar" bölümü hetersiklik halka larak 1,3-ksazl ve 1,3-tiyazl halkaları içermektedir. Piglitazn'un piridin aztunun alkksi yan zincirine uzaklığının aktivite açısından önemi bu seri bileşiklerde de görülmüştür. Oksazl ve tiyazl halkaları arasında aktivitede önemli bir fark gözlenmemiştir. Bileşiklerde maksimum aktivite, alkksi yan zincirinde n=2 lduğunda görülmüştür. l,3-0ksazl-4-il halkasının 5. pzisynuna (R 2 ) metil grubunun gelmesi aktiviteyi artırmış, etil ise azaltmışhr. 1,3-Tiyazl halkasına alkil sübstitüsynu yapıldığında, alkil zincir uzunluğunun aktivitede önemli lmadığı ancak siklalkil grubunun aktiviteyi arhrdığı; siklalkil veya alkil grubu yerine aril veya heteraril grubu geldiğinde ise aktivitenin ldukça arttığı görülmüştür. Bu durum, armatik yapıların aktif yüzeye hidrfbik bağlanmada önemli rl ynaması şeklinde açıklanmışhr. Ayrıca, bağlanma yüzeyinin hidrfbik cebi için fenil halkasının en uygun grup lduğu, bunu siklheksil yapısının izlediği belirtilmiştir. 1,3-0ksazl halkasına bağlı fenil ve metil gruplarının hidrksilli türevlerinde aktivitenin ldukça düşlüğü, buna karşılık alkksi zincirinin hidrksillenmesi (AD-5075(Şema 1)) durumunda arttığı belirtilmiştir. Alkksi zincirinde OH/C=O değişimi aktiviteye farklılık getirmemiştir. (il) Nlu bileşik grubunda, metilen köprüsü yerine "metin" grubu bulunması durumunda bileşiklerin aktivite güçleri, 'metilen' bağlantısı lanlardan çk az bir fark göstermiştir; fakat yapı-aktivite ilişkileri arasında paralellik lduğu görülmüştür. (Ill) nlu bileşiklerde de ldukça yüksek aktivite gözlenmiştir. Bu bileşiklerde alkksi yan zincirine hetersiklik halka larak 1,3-ksazl veya 1,3- tiyazl halkası bağlaruruş lup n=2 dir. Maksimum aktivite, bu halkaların 4. knumunda R 1 grubunun hacimli lduğu türevlerde görülmüştür. 24

5 FABADJ. Pharm. Sci., 25, 21-33, ,4-TZD sınıfı bileşiklerin, alkksi yan zincirinde mleküler mdifikasynla siglitaznun (metilsiklheksil)metil bölümünde yeni bir halka luşturarak, lipfilik yan zincirin serbest rtasynunu sınırlayan iki ayrı yapısal frm tasarlanmıştır (Şekil 4)9: - Siglitaznun eter ksijeni ile metilen karbnunu içine alan ve fenil halkası ile birleşik yapı: Tip A Dihidrbenzpiran, Dihidrbenzfuran türevleri - Siglitaznun eter ksijenini, metilen karbnunu, kuaterner karbnunu ve metil karbnunu içine alan ve yine fenil halkası ile birleşik halka sistemi luşturan yapı: Tip B- Dihidrbenzpiran türevleri Şekil 4. NH s--l Dihidrbenzpiran ve dihidrbenzfuran 2,4-TZD'lar Yapılan bu değişikliklerle dihidrbenzfuran ve dihidrbenzpiran prekürsörü 2,4-TZD bileşiklerine ulaşılmıştır. Bu bileşikler arasında Tip A larak adlandırılan birinci gruptan, bugün Faz il deneyleri devam eden englitazn 4 (Şema 1) bileşiği bulunmaktadır. Englitazndaki lipfilik yan zincirin mdifikasynları ile yeni sterik eşdeğer biyljik aktif bileşiklerin (Şekil 5) antihiperglisemik etki güçleri incelenmiş ve şu snuçlara varılmıştır11: Şekil 5. ~ Nll s~ Nil s~ Englitazndaki benzpiran yapısının açık zincirli analgları Yapılan değerlendirmeler snucunda aktivitenin, benzpiranın eter ksijeni yerine kükürt veya sübstitüe azt getirildiğinde düştüğü, karbnil grubu getirildiğinde ise alisiklik ketnlara eşdeğer lduğu görüldüğü için mdifikasynlar, daha çk alisiklik yapılar üzerinden gerçekleştirilmiştir. Buna göre, alkksi zinciri iki karbndan fazla ya da az lduğunda aktivitenin azaldığı; etilenik yapıya dönüştüğünde etkinin alkksi zincirinden farklı lmadığı görülmüştür. "X" ile gösterilen bölümde karbnil grubunun hidrksil grubuna redüksiynu ile eşdeğer aktivite görülmüş; fakat hidrkarbna dönüşümü aktiviteyi belirgin bir ölçüde azaltmıştır. Ayrıca, karbnil grubunun ksimine dönüştürülınesi, etkiyi n kat düşürmüştür. "Ar" ile gösterilen bölümde ferıil halkası üzerinden yapılan alkil sübstitüsynu ile aktivitede artış görülmemiştir. Ayrıca, bu knuma fenil halkası yerine 1,3-ksazl-4-il grubu getirildiğinde aktivitede çk belirgin bir artış görülmüştür. Daha snraları bu bileşik, CP-86,325-darglitazn (Şema 1) kd ve adı ile detaylı etki incelemelerine alınmıştır. Oksazl yerine tiazl, furan, piridin veya benztiyazl halkaları getirildiğinde aktivitede azalına kaydedilmiştir. "Ar" grubunun ksazl halkası lması durumunda kaydedilen aktivite artışından snra, bu halkanın sübstitüsynun aktiviteye getirebileceği değişiklikleri incelemek üzere çeşitli sübstitüentlerle mdifikasynlar yapılmıştır. Buna göre, 1,3-ksazl halkasının 5. knumunda metil grubu varken 2. knumuna fenil getirildiğinde maksimum aktivite görülmüş, metil kaldırıldığında ise aktivite düşmüş; fenil yerine furil, 2-naftil veya 2-tiyenil getirildiğinde de aktivite düşmüştür. Ayrıca fenilin metil, hidrksil metksi grubu ile sübstitüsynu da aktiviteyi düşürmüştür. Santral fenil halkası ile heterarmatik halka arasındaki alkksi yan zincir üzerinde yapılan mdifikasynlarla yeni bir grup bileşik sentez edilmiştir (Şekil 6)82: 25

6 Ertan/ Bzdağ 2C samraj fen il X=O, CO, S0 2 zinciri lıalkasi (etilen köprüsü) "Ll\cH,-x ~)'ıı z Z=O,C # l NH s-l Şekil 6. Alkksi yan zincirindeki mdifikasynlarla elde edilen türevler Bu bileşiklerde, etksi yan zinciri fenil halkası ile kndanse siklik bir yapıya dönüştürülmüş veya etilenik karbn zinciri armatik, heterarmatik, siklalkil veya hetersiklalkile katılmışhr. Yapılan mdifikasynlarla, hipglisemik aktivitede herhangi bir azalma lmamış aksine, tlerans prfili (kardiytksisite, hemattksisite ve kil alma gibi) iyileşmiştir. 2,4-TZD'larm aktivite için gerekli 5 (p-alkksifenil) yerine lipfilik yapı larak başka gruplar ve 2,4- TZD halkasına 5. knumdan bağlantıyı sağlayan metilen köprüsü yerine çeşitli bağlantılar getirilerek (Frmül 2) aktivite değerlendirmeleri gerçekleştirilmiştir83: R-X-!N-R' s~ ıt~ı-ı. Alkil R=rı-Oklil, p-brveya F-fenil, naftil x~cı-ı,.. cı-ı,s. cı-ı2 s 2 s. s. s 2 Frmül 2 sübstitüsynu, antihiperglisemik aktivite için asidik fnksiynun gerekli lduğu açıklamalarını dğrulayarak aktiviteyi düşürmüştür. 2) 2,4-TZD halkasında gerçekleştirilen değişiklikler 2,4-TZD halkasının diğer hetersiklik halkalarla (rdanin, hidantin, tiyhidantin ve 2-tiyks-5- tiyazlidinn) yer değiştirmesinin aktiviteye getirebileceği değişiklikleri değerlendirebilmek amacıyla bir grup bileşik (Frmül 3) sentez edilmiş ve aktivitenin, 2,4-TZD analğu ile karşılaşbrıldığında ya azalmış ya da tamamen kayblduğu görülmüştürı_ ıı,c~~ly X=S, NH: Y=O, S: Z=S, NH, NCH 2COOH Fnnül3 2,4-TZD ile diğer asidik hetersiklik halka 2,4- imidazlidindin ve 2-tiyhidantinin 5. knumlarından "metilen" veya "metin" grubu ile flavnun B halkasının 3' veya 4' knumundan sübstitüsynu snucu gerçekleştirilen bileşiklerden flavnun 4' knumdan sübstitüe bileşiklerin trglitazna benzer biçimde insülin salgılathrmadığı ancak 3' knumdan sübstitüe bileşiklerden özellikle 2,4-TZD'nun azt atmunun etil grubu ile sübstitüe edildiği ve ayrıca 2,4-TZD yerine 2-tiyhidantin içeren türevlerde, sülfnilüre grubu ral antidiyabetiklerden glibenklarnid kadar insi.ilin salgılattırıcı etki görülmüştür (Frmül 4)84_ Bunlardan, 4-alkksifenil yerine naftalen (R), metilen köprüsü yerine "sülfnil grubu" getirildiğinde ptimal aktivite elde edilmiştir. Sülfnil köprüsü varken lipfilik bağlantı larak n-ktil, 4- alkksifenil veya 4-brmfenil getirildiğinde aktivite kayblmuştur. 2,4-TZD halkası ve naftalen halkası arasına sülfnil yerine diğer gruplar getirildiğinde aktivite ya düşmüş ya da tamamen kayblmuştur. 2,4-TZD azt atmu üzerinden alkil "" """ () y-l. x X=O,S N-R R=H, CH3, C,H 1 Y=S, Nil NCH 3,NC 2 H 5 Frmül4 26

7 artırdığı, asidik tetrazl halkasının alkilasynunun ise düşürdüğü kaydedilmiştir. Perfluranilidlerin fenil halkası üzerindeki sübstitüsynunun {, m, p) pzisyn izmerleri arasında etki farkı bulunamamıştır. Burada, RF zincir uzunluğunun daha önemli lduğu belirtilmiştir. Benzer snuçlar, fenil ve tetrazl halkaları arasındaki alkilen zincir uzunluğunda ((CHz)n) ve perfluraçil karbnil grubunun redüksiynu ile luşan (X=2H) türevlerde de görülmüştür. göstermiştirıs. 2,4-TZD yerine ksatiyadiazl getirilerek de bir seri 27 2,4-TZD ve asidik azllerin, in viv rtamda karbksilik asid mimetikler gibi fnksiyn gösterdikleri gözönüne alınarak, antidiyabetik etkili glitaznların lipfilik aril bölümü yerine naftalen, 2,4-TZD yerine de asidik azl larak pirazl ve ksazl halkası taşıyan, glitaznlara benzer yapıda bileşikler (Frmül 6) sentez edilmiştir15: Y =CHı, SOı, CO x~y~w W=N~~ -vv R Z Z=O,NH X=C~ Br R= H. OH. Alkil, Fluralkil (C ı-c3) Frmül 6 Bu bileşiklerde de glitaznlarda lduğu gibi, asidik hidrjen ve aren çekirdeği arasındaki "4-atm'luk" mesafe sağlanarak asidik azllere naftalen halkası 2. knumundan bağlanınışhr. Bu bileşiklerde; naftalen halkası, azllere 1. knumundan bağlandığında, naftalen yerine benzhetersiklik bir yapı ya da adamantil halkası geldiğinde aktivite düşmüştür. Naftil ile asidik azl yapısında lan pirazl halkası arasındaki 'Y' ile gösterilen bağlanh kaldırıldığında, yüksek dzda bile aktivite görülmemiştir. Naftalen halkasına haljen sübstitüsynu aktiviteyi düşürmüştür. Pirazlnlann, R=CrC 5 alkil hmlg serisinde ptimum aktivite metil grubu ile görülmüştür. Zincirin uzaması, dallanması veya alkksi türevlerine dönüşmesi aktiviteyi önemli ölçüde azaltmıştır. Perfluralkil serisinde de benzer bir şekilde, en iyi aktivite triflurmetil sübstitüsynu ile görülmüştür. Pirazln halkasına hidrksil sübstitıisynu aktiviteyi kaldrrınıştır. Triazllerin ise hiçbirisinin antihiperglisemik aktivite göstermediği saptanınıştır. Böylece elde edilen etki snuçları, 2,4-TZD'lara alternatif larak düşünülen triazllerin antidiyabetik larak değerlendirilemeyeceğini, ancak pirazl-3- n'ların antidiyabetikler prgramına alınabileceğini FABAD J_ Phann. Sci., 25, 21-33, ,4-TZD halkasının 3. knumundaki hidrjenin alkil sübstitüsynu ile görülen aktivite kaybından snra asidik hidrjenin gerekli lduğu açıklamaları yapılmış lmasına rağmen DeLirna ve ark 13 tarafından 2,4-TZD ve 2,4-hidantin halka sistemi içeren, 3. knumlarından sübstitüe bir seri bileşik (Frmül 5) sentez edilmiş lup yapılan hipglisemik etki değerlendirmelerinde, 3. knumlarından sübstitüe 2,4-TZD ve 2,4-hidantin bileşiklerinin antidiyabetik aktivite gösterdikleri ve her iki halka sistemine ait bileşik gruplarının da benzer etki gücüne sahip ldukları görülmüştür. GY.N-CH,-c-0-R Rı X l - X=S, NH; R=H, cı, F, CsHs; R,=Alkil, ani Frmül5 Siglitazn'un lipfilik mlekül bölümüne asidik 2,4- TZD yerine asidik tetrazller (Şekil 7) getirilerek elde edilen türevlerde yapı-etki ilişkileri incelenmiştir85: x~2h. x R,- ;--\j O-, R)lN/ ' R>-NJ \_/'v ~.. k R;ı_~ H, Na, Cfü, CH2Ph Şekil 7. Asidik azl yapısındaki bileşikler Bileşiklerde aktivitenin perflurkarbn (RF) zincir uzunluğuna bağlı larak arthğı, ptimum aktivitenin C 1 C 10 lduğunda gerçekleştiği belirtilmiştir. Perfluranilidlerin (R") alkilasynu ile asidik prtnlarının kaldırılmasının aktiviteyi

8 bileşik sentez edilmiş (Frmül 7) ve bileşiklerden, li şıyanların siglitazndan daha etkili lduğu, di göre 88 ; W=Haljen,% ~ R~N"s=0 N-" Frmül7 x~.s,nh Rı=H; Alkil; O.alkil;, Sübstitlle amin, amid; Haljen; Hetersiklik halka Frmül 8 ğinde ise aktivite tamamen kayblmuştur. Ok kasının p-knumundan sübstitüe edilmesi aktiviteyi düşürmüştür; m-knumuna hacimli ve elektrn kalmıştır; -knumunun özellikle metksi grubu ile Daha önce antidiyabetik etkileri belirleruniş lan ve fenil halkasında, (2-fenil-l,3-ksazl-4-il)etil yan zinciri içeren 2,4-TZD bileşiklerinin (Şekil 3), 2,4- TZD halkası yerine, 2,4-TZD'nin in viv rtamda karbksilik asit gibi davrandığı gözönüne alınarak 2,4-TZD bileşiklerine benzer aktivite göstereceği düşünülen ve 2,4-TZD'yi taklit eden karbksilik asit 28 bileşikleri (Şekil 8) sentez edilmiş ve bunların etki NH s--l, Y= H, OR, SR Şekil 8. 2,4-TZD halkası yerine karbksilik asit ta- yapıldığında aktivite, 2,4-TZD bileşiklerinden k göstermiştir. Ayrıca bunların, tiyeter bi nüşmesinden kaynaklanabileceği belirtilınişlir. Eter yapısında maksimum aktivite, alkil grubu etil lduğunda görülmüştür. Armatik halka ve karbksilik ğında {örneğin butirik asit türevlerine dönüştürüldüğünde) aktivite kayblmuştur. Oksazl halkasındaki "Ar" ile gösterilen bölümde fenil halkası yerine 2-furil veya 2-tiyenil grubu getirildiğinde bu bileşiklerin 2,4-TZD analglarına eşdeğer etkiye sahip ldukları belirtilmişfub 9. 2,4-TZD halkasının karbksilik asit bileşiklerine dönüştürülme çalışmalarında BRL 48482'ye analg bi- Ertan, Bzdağ pfilik bölüm larak 2-naftalenil halkası ta güçleri değerlendirilmiştir89. ğerlerinin de 2,4-TZD bileşiklerine benzer yapıaktivite ilişkisi sergiledikleri görülmüştür86,87. x 00,.,.,.2) CC7 R- 1 1 y. ::::,,,.._ Z Z=O,S,NH» H, %. Br. Y= Hıal~en. CF:ı., Ph, PhCH;P, Alkil 2,4-TZD halkasının ksazlidindin ve hidantin şıyan antidiyabetik bileşikler ile yer değiştirmesiyle hazırlanan bileşiklerin (Frmül 8) değerlendirilen yapı-aktivite ilişkilerine Elde edilen bileşiklerden, karbksilik asit grubu ile fenil halkası arasında etil veya etilen bağlantısı içerenler inaktif bulurunuştur. a-karbn atmunda 'Y' ile gösterilen bölümde hidrjen yerine tiyeter R= H, CH 3 grubu bulunanların ise 2,4-TZD analgları kadar aktivite gösterdikleri görülmüştür. Aktivitede, eter alkil zincir uzunluğunun önemli lduğu belirtilmiş dlayısıyla büyük gruplar tercih edilrnişfü89. a-karbnda tiyeter yerine eter sübstitüsynu ksazlidindin halkasının 5. knumunda fenil grubu bulunan bileşiklerin 2,4-TZD analglarına göre aktivitelerinin daha az lduğu görülmüştür. Oksazlidindin yerine hidantin halkası getirildi sazlidindin aztunun metilasynu ve fenil hal veren grup getirildiğinde, aktivite azalırken elektrn çeken gruplarla, biraz artmış veya değişmeden sazlidindinlara geçişte 90 görülenlerle benzerlik leşiklerinden çk daha aktif ldukları görülmüştür. Bu farklılığın, tiyeter bileşiklerinin çk hızlı bir biçimde kside larak sülfksid ve sülfnlarına dö asit arasındaki zincir kısaltıldığında {örneğin asetik asit türevlerine dönüştürüldüğünde) ya da uzatıldı sübstitüsynu ise aktiviteyi artırmışhr.

9 M~ll Şema 2. Piglitaznun metablitleri Pankreasın ~ hücrelerinden insülin salgılattırınayan ancak insülinin etkisini periferal dkularda reseptör düzeyinde artırarak antidiyabetik etkinlik gösteren ve bu nedenle "İnsülin salgılattırmayan hipglisemik bileşikler" larak adlandırılan 2,4-TZD türevleri üzerinde yapılan yğun araştırmalar snucunda bu grup bileşiklerin ral antidiyabetikler larak kullanılabileceği rtaya knmuş ve trglitazn, piglitazn 1997 yılında Japnya, Amerika birleşik devletleri ve Alınanya'da tedavi alanına gir- 29 Trglitazn ile yapılan metablizma çalışmalarında (Şema 3) trglitaznun, esas larak krman halkasının 6. knumunda bulunan -OH grubu üzerinden sülfat (M1)97 ve glukurnat (M2)97,99 knjugatlarına dönüştüğü gösterilıniştir. Kinnik yapıya kside lınuş metablitinin (M3) de ayrıca sülfat knjugatı (U2) verdiği tespit edilmiştir. Krman halkasının 5. knumundaki -CH 3 grubunun -CH 2 0H'a ksitlenen metablitinin de gene 6. knumdaki -OH grubu üzerinden sülfat knjugatına (Ul) dönüştüğü görülınüştür97. Şema 3. Trglitazntm metablitleri SONUÇ FABAD J. Phann. Sci., 25, 21-33, 2000!eşiklerden Şekil 9.da verilen mlekülün X grubunun (CH 2 )JPh ve (CH 2 ) 5 Ph lınası halinde eşdeğer etkiye sahip ldukları görülınüştür. Nic tekim, X=OEt lan bileşiğin, BRL 48482'den daha etkili lduğu, SB kdu ile aktivite incelemelerine alındığı belirtilmiştir. Karbksil grubunun etil veya metil esterlerine dönüştürülınesi aktiviteyi düşürınüştür91. BR.L O::>--%~OJY00R X= OEI, R=H : SB Şekil 9. BRL ye analg bileşikler 2,4-TZD TÜREVLERİN1N METABOLİZMASI 2,4-TZD türevi antidiyabetik bileşikler, 5-benzil-2,4-. tiazlidindin rt<ık yapısına sahiptirler. SiglitaznB0,81,92, piglitazn92-96, trglitazn97 ve englitazn98 ile yapılan metablizma çalışmalarından yla çıkarak 2,4-TZD sınıfı bileşiklerin, 5-benzil-2,4- tiyazlidindin yapısı üzerinden metablize lmadığı söylenilebilir; ancak englitazn'un metablitleri arasında, kesin larak kanıtlanmamakla birlikte 2,4-TZD halkasının 5. knumundan hidrksillenmiş bir türevin var labileceği önerilıniştir9b. Bugüne kadar yapılan çalışmalara göre piglitazn'un metablizması Şema 2.deki gibi gösterilebilir:

10 KAYNAKLAR kara, Frsch./Drug Res., 48(1), , rali N, Ra KN, Reddy AK, Rajesh BM, Reddy PG, Chakrabarti R, Vikramadithyan RK, Rajagpalan R, Mamidi RNVS, jaj HK, Subramaniam S. Nvel Chem., 41(10), , Sredy ), Sullivan D. Nvel 5-(3-aryl-2-prpynyl)-5- (arylsulfnyl)thiazlidine-2,4-dines as antihyperglycemic agents, f. Med. Chem., 41(7), , Shda T, Mizun K, Mmse Y, Ikeda H, Fujita T, Megur K. Studies n antidiabetic agents. 11. Nvel thiazlidinedine derivatives as patent hypglycemic and hyplipidemic agents, f. Med. Chem., 35 (14), , Yshika T, Fujita T, Kanai T, Aizawa Y, Kurumada T, Hasegawa K, Hrikshi H. Studies n hindered phenls and analgues. 1. Hyplipidemic and T. Studies n hindered phenls and anlgues. 4. (2), , Andrews EG, Tickner DL, Suleske RT, Lamphere CH, Rajeckas FJ, Kappeler WH, McDermtt RE, Hutsn NJ, jhnsn MR. Substituted dihydrbenzpyran and dihydrbenzfuran thiazlidine-2,4-dines as hypglycemic agents, ]. Med. Chem., 34(1), , Mmse Y, Megur K, Ikeda H, Hatanaka C, Ol, S., Shda T. Studies n antidiabetic agents. X. synthesis and bilgical activities f piglitazne and related cmpunds, Chem. Pharm. Bull.,39(6), , Hulin B, Clark DA, Gldstein SW, McDermtt RE, 30 Dambek PJ, Kappeler WH, Larnphere CH, Lewis DM, Rizzi JP. Nvel thiazlidine-2,4-dines as patent euglcemic agents, f. Med. Chem., 35(10), , Gldstein SW, McDermtt RE, Gibbs EM, Stevensn RW. Hydrxyurea derivatives as hypglycemic agents,]. Med. Chem., 36(15), , Fr., 51(6), , Haigh D, Hindley RM, Listler CA, Srnith SA, Thurlby PL. [[r-(hetercyclylamin) alkxy]benzyl] - 2,4 - thiazlidinedines as ptent antihyperglycemic agents, f. Med. Chem., 37(23), , Kees KL, Caggian TJ, Steiner KE, Fitzgerald JJ, Kates MJ, Christs TE, Kulishff JM, Mre RD, McCaleb ML. Studies n new acidic azles as glucse-lwering agents in bese, diabetic db/db mice, ]. Med. Chem., 38(4), , Chemistry, Ed.: Bailey D. M., Academic Press, Inc., New Yrk, Vl.19, pp, , agents, Pharmazie. 40, , Labuta im, Salama HM, Eshba NH, Kader O, El Chem., 22, , Part III-synthesis f hetercyclic cmpunds cntaining 4-phenylphthalazin-1-yl miety as fungicidal agents, Indianf. Chem., 28B, , Ges AJS, De Lima MCA, Galdin SL, Pitta IR, Luu Duc C. Synthese et activite antimicrbienne des flurbenzyl benzylid ne thiazlidinedines et imidazlidinedines substituees, ]. Pharm. Belg., 46(4), , Ges AJS, De Lima MCA, Galdin SL, Pitta IR, Luu Duc C. Synthese et activite antifngique des chlrbenzyl benzylid ne thiazlidinedines et imidazlidinedines substituees, Ann. Pharm. Fr., 49(2), 92-98, Amrim ELC, Branda SSF, Cavalcanti COM, Galdin SL 1 Pitta IR, Luu-Duc C. Synthese et structure des brm et nitrbenzyl benzylidene imidazlidinedines et thiazlidinedines substituees, Ann. Pharm. Fr., 50(2), , Lipinski CA, Hutsn N. Annual Reprts in Medicinal 17. Bradsher CK, Brwn FC, Sin dair EF. Sme analgus f 3- benzylrhdanine. f. Am. Chem. Sc., /il, , Rida SM, Salama HM, Labuta lm, Ghany YSA. Synthesis f sme 3-(benzirnidazl-2-ylmethyl) thiazlidinne derivatives as ptential antimicrbial Chrbini E. Ptential anti-micrbial: synthesis and in 13. De Lirna JG, Galdin SL, Pitta IR, Catanh MTJ, Perrissin M, Luu-Duc C. Relatins quantitatives structure-activite hypglyc miante de quı::lques thiazlidine- et imidazlidine-2, 4-dines, Ann. Pharm. 14. Cantell BCC, Cawthrne MA, Cttam GP, Duff PT, vitr anti-micrbial evaluatin f sme 5-arylazthiazlidnes and related cmpunds, Bur. f. Med. 20. Garnaik BK, Behera RK. Synthesis, antimicrbial and antifungal activities f sme 2-arylimin-4-tetra-Oacetyl-~-D-glucpyransyl-4-thiazlidinnes, Indian J Chem., 27B, , El-Gendy Z, Abdel-Rahman RM, Abdel-Malik MS. Synthesis and reactins f phthalazine derivatives: hypglycemic agents with ability t inhibit lipid perxidatin, f. Med. Chem., 32(2), , Aizawa Y, Kanai T, Fujita T, Hrikshi H, Yshika, Frmatin f 3,9-dixabicycl[4,3,l] decanes and its Hlland GF, Hulin B, Stevensn RW 1 Kreutter DK, Gibbs EM, Krupp MN, Merrigan P, Kelbaugh PL, Ertan, Bzdağ mişlir. Aynca bu bileşiklerin sü!fnilüre grubu ral antidiyabetik bileşiklerle de kmbine larak kullanıldığı görülmektedir 100. Günümüzde de bu grup bileşiklerle ilgili araştırmalar yğun bir şekilde devam etınektedir. 1. Auterhff H, Knabe J, Höltje HD. Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie. Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart-GERMANY, Kayaalp SO. Rasynel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmaklji, 3. Cilt, 7. Baskı, Feryal Matbaacılık, An 3. Bethge H, Haring HU. Die thiazlidindine-ein neues therapieprinzip beim typ-2-diabetes, Arzneim. 4. Lhray BB, Bhushan V, Ra BP, Madhavan GR, Mu euglycemic and hyplipidemic agents. 1, J Med. 5. Wrbel ), Li Z, Dietrich A, McCaleb M, Mihan B, applicatin far antidiabetic agents, Hetercycles., Clarck DA, Gldstein SW, Vlkmann RA, Eggler JF,

11 Glen R. A nvel series f 2,5-substituted tryptamine derivatives as vascular 5HT lb/ld receptr antagnists, f Med. Chem., 40(15), , Tashima T, Kagechika H, Tsuji M, Fukasawa H, Kawachi E, Hashirnt Y, Shud K. Plyenylidene thiazlidine derivates with retinidal activities, Chem. Pharm. Bull., 45(11), , Geissler JF, Traxler P, Regenass U, Murray BJ, Resel JL, Meyer T, McGlynn E, Strni A, Lydn NB. Thiazlidine-dines, J Bil. Chem., 265(36), , Andreani A, Rambaldi M, Lcatelli A, Leni A, Bssa R, Chiericzzi M, Galatulas I, Salvatre G. 47. Cantell BCC, Cawthrne MA, Haigh D, Hindley RM, Smith SA, Thurlby PL. The synthesis f BRL a nvel and patent antihyperglycaemıc agent, Birg. Med. Chem. Lett.,4(10), , Steiner KE, Lien EL. Hypglycaemic agents which d nt release insulin, in Prgress in Medicinal Chemistry., Ellis GP, West GB (eds.), 24: , Elsevier Science Publishers, B. V., Shda T, Mizun K, lmamiya E, Sugiyama Y, Fujita T, Kawamatsu Y. Studies n antidiabetic agents. L Synthesis f 5-[4-(2-methyl-2-phenylprpxy)- 31 Synthesis f lactams with ptential carditnic activity, Eur. f Med. Chem., 28, , Andreani A;Rambaldi M, Leni A, Lcatelli A, Bassa R, Chiericzzi M, Galatulas I, Salvatre G. Synthesis and carditnic activity f imidazf2,l-b] thiazles bearing a lactam ring, Eur. ]. Med. Chem., 31, , New JS, Yevich JP, Temple DL, New KB, Grss SM, Schlemmer RF, Eisn MS, Taylr DP, Riblet LA. Atypical antipsychtic agents: pattems f activity in a series f 3-substituted 2-pyridinyl-1-piperazine derivatives,]. Med. Chem., 31(3), , El-Feky SAH. Synthesis and anticnvulsant prperties f sme nvel quinazlinne thiazlidine and 4-thiazlidne derivatives, Pharmazie. 48, , De Lima JG., Perrissin M, Chantegrel j, Luu-Duc C, Russeau A, Narcisse G. Synthesis and pharmaclgical evaluatin f sme 3-phenacyl-5- benzylidene-thiazlidine-2,4-dines, Arzneim. Frsch. / Drug Res., 44(2), , Albuquerque JFC, Albuquerque A, Azeved CC, Thmassn F, Galdin LS, Chantegrel j, Catanh MTJ, Pitta IR, Luu-Duc C. Substituted thiazlidinedines and thi-imidazlidinnes: Synthesis, structural study and pharmaclgical activity, Pharmazie. 50, , Bschelli DH, Cnnr DT, Kuipers Pj, Wright CD. Synthesis and cyclxygenase and 5-lipxygenase inhibitry activity f sme thiazlidine-4-ne analgs f meclfenamic acid, Birg. Med. Chem. Lett., 2(7), , Unangst PC, Cnnr DT, Cetenk WA, Srensn RJ, Kstlan CR, Sircar JC, Wright CD, Schrier DJ, Dyer RD. Synthesis and bilgical evaluatin f 5-[[3,5-bis (l,l-<limethylethyl}4- hydrxyphenyl] methylene] xazles,-thiazles, and-imidazles: nvel dual 5- lipxygenase and cyclxygenase inhibitrs with antiinflammatry activity, J Med. Chem., 37(2), , Whitesitt CA, Simn RL, Reel JK, Sigmund SK, Phillips ML, Shadle JK, Heinz LJ, Kppel GA, Hunden DC, Lifer SL, Berry D, Ray j, Little SP, Liu X, Marshall WS, Panetta JA. Synthesis and structureactivity relatinship f benzphennes as inhibitrs f cathepsin D, Birg. Med. Chem. Lett., 6(18), , FABAD J.?harın. Sci., 25, 21-33, Berght MA, Hanna MA, Girges MM. Synthesis and bilgical activitiy f sme hetercyclıc systems cntaining anthraquinne, Pharmazie,, 47, , Eliane MH, Ges AJS, Diu MBS, Galdin SL, Pitta!R, Luu-Duc C. Synthesis and structure f substituted benzyl imidazlidinedine and chlrbenzyl thiazlidinedine crnpunds, Pharmazie. 47, , Lima MCA, Csta DLB, Ges AJS, Galdin SL, Pitta IR, Luu-Duc C. Synthese et activite antimicrbienne de d rives chlrbenzyl benzylid ne imidazlidinedines et thiazlidinedines substituees, Pharmazie. 47, , Diurn MV, Mazzni O, Piscp E. On antimicrbial activity f 3'-phenylspir[3H-indle-3,2' thiazlidine]-2,4'(1h)-dines, I1 Farmac. 48(3), , Millet-Clerc j, Michel D, Chaumnt JP. Effects antifngiques in vitr de la jasmne et de quelques cmpses visins. Relatin structure-activite, Ann. Pharm. Fr., 47(3), , Salama HM, Eshba NH. Nvel bis (5-arylamin-2- x-4-thiazlidinylidene) hydrazine derivates as ptential antineplastic agents, Pharmazie. 40, , Omar A, Salama HM, Eshba NH. Nvel thiazlidine- 2,4-dine-4-thisemicarbazne and 4-[(3,4-diaryl-3Hthiazl-2yl)az Jthiazlidine-2-ne derivatives: synthesis and evaluatin fr antimicrbial and anticancer prperties, IJ Farmac, 40(1), 49-57, Csta DLB, Chantegrel j, De Uma MC, Albuquerque JFC, Crrea Lima RMO, Galdin SL, Pitta IR, Luu Duc C. Imidazlidinedines et thiazlidinedines substituees: synthese, etude structurale et activite cyttxique,j Pharm. Belg., 50(1), 5-10, ip MM, Sylvester PW, Schenkel L. Antitumr efficacy in rats f CGP 19984, a thiazlidinedine derivative that inhibits luteinizing hrmne secretin, Cancer Research. 46, , Sylvester PW, Utz PJ, ip MM. Effects f the thiazlidinedine derivative CGP n grwth and endcrine functin f the MtT-WlO transplantable mammsmattrpic pituitary tumr in female rats, Int. J Cancer., 42, , Mlney GP, Rbertsn AD, Martin GR, McLennan S, Mathews N, Ddswrth S, Sang PY, Knight C,

12 Ertan, Bzdağ benzyl] thiazlidine-2, 4-dine (AL-321) and related cmpunds, Chem. Pharm. Bul!., 30(10), , Shda T, Mizun K, lmamiya E, Sugiyama Y, Fujita T, Kawamatsu Y. Studies n antidiabetic agents. Il. Synthesis f 5-[ 4-(1-methylcyclhexylmethxy) benzyl]thiazlidine-2,4-cline (ADD-3878) and its derivatives, Chem. Pharm. Bull., 30(10), , Fujita T, Sugiyama Y, Taketmi S. Reductin f insulin resistance in bese and/ r diabetic animals by 5-[4-(l-methylcyclhexylmethxy)benzyl]-thiazlidine - 2,4-dine (ADD-3878, U-63, 287, ciglitazne), a new antidiabetic agent, Diabetes, 32, , lwamt Y, Kuzuya T, Matsuda A, Awata T, Kumakura S, lnka G, Shiraishi l. Effect f new ral antidiabetic agent CS-045 n glucse tlerance and insulin secretin in patients with NIDDM, Diabetes Care, 14(11), , Suter S, Nlan JJ, Wallace P, Gumbiner B, Olefsky )M. Metablic effects f new ral hypglycemic agent CS-045 in NIDDM subjects, Diabetes Care, 15 (2), , Kuzuya T, lwamt Y, Ksaka K, Takabe K, Yamanuchi T, Kasuga M, Kajinuma H, Akanuma Y, Yshida S, Shigeta Y, Baba S. A pilt clinical trial fa new ral hypglycemic agent, CS-045, in patients with nn-insulin dependent diabetes mellitus, Diabetes Research and Clinical Practice, 11, , Hfmann CA, Clca JR. New ral thiazlidinedine antidiabetic agents act as insulin sensitizers, Diabetes Care, 15(8), , Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazlidinedines in the treatment f insulin resistance and type 11 diabetes, Diabetes., 45, , Matsuhisa M, Shi ZQ, Wan C, Lekas M, Rdgers CD, Giacca A, Kawamri R, Vranic M. The effect f piglitazne n hepatic glucse uptake measured with indirect and direct methds in allxan-induced diabetic dgs, Diabetes., 46, , Chang AY, Wyse BM, Gilchrist BJ, Petersn T, Diani AR. Ciglitazne, a new hypglycemic agent, Diabetes, 32, , \ 59. Shda T, Megur K, Kawamatsu Y, lkeda H, F~jita T. A new antidiabetic agent, AD-4833, and struttureactivity relatinships f 5-[4-(pyridyl-alkxy)benzyl]- 2,4-thiazlidinedines, ]. Pharm. Sci., 76(11), 5173, Ikeda H, Taketmi S, Sugiyama Y, Shimura Y, Shda K, Megur K, Fujita T. EffeÇ!s f piglitazne n glucse and lipid metablism in nrmal and insulin resistant animals, Arzneim.-Frsch./Drug Res., 40(1), , Clca JR, Dailey CF, Palazuk Bj, Hillman RM, Dinh DM, Melchir GW, Spilman CH. Piglitazne hydrchlride inhibits chlesterl absrptin and lwers plasma chlesterl cncentratins in chlesterl-fed rats, Diabetes, 40, , Stevensn RW, Hutsn NJ, Krupp MN, Vlkmann RA, Hlland GF, Eggler JF, Clark DA, McPhersn RK, Hali KL, Danbury BH, Gibbs EM, Kreutter DK. Actins f nvel antidiabetic agent englitazne in hyperglycemic hyperinsulinemic.b/b mice, Diabetes, 39, , Fujiwara T, Yshika S, Yshika T, Ushiyama I, Hrikshi H. Characterizatin f new ral antidiabetic agent CS-045, Diabetes., 37, , Kbayashi M, lwanishi M, Egawa K, Shigeta Y. Piglitazne increases insulin sensitivity by activating insulin receptr kinase, Diabetes, 41, , lwanishi M, Kbayashi M. Effect f piglitazne n insulin reseptrs f skeletal muscles frm high-fatfed rats, Metablism, 42(8), , Kellerer M, Krder G, Tippmer S, Berti L, Kiehn R, Msthaf L, Haring H. Trglitazne prevents glucseinduced insulin resistance f insulin receptr in rat-1 fibrblasts, Diabetes, 43, , Weinstein SP, Hland A, O'Byle E, Haber RS. Effects f thiazlidinedines n gluccrticid-induced insulin resistance and GLUT4 glucse transprter expressin in rat skeletal muscle, Metablism, 42(10), , Yung PW, Cawthrne MA, Cyle Pj, Hlder JC, Hlman GD, Kzka!), Kırkham DM, Lister CA, Smith SA. Repeat treatment.f bese mice with BRL 49653, a new and patent insulin sensitizer, enhances insulin actin in white adipcytes, Diabetes, 44(9), , Bahr M, Spelleken M, Bck M, vn Hltey M, Kiehn R, Eckel J. Acute and chrnic effects f trglitazne (CS-045) n islated rat ventricular cardimycytes, Diabetlgia, 39, , Tafuri SR. Trglitazne enhances diffei'entiatin, hasal glucse uptake, and glutl prtein levels in 3T3- Ll adipcytes. Endcrinlgy, 137(11), , Park KS, Abrams-Carter L 1 Mudaliar S, Nikulina S, Henry RR. Trglitazne effects n gene expressin in humarı skeletal muscle invlve regulatin f PP AR- 8, Diabetes, 46(Suppl. 1), 22A, Berger j, Bailey P, Biswas C, Cullinan CA, Debber TW, Hayes NS, Saperstein R, Smith RG, Leibwitz MD. Thiazlidinedines prduce a cnfrmatinal change in perxismal prliferatr-activated receptr- ~ binding and activatin crrelate with antidiabetic actins in db/db mice, Endcrinlgy, 137 (10), , Schnjans K, Staels B, Auwerx ). Rle f the perxisme prliferatr-activated receptr (PPAR) in mediating the effects f fibrates and fatty acids n gene expressin,]. Upid Res., 37, , Schnjans K, Staels B, Auwerx J.The perxisme prliferatr- activated receptrs (PPARs) and their effects n lipid metablism and adipcyte differentiatin, Bichim. Biphys. Acta, 1302, , Willsn TM, Cbb JE, Cwan DJ, Wiethe RW, Crrea 32

13 Perflurcarbn-based antidiabetic agents, ]. Med. Chem., 35(5), , Ellingbe )W, Alessi TR, Dlak TM, Nguyen T, Tmer JD, Guzz F, Bagli JF, McCaleb ML. An tihyperglycemic activity f nvel substituted 3H-1, 2, 3, 5-xathiadiazle 2-xides, ]. Med. Chem., 35(7), , Ellingbe JW, Lmbarda LJ, Alessi TR, Nguyen T, Guzz F, Guinss CJ, Bullingtn J, Brwne ENC, Bagli JF, Wrenn ), Steiner K, McCaleb ML. Antihyperglycernic activity f nvel naphthalenyl 3H-l, 2, 3, 5-xathiadiazle 2-xides,]. Med. Chem., 36(17), , agent CP-68, 722 in rat: metablite identificatin by gas chrmatgraphy rnass spectrrnetry, Xenbitica., 21(7), , Yshika T, Aizawa Y, Fujita T, Nakarnura Ki, Sasahara K, Kuwan H, Kinshita T, Hrikshi H. Studies n hindered phenls and analgues. V. Synthesis, identificatin, and antidiabetic activity f the glucurnide f CS-045, Chem. Pharm. Bull., 39(8), , Jhnsn MD,jhnsn MD, Campbell LK, Carnpbell RK. Trglitazne:review and assessrnent f its rle in the treatrnent f patients with impaired glucse tlerance and diabetes rnellitus, Ann. Pharmacther., 32(3), , 'r 1 ı 1 ıl 1!i ıı;.1 ı[ı I!f 88. Schnur RC, Mrville M. Imprved glucse tlerance in rats treated with xazlidinedines, J Med. Chem., 29(5), , Hulin B, Newtn LS, Lewis DM, Genereux PE, Gibbs EM, Clark DA. Hypglycernic activity f a series f a-alkylthi and a-alkxy carbxylic acids related t ciglitazne,]. Med. Chem., 39(20), , Dw RL, Bechle BM, Chu TT, Clark DA, Hulin B, Stevensn RW. Benzylxazlidine-2, 4-dines as pleni hypglycernic agents,]. Med. Chem., 34(5), , Buckle DR, Cantell BCC, Cawthrne MA, Cyle PJ, Dean DK, Faller A, Haigh D, Hindley RM, jefctt Lj, Lister CA, Pint IL, Rami HK, Srnith DG, Srnith SA. Nn thiazlidinedine antihyperglycaemic agents. 2: ~ carbn substituted j}-phenylprpanic acids, Birg. Med. Chem.Lett., 6(17), , Kletzien RF, Clarke SD, Ulrich RG. Enhancernent f adipcyte differentiatin by ail insulin-sensitizing agent, Mal. Pharmacl.,41, , Shda T, lkeda H, Megur K. Studies n antidiabetic agents. XII. Synthesis and activity f the metablites f ( ±)-5-[p-[2-(5-ethyl-2-pyrid yl)ethxy ]benzyl ] 2, 4- thiazlidinedine (piglitazne), Chem. Pharm. BulL, 43(12), , Jhnsn RA, Marshall VP, Li GP, Sih JC, Cialdella )!, Liggett WF, Nidy EG. Micrbilgical N dexygenatin and C-xygenatin f piglitazne N-xide in a single fermentatin, ]urnal f Antibitics., 49(8), , Tanis SP, Parker TT, Clca JR, Fisher RM, Kletzien RF. Synthesis and bilgical activity f metablites f the antidiabetic, antihyperglycemic agent piglitazne, f. Med. Chem., 39(26), , Kiyta Y, Knd T, Maeshiba Y, Hashirnt A, Yarnashita K, Yshirnura Y, Mthashi M, Tanayarna S. Studies n the metablism f the new antidiabetic agent piglitazne, Arzneim.-Frsch./Drug Res.,47(1), 22-28, Kawai K, Tkui YK, Odaka T, Tsuruta F, Kazui M, lwabuchi H, Nakarnura T, Kinshita T, Ikeda T, Yshika T, Kmai T, Nakamura Ki. Dispsitin and metablism f the new ral antidiabetic drug trglitazne in rats, mice and dgs, Arzneim.-Frsch./ Drug Res., 47(1), , Fuda HG, Lukaszewicz J, Clark DA, Hulin B. Me tablism f a new thiazlidinedine hypglycemic FABAD J. Pharrn. Sci., 25, 21-33, 2000 ID, Prakash SR, Beck KD, Mre LB, Kliewer SA, Lehmann JM. The structure-activity relatinship between perxisme prliferatr-activated receptr 8 agnism and the antihyperglycemic activity f thiazlidinedines,]. Med. Chem., 39(3), , Cbb J, Kliewer S, Lehmann j, Blanchard S, Parks D, Mre L, Lenhard j, Beck K, Thmsn S. Trglitazne is a perxisme prliferatr activated receptr 8 agnist: a nvel mechanism far an antidiabetic agent, Diabetlgia, 40(Suppl. 1), A314, Kellerer M, Rett K, Renn W, Grp L, Haring HU. Circulating TNF-a and leptin levels in ffspring f NIDDM patients d nt crrelate t induvidual insulin sensitivity, Hrm. Metab. Res., 28, , Nlan JJ, Olefsky JM, Nyce MR, Cnsidine RV, Car JF. Effect f trglitazne n leptin prductin, Diabetes, 45, , Shda T, Mmse Y, Megur K, Kawarnatsu Y, Sugiyarna Y, Ikeda H. Synthesis and hypglycemic acti vity f 5-[ 4-(pyridylalkxy )benzyl ]-2,4-thiazlidinedines, Arzneim. Frsch./Drug Res., 40(1), 37-42, Shda T, Megur K, Kawamatsu Y. Studies n antidiabetic agents. IV. Synthesis and activity f the rnetablites f 5-[4-(l -rnethylcyclhexylmethxy) benzyl]-2, 4-thiazlidinedine (ciglitazne), Chem. Pharm. Bııll., 32(6), , Yshida K, Trii H, Sugiyama Y, Fujita T, Tanayama S. Rat-plasrna metablites f ciglitazne, a new antidiabetic agent, Xenbitica., 14(3), , De Nanteuil G, Herve Y, Duhault ), Espinal ), Bulanger M, Ravel D. Euglycaemic and bilgical activies f nvel thiazlidine-2,4-dine derivatives, Arzneim. Frsch./Drug Res., 45(2), , Zask A, Jirkvsky!, Nwicki JW, McCaleb ML. Synthesis and antihyperglycemic activity f nvel 5- (naphthalenylsulfnyl) 2,4 thiazlidinedines, ]. Med. Chem., 33(5), , Bzdağ-Dündar, O. Antidiyabetik Etkili Yeni Bazı Kimyasal Bileşikler üzerinde Araştırmalar, Dktra tezi, Ankara, Kees KL, Srnith TM, McCaleb ML, Przialeck DH, Cheeseman RS, Christs TE, Patt WC, Steiner KE.