K k rdak lezyonlar n n konservatif tedavisinde nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, oral preparatlar ve viskosuplemantasyonun rolü

Transkript

1 ACTA ORTHOPAEDICA et TRAUMATOLOGICA TURCICA Acta Orthop Traumatol Turc 2007;41 Suppl 2:48-53 K k rdak lezyonlar n n konservatif tedavisinde nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, oral preparatlar ve viskosuplemantasyonun rolü The role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, oral preparations, and viscosupplementation in conservative treatment of cartilage lesions Sefa MÜEZZ NO LU, Levent BULUÇ Kocaeli Üniveristesi T p Fakültesi Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dal Yafll nüfusun yaflam kalitesini önemli derecede bozan osteoartritin güncel tedavisinde sadece semptomlar n ortadan kald r lmas yan nda, hastal n yavafllat lmas ve/veya iyilefltirilmesi gibi hedefler de bulunmaktad r. Tedavide ilk ad m olan kilo verme egzersizi gibi farmakolojik olmayan tedbirlerden yeterince yarar görülmedi inde ilaç kullan m gündeme gelir. Bu ilaçlar aras nda analjezikler, zay f narkotikler, nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, COX-2 inhibitörleri, kortikosteroidler, viskosuplemantasyonlar ve yavafl etkili osteoartrit ilaçlar say labilir. Basit analjezikler, semptomlar baflar l olarak gidermeleri ve yan etkilerinin azl nedeniyle ilk seçimdirler. Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, analjezik etkileri daha fazla olmakla birlikte gastrointestinal yan etkileri ve eklem k - k rda na muhtemel zararlar nedeniyle dikkatli kullan lmal - d r. Kardiyovasküler yan etkileri nedeniyle COX-2 inhibitörleri yeniden gözden geçirilmekte ve gelifltirilmeye çal fl lmaktad r. Viskosuplemantasyon preparatlar k sa dönemde etkili olabilmesine karfl n hastal n uzun dönemli seyrinde etkili bulunmam flt r. G da takviyesi olarak al nan yavafl etkili ilaçlardan olan glukozamin ve kondroitin sülfat konusunda olumlu sonuçlar bildirilmekle birlikte, yeterince bilimsel veriye ulafl lamam flt r. Yeni çal flma bafll klar olarak, bifosfanatlar, hormonlar, metalloproteinaz inhibitörleri, sitokinler, nitrik oksit, büyüme faktörleri ve gen tedavisi bulunmaktad r. Osteoarthritis is one of the most common disabling conditions in elderly population. Its current treatment includes not only eliminating symptoms, but also slowing down the degenerative process and achieving functional improvement. When the patient does not benefit from nonpharmacologic measures such as loosing weight, drug therapy is needed, which includes analgesics, weak narcotic drugs, nonsteroidal antiinflammatory drugs, COX-2 inhibitors, corticosteroids, viscosupplementation, and slow-acting drugs used in osteoarthritis. Among these, simple analgesics are first-line treatment option for osteoarthritis owing to successful relief of symptoms and negligible side effects. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, in spite of providing greater analgesic effect, have to be used carefully for their gastrointestinal and chondrodestructive adverse effects. COX-2 inhibitors are being reassessed for their cardiovascular adverse effects and research is in progress for further improvement. Although viscosupplementation is effective in the short-term, no long-term benefits have been observed. There is no convincing evidence for the efficacy of slow-acting drugs such as glucosamine and chondroitin sulphate given as nutritional support. Other treatment modalities currently evaluated are biphosphonates, hormones, metalloproteinase inhibitors, cytokines, nitric oxide, growth factors, and gene therapy. Günümüzün en s k görülen kas-iskelet sistemi hastal olan osteoartrit (OA), yafll nüfusun en önemli sakatl k nedenidir. lerlemifl osteoartritli eklemlerde artroplasti, lokal hasarlarda k k rdak transferleri, uygun hastalarda osteotomiler gibi cerrahi seçenekler bulunmakla birlikte, osteoartritli hastalar n çok büyük bir ço unlu u, belki de hepsi öncelikle cerrahi d fl tedavilere baflvurmaktad rlar. Cerrahi d fl tedavinin önemli bir bölümünü ilaç kullan m oluflturur. Bafllang çtan yak n zamana kadar ilaç kullan m Yaz flma adresi: Dr. Sefa Müezzino lu. Kocaeli Üniversitesi T p Fakültesi, Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dal, Umuttepe, Kocaeli. Tel: Faks: e-posta: msefa@isnet.net.tr

2 Müezzino lu ve Buluç. K k rdak lezyonlar n n konservatif tedavisi 49 büyük ölçüde a r n n tedavisi, yani semptomlar n giderilmesi için uygulanm flt r. Günümüzde ise medikal tedavi ile hastal k sürecini yavafllatmak ve k k rdak hasar n gidermek gibi hedefler üzerinde çal fl lmaktad r. Osteoartrit kronik ve ilerleyen bir durum oldu- undan ve tedavi uzun sürece inden OA tedavisindeki çal flmalar, az yan etkili ve uzun kullan labilir, etkili ilaçlar n bulunabilmesi üzerine yo unlaflm flt r. [1] Osteoartrit tedavisinde kullan lan ilaçlar n s n flamas - Analjezikler - Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAE ) - Kortizonlar - Yavafl etkili OA ilaçlar (SADOs) - Bitkisel ilaçlar - Viskosuplemantasyon ve hyaluronan - Yeni ilaçlar Analjezikler Asetaminofen: Asetaminofen, OA tedavisinde ilk bafllanacak ve a r n n uzun süreli tedavisinde tercih edilecek ilaçt r. Yan etkisinin azl ve etki mekanizmas n n iyi bilinmesi nedeniyle avantajl d r. Ancak a r kesici özelli i ileri olgularda s n rl kalabilir. Siklo-oksijenaz (COX) zay f olarak inhibe eder, ancak merkezi sinir sisteminde prostoglandin sentezini bloke eder. Asetaminofenin OA l dizlerde NSAE ile karfl laflt r labilecek kadar antienflamatuvar etki gösterebilece i bulunmufltur. [2] Uzun süreli kullan mda naproksen a r y daha iyi gidermifl, asetaminofen daha iyi tolere edilmifltir. [3] Hastalar asetaminofeni yetersiz etkisi, naprokseni G S yan etkileri nedeniyle erken b rakm fllard r. Asetaminofenin yan etkisi olarak karaci er toksisistesi ve intertisiyel nefrit bildirilmektedir. Klinik kullan mda NSAE ile bafllayarak, idame dozu olarak daha uzun süre asetaminofen kullan lmal, hastan n semptomlar na göre dozu azalt lmal d r. Narkotik (opioid) analjezikler: A r tedavisi protokollerinde yeri olan narkotik analjezikler akut nosiseptif a r da etkili ilaçlard r, enflamatuvar a r ya etkileri çok azd r. Orta ve a r dereceli a r larda tercih edilirler. A r efli ini yükseltir, a r alg s n de- ifltirir ve limbik sistemde alg lanmas n de ifltirirler. Özellikle kodein ve tramadol (Aldolan ) gibi zay f narkotikler, NSAE lerin kullan m nda yan etkiler nedeniyle zorluk oldu unda, akut alevlenmelerde ek deste e ihtiyaç duyuldu unda, yafll larda tedavi uyumunu sa lamak için, h zl analjezik etkiye ihtiyaç duyuldu unda k sa süreli olarak tedavi flemas na eklenebilir. [4] Narkotiklerle yap lan a r tedavisinin bafll ca sorunu yan etkileridir. Bulant, kusma, bafl dönmesi, kab zl k gibi etkilerin yan nda toksisite, al flkanl k ve suistimal olas l önemli çekince nedenleridir. Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar Günümüz prati inde OA tedavisinde çok yayg n kullan lan ilaç grubu olan NSAE ler, 1800 lerin sonunda asetilsalisilik asitten bafllayarak COX-2 selektif ilaçlara kadar uzanan birçok preparat içerir. Enflamasyon giderici özelliklerinden dolay alevlenme dönemlerinde kullan mlar etkili olmaktad r. Erken dönemlerde de asetaminofene cevap vermeyen olgularda ilk eklenecek preparatlard r. [5,6] Etki mekanizmas : Analjezik, antipiretik ve antienflamatuvar etki COX (prostoglandin-h2-sentetaz) ve dolay s yla prostoglandin sentezinin inhibisyonu üzerinden olur. [7] Prostoglandinler trombosit agregasyonunu, enflamasyonu, a r n n ve ateflin oluflumunu etkiler. Ayr ca prostoglandinler periferik nosiseptörleri sensetize etmelerinin yan nda, merkezi sinir sisteminde hiperaljezi olufltururlar. [8] Sitoprotektif PGE2 ve PGI2 nin inhibisyonu gastrointestinal sistemdeki erozyonlar n nedenidir. Siklo-oksijenaz inhibitörlerinin kemik mineralizasyonunu azaltt, k r k iyileflmesini yavafllatt, kemik greftlerinin uyumunu bozdu u gösterilmifltir. [9] Hayvan çal flmalar nda COX-2 inhibitörlerinin yara iyileflmesini, anjiyogenezisi geciktirdi i gösterilmifltir. [7] Bu nedenle cerrahi sonras a r da kullan m konusunda ciddi flüpheler oluflmufltur. Siklo-oksijenaz-2 ilaçlar n n k k rdak metabolizmas na etki aç s ndan bir avantaj ve k k rdak koruyucu özelliklerinin bulundu una dair bir kan t bulunamam flt r. [10] Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar n G S yan etkileri, mide yanmas, dispepsi, mukozal hasar, duodenum ülseri ve kanama düzeylerinde olabilir. Uzun süreli NSAE tedavisi sonras %20 dispepsi, %5 ülser, %0.25 ülser komplikasyonu oluflur. [11] Almanya da y lda 2000 hastan n NSAE ye ba l iyatrojenik kanamadan kaybedildi i bildirilmifltir. [12]

3 50 Acta Orthop Traumatol Turc Antiasit ve H2 reseptör antagonistleri gibi ilaçlar n NSAE G S yan etkilerinden korunmak için kullan mlar semptomlara etkili olabilir. Ancak komplikasyonlar gizledi i ve etkili olduklar konusunda yanl fl izlenim verebileceklerinden tehlikeli olabilirler. Proton pompa inhibitörlerinin kullan m bu konuda etkili olabilir. Siklo-oksijenaz-2 selektif ilaçlar n yayg n kullan m 1999 da bafllad ktan bir süre sonra, bu ilaçlar n kardiyovasküler ve serebrovasküler yan etkileri ilk kez 2004 te APPROVe [13] çal flmas ile bildirilmifltir. Takip eden çal flmalardan sonra bu preparatlar piyasadan çekilmifltir. Selektif olmayan NSAE lerin hipertansiyon hastalar nda, özellikle ß-bloker ve anjiyotensin konverting enzim inhibitörü kullananlarda tansiyon yükseltici etkisi olabilece i ak lda bulundurulmal d r. [14] Miyokard enfarktüsü riskinin her iki tür NSAE ile artabilece i gösterilmifltir. [15] Sonuç olarak G S ve G S d fl komplikasyonlar göz önüne al nd nda klasik NSAE ile birlikte proton pompa inhibitorü kullan m n n daha geçerli ve ucuz bir seçim oldu u görülmüfltür. Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar topikal olarak çok yayg n kullan lmakla birlikte bu konuda kesin bir sonuca ulafl lamam flt r. Jel, sprey, alkollü solüsyonlar, pomadlar olarak uygulanabilirler. Absorbsiyon oranlar uygulanan alana ba l d r, uyguland yerden kana geçer ve di er flekillerdeki gibi kan ile tafl n rlar. Sistemik yan etkiler topikal uygulamalar ile de izlenmifltir. [16] Yan etkileri daha az olmakla birlikte beklenen etkileri de az olmaktad r. Eklem çevresi dokular n enflamasyonunun, a r n n belirgin nedenlerinden oldu u düflünülerek yüzeyel eklemlerde eklem çevresi dokuya erken emilimi oral kullan ma destek olabilir. [5,16] Yavafl etkili ilaçlar (SADOAs) Uluslararas osteoartrit Araflt rma Birli i (OsteoArthritis Research Society International OARSI) taraf ndan bir grup ilaç yavafl etkili OA ilaçlar (SA- DOAs-Slow acting drugs in osteoarthritis) olarak s - n flanm fl ve iki k sma ayr lm flt r. [17] Daha çok semptomlara etkili SYSADOAs (Symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis) ve hastal n seyrini de- ifltirdi i düflünülen DMOADs (Disease modifying osteoarthritis drugs). Bugün en s k kullan lan ve tart fl lan SADOAs preparatlar, glukozamin, kondroitin sülfat ve diasereinlard r. Glukozamin: Reçete d fl OA tedavisinde bugün en fazla kullan lan ürünlerdendir. Dünyada y lda yaklafl k ton glukozamin tüketimi gerçekleflmekte ve gittikçe artmaktad r. Piyasada üç çeflit formu bulunur: Glukozamin hidroklorid, glukozamin sülfat ve N-asetil-glukozamin. Bunlar deniz omurgal lar n n iskeletlerinin kabuklar ndan elde edilir. Baz mantarlar n hücre duvar n ndaki glukozamin de ayn özellikleri gösterir. [18] Oluflturdu u savunulan etkiler, kondrosit, kollajen ve proteoglikan sentezini art rmak, sinovya hücrelerini uyarmak, hafif de olsa antienflamatuvar etki sa lamakt r. Glukozamin DA moleküler a rl olan bir amino monosakarittir. Ba dokusu, deri, tendon, ba ve k k rdaktaki glikozaminoglikanlar n ve proteoglikanlar n temel yap s ndad r. Vücutta glukozdan sentezlenir. Semptomlara yönelik yap lan çal flmalarda etkili oldu unu belirten yay nlar n [19,20] yan nda, üreticiden ba ms z randomize kontrollü çal flmalarda glukozamin sülfat plasebodan üstün bulunmam flt r. [21,22] Glukozaminin k k rdak hasar n modifiye etti i, k k rdak hasar n yavafllatt fleklinde sonuç veren çal flmalar vard r. Günlük 1500 mg D-glukozamin sülfat verilen 212 hasta üç y l sonra plasebo grubuna göre radyolojik olarak daha iyi bulunmufltur. [23,24] Ancak bu çal flmalar üretici firmalar, ürünün etkinli i ve de erlendirmedeki radyolojik parametreler aç - s ndan yeterince güvenilir bulunmamaktad r. Kondroitin sülfat: Kondroitin sülfat glukronik asit ve N-asetil glukozamin içeren do al bir disakkarittir. Moleküler a rl yaklafl k bin DA dolay ndad r. Reçetesiz ürünlerdendir, g da takviyesi s n flamas nda sat l r ve SYSADOAs say l r. n-vitro çal flmalarda kondroitin sülfat insan eklem k k rda hücrelerinde proteoglikan sentezini art r r ancak tip II kollajen sentezi de iflmez. [25] A zdan al nan kondroitin sülfat n emilimi, metabolik yolu ve biyoyararl l tart flma konusudur. Polimerik makromoleküllerin ba rsaktan emilmelerinin çok az oldu u bilinmektedir ve kondroitin sülfat n in-vitro ancak %10 unun emildi i gösterilmifltir. [26] Klinik kullan mda a r giderici ve hareketi art r - c etkileri incelenmifl ve plasebo gruplar na göre etkili bulunmufltur. [27,28] Diklofenak ile karfl laflt r ld -

4 Müezzino lu ve Buluç. K k rdak lezyonlar n n konservatif tedavisi 51 nda etkisi daha geç oluflmufl ancak daha uzun sürmüfltür. [29] K k rdak hasar n modifiye etme yönünden incelendi inde, OA l ellerde ve dizlerde hastal modifiye etti i yönünde bulgulara ulafl lm flt r. [28,30] Buna karfl l k ayn çal flma uzun süreli tekrarland nda OA li dizlerde plaseboya göre bir avantaj bulunamam flt r. Diaserein: Diaserein OA tedavisinde ortaya ç - kan heterosiklik, molekül a rl DA olan bir bileflimdir. Farmakodinamik etkisi tam olarak bilinmemekle birlikte diaserein ve aktif metaboliti olan rhein etkilerini interlökin-1 e karfl, sentezini ve sal - n m n azaltarak oluflturdu u kabul edilir. Bir y l süreyle günde 100 mg/kg kullan larak yap lan çal flmada semptomlar veya radyolojik parametrelerde bir iyileflme bulunmam flt r. [31] Diaserein kullan m nda %25 lere varan oranlarda yan etki bildirilmifltir. [32] Viskosuplemantasyon ve hyaluronan Hyaluronik asit (HA) ve viskosuplemantasyon, osteoartrit tedavisinde en s k kullan lan yöntemlerden biri olmakla birlikte en yo un tart flma ve araflt rman n sürdü ü konulardand r. Eklem k k rda nispeten az say da hücre içerir. Bu hücreler ekstrasellüler matrikste bulunan proteoglikan (PG), agregan ve kollajenleri sentezler. [33] Yüksek derecede negatif yüklü bu PG ler k k rda a yük alt nda h zl ancak geri dönüflen deformasyon yetene i kazand r r. Sa l kl k k rdakta matriks içeriklerinde dengeli bir sentez ve y k m oluflur. Agregan ve kollajen moleküllerinin yap m ve y k m ndaki de iflikler OA gibi hastal klardaki k k rdak dejenerasyonunun temelini oluflturur. Bu nedenle OA sadece bir y pranma, afl nma de il, daha çok y k m enzimlerinin aktivasyonu ve buna karfl matriks proteinleri, glukozaminoglikanlar n ve DNA sentezinin uyar lmas n n sonuçlar d r. [33] Bu aktiviteler ektrasellüler ortamdaki de iflikliklere kondrositlerin yan t olarak oluflur. Bu aktiviteler içinde önemli rol oynayan proteoglikanlar n temel tafllar ndan biri HA d r. Hyaluronan sinovyal s v n n yap s nda bulunur ve molekül a rl 7000 DA kadard r. Eklemin kayganlaflmas n sa lar ve sürtünmeyi azalt r. Eklemdeki viskoelastik yap n n sa l kl ifllemesi kaymay ve flok emici etkiyi sa lar. n vitro çal flmalarda, proteoglikanlar n sentezini art rd, matriks yap tafllar ndaki azalmay ve kondrositlerin apoptotik ölümünü önledi i gösterilmifltir. [34] Hayvan çal flmalar nda eklem içi enjeksiyonlar sonras nda proteoglikan azalmas n önledi i ve k - k rdak dejenerasyonunu yavafllatt izlenmifltir. [35] Ayr ca sinovyada enflamatuvar yan t bask lad, matriks ve kondrositlerde dejenerasyonu azaltt gösterilmifltir. [36] Hyaluronik asit enjeksiyonunu takiben iki saat içinde sinovyada, alt saatte k k rdakta izlenir, dört gün içinde enjekte edilmifl HA lenfatik drenejla eklemden temizlenir. Klinik çal flmalarda viskosuplemantasyon sonuçlar genifl ve kontrollü çal flmalar ile araflt r lm flt r. Plasebo grubu ile yap lan karfl laflt rmalarda olumlu sonuçlar görülmekle birlikte, [37,38] fark izlenmeyen sonuçlar da bildirilmifltir. [39,40] Di er OA ilaçlar ile karfl laflt rmalarda, NSA ve steroid enjeksiyonu ile benzer derecede ancak daha uzun etkili oldu u izlenmifltir. [41,42] Artroskopi sonras yap lan HA enjeksiyonlar n n k sa dönemde etkili oldu u ancak uzun süre devam etmedi i gösterilmifltir. [43] Tedavi maliyeti aç s ndan konvansiyonel yöntemlere göre avantajl olabilece i öne sürülmüfltür. [44] Uygulama sonras enflamasyon, a r, ödem gibi lokal reaksiyonlar %1 ile %47 oranlar nda bildirilmifltir. [45] Günlük pratikte de iflik HA preparatlar vard r ve elde edilifl biçimleri, molekül a rl klar farkl d r. Sodyum hyaluronat n horoz ibi inden elde edilen DA molekül a rl nda olan bir preparat Orthovis (High Molecular Weight Hyaluronan) ad ile sat l r. Di er bir sodyum hyaluronat molekülü olup DA molekül a rl nda olan Adant streptokokus zooepidermikustan elde edilir. Hylan G-F 20 horoz ibi inden elde edilen fraksiyone bir moleküldür ve DA molekül a rl ndad r, Synvisc (Synvisc, Rx Care, Kanada) ad ile sat lmaktad r. Piyasada bulunan di er iki preparattan Hyalgan DA a rl nda, Ostenil ise DA a rl ndad r. Yüksek molekül a rl kl preparatlar n eklem içinde daha uzun süre kalmalar nedeniyle daha etkili oldu u öne sürülmüfl ise de, bunun reaksiyon aç s ndan bir dezavantaj olabilece i ve etkide bir fark olmad konusunda görüfller vard r. Uygulama flekli olarak genellikle 7-15 gün aral klarla 3-5 enjeksiyon yap lmas önerilmektedir. Uygulamada steriliteye azami dikkat gösterilmesi, yumuflak doku ve sinovyaya kaç rmadan eklem içine yap lmas, reaksiyon izlenmesi halinde uygula-

5 52 Acta Orthop Traumatol Turc malar n sonland r l p, enflamasyonu ve a r y giderici tedavinin verilmesi önerilir. En az yan etkinin diz ekstansiyonda iken lateralden uygulamada izlendi i belirtilmifltir. [46] Hyaluronik asit uygulamalar nda a r giderici etkisinin osteoartrit düzeyi ile ilgili oldu u ve OA düzeyi ilerledikçe etkinin azald gösterilmifltir. Uygulamalar sonras hastan n aktivite düzeyinin artmas ve yafl n n ilerlemesiyle daha fazla izlenmifltir. Yeni ilaç çal flmalar Osteoartrit her y l biraz daha fazla kiflide rahats zl k nedeni oldukça, ülkelerin ve ilaç sektörünün bu konuya gösterdi i ilgi ve ay rd pay artmaktad r. laç ile OA tedavisi ve önlenmesinde çok fazla bir yol al nmam fl olmakla birlikte bu konuda ciddi yat r mlar yap lmaktad r. Osteoartrit tedavisinde ana hedefler semptomlar azaltmak, fonksiyonel k s tl l gidermek, yap sal hasar n ilerlemesini durdurmakt r. Bunlar gerçeklefltirirken de en az yan etkili ve kullan m kolay olmal d r. Bu gün için hiçbir ilaç bunu tam olarak sa layamamaktad r. Üzerinde çal fl lan birçok kimyasal çeflitli safhalarda denenmeye bafllanm flt r. Metalloproteazlar, katepsin, hekzoaminidaz gibi katabolik enzimlere etki eden ilaçlar gelifltirilmektedir. Bu konuda bifosfonatlar, tetrasiklinler, doksisiklinler üzerine çal fl lmaktad r. Sitokinlerin aktivitesini etkilemek üzere de IL-1 reseptör antogonisti, kortikosteroidler, pentoksifilin, siklosporin üzerine çal fl lmaktad r. [1] Kaynaklar 1. Steinmeyer J, Konttinen YT. Oral treatment options for degenerative joint disease-presence and future. Adv Drug Deliv Rev 2006;58: Brandt KD, Mazzuca SA, Buckwalter KA. Acetaminophen, like conventional NSAIDs, may reduce synovitis in osteoarthritic knees. Rheumatology 2006;45: Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, Neuner R, Brooks RH, Clegg DO, et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1993;36: Roth SH. Efficacy and safety of tramadol HCl in breakthrough musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis. J Rheumatol1998;25: Zhang W, Doherty M, Arden N, Bannwarth B, Bijlsma J, Gunther KP, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005;64: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2000;43: Steinmeyer J. Pharmacological basis for the therapy of pain and inflammation with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Res 2000;2: Hinz B, Brune K. Pain and osteoarthritis: new drugs and mechanisms. Curr Opin Rheumatol 2004;16: Burdan F. The effect of cyclooxygenase inhibitors on the bone and cartilage. Pol Merkur Lekarski 2005;18: [Abstract] 10. Ding C. Do NSAIDs affect the progression of osteoarthritis? Inflammation 2002;26: Straus WL, Ofman JJ, MacLean C, Morton S, Berger ML, Roth EA, et al. Do NSAIDs cause dyspepsia? A meta-analysis evaluating alternative dyspepsia definitions. Am J Gastroenterol 2002;97: Bolten WW, Lang B, Wagner AV, Krobot KJ. Konsequenzen und Kosten der NSA-Gastropathie in Deutschland. Akt Reumatol 1999;24; Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352: Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993;153: Singh G, Mithal A, Triadafilopoulos G. Both selective COX- 2 inhibitors and non-selective NSAIDs increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis: selectivity is with the patient, not the drug class. In: Annual European Congress of Rheumatology of EULAR; June 8-11, 2005; Vienna, Austria; Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M. Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2004;329: Steinmeyer J. Pharmacological basis for the therapy of osteoarthrosis. In: Grifka J, Ogilvie-Harris DJ, editors. Osteoarthritis: fundamentals and strategies for joint-preserving treatment. Berlin: Springer; p Institute of Medicine and National Research Council of the National Academies. Prototype monograph on glucosamine. Dietary supplements: a framework for evaluating safety. Washington DC: The National Academies Press; p. C1-C Anderson JW, Nicolosi RJ, Borzelleca JF. Glucosamine effects in humans: a review of effects on glucose metabolism, side effects, safety considerations and efficacy. Food Chem Toxicol 2005;43: McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283: Cibere J, Kopec JA, Thorne A, Singer J, Canvin J, Robinson DB, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled glucosamine discontinuation trial in knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2004;51: Thie NM, Prasad NG, Major PW. Evaluation of glucosamine sulfate compared to ibuprofen for the treatment of temporomandibular joint osteoarthritis: a randomized double blind controlled 3 month clinical trial. J Rheumatol 2001;28: Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate

6 Müezzino lu ve Buluç. K k rdak lezyonlar n n konservatif tedavisi 53 on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001;357: Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati LC. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002;162: Bassleer CT, Combal JP, Bougaret S, Malaise M. Effects of chondroitin sulfate and interleukin-1 beta on human articular chondrocytes cultivated in clusters. Osteoarthritis Cartilage 1998;6: Barthe L, Woodley J, Lavit M, Przybylski C, Philibert C, Houin G. In vitro intestinal degradation and absorption of chondroitin sulfate, a glycosaminoglycan drug. Arzneimittelforschung 2004;54: Bucsi L, Poor G. Efficacy and tolerability of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow-acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1998;6 Suppl A: Uebelhart D, Thonar EJ, Delmas PD, Chantraine A, Vignon E. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarthritis Cartilage 1998;6 Suppl A: Morreale P, Manopulo R, Galati M, Boccanera L, Saponati G, Bocchi L. Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol 1996;23: Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, DeVathaire F, Piperno M, Mailleux E, et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage 2004;12: Pham T, Le Henanff A, Ravaud P, Dieppe P, Paolozzi L, Dougados M. Evaluation of the symptomatic and structural efficacy of a new hyaluronic acid compound, NRD101, in comparison with diacerein and placebo in a 1 year randomised controlled study in symptomatic knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2004;63: Dougados M, Nguyen M, Berdah L, Mazieres B, Vignon E, Lequesne M. ECHODIAH Investigators Study Group. Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Evaluation of the chondromodulating effect of diacerein in OA of the hip. Arthritis Rheum 2001;44: Williams JM, Rayan V, Sumner DR, Thonar EJ. The use of intra-articular Na-hyaluronate as a potential chondroprotective device in experimentally induced acute articular cartilage injury and repair in rabbits. J Orthop Res 2003;21: Fukuda K, Dan H, Takayama M, Kumano F, Saitoh M, Tanaka S. Hyaluronic acid increases proteoglycan synthesis in bovine articular cartilage in the presence of interleukin-1. J Pharmacol Exp Ther 1996;277: Puttick MP, Wade JP, Chalmers A, Connell DG, Rangno KK. Acute local reactions after intraarticular hylan for osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1995;22: Shimizu C, Yoshioka M, Coutts RD, Harwood FL, Kubo T, Hirasawa Y, et al. Long-term effects of hyaluronan on experimental osteoarthritis in the rabbit knee. Osteoarthritis Cartilage 1998;6: Wobig M, Dickhut A, Maier R, Vetter G. Viscosupplementation with hylan G-F 20: a 26-week controlled trial of efficacy and safety in the osteoarthritic knee. Clin Ther 1998;20: Scale D, Wobig M, Wolpert W. Viscosupplementation of osteoarthritic knees with Hylan: a treatment schedule study. Curr Ther Res 1994;55: Henderson EB, Smith EC, Pegley F, Blake DR. Intra-articular injections of 750 kd hyaluronan in the treatment of osteoarthritis: a randomised single centre double-blind placebo-controlled trial of 91 patients demonstrating lack of efficacy. Ann Rheum Dis 1994;53: Lohmander LS, Dalen N, Englund G, Hamalainen M, Jensen EM, Karlsson K, et al. Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis of the knee: a randomised, double-blind, placebo controlled multicentre trial. Hyaluronan Multicentre Trial Group. Ann Rheum Dis 1996; 55: Altman RD, Moskowitz R. Intraarticular sodium hyaluronate (Hyalgan) in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee: a randomized clinical trial. Hyalgan Study Group. J Rheumatol 1998;25: Jones AC, Pattrick M, Doherty S, Doherty M. Intra-articular hyaluronic acid compared to intra-articular triamcinolone hexacetonide in inflammatory knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1995;3: Akman S, Sen C, Gogus A, Demirhan M, Kilicoglu O. The efficacy of intraarticular sodium hyaluronate injection following arthroscopic debridement in the treatment of gonarthrosis. [Article in Turkish] Acta Orthop Traumatol Turc 2001;35: Kahan A, Lleu PL, Salin L. Prospective randomized study comparing the medicoeconomic benefits of Hylan GF-20 vs. conventional treatment in knee osteoarthritis. Joint Bone Spine 2003;70: Rosier RN, O Keefe RJ. Hyaluronic acid therapy. Instr Course Lect 2000;49: Lussier A, Cividino AA, McFarlane CA, Olszynski WP, Potashner WJ, De Medicis R. Viscosupplementation with hylan for the treatment of osteoarthritis: findings from clinical practice in Canada. J Rheumatol 1996;23: