Refrakter Hodgkin Lenfoma Tedavisinde İmmünoterapi

Transkript

1 Refrakter Hodgkin Lenfoma Tedavisinde İmmünoterapi Berksoy Şahin Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 1

2 Kanser Tedavisinin Evrimi Surgery 1846 Chemotherapy 1946 Immuno-Oncology Sipuleucel-T 2010 Ipilimumab 2011 Radiation Therapy 1901 Immunotherapy Interferon-α 1995 Interleukin Targeted Therapy 1997 DeVita VT Jr, Chu E. Cancer Res 2008; 68(21): ; The American Cancer Society. The History of Cancer. Available from: cancer.org/cancer/cancerbasics/thehistoryofcancer/; Finn OJ. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 8:viii6-9; Mansh M. Yale J Biol Med 2011; 84(4):381-9; Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin 2012; 62(5):309-35; National Cancer Institute (NCI) Cancer Drug Information: Vemurafenib. Available from: cancer.gov/cancertopics/druginfo/vemurafenib; NCI Cancer Drug Information: Dabrafenib. Available from: cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-dabrafenib; NCI Cancer Drug Information: Trametinib. Available from: cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-trametinib. 2

3 Kanser tedavisindeki eksik taş acaba immuno-onkoloji mi? Immunotherapy represents a new hope for cancer patients, Cancer patient The high level of excitement around this space is that immune checkpoint inhibitors may apply to a very broad range of cancer types, as both monotherapies and combination therapies. The data we are seeing so far, including recently released at ASCO, also indicates the mechanism works in patients who have failed previous cancer therapies., Stephen Dunn, LifeTech Capital In any trial you get the odd patient who does very well, but this is an order of magnitude above that., Mick Peake, Glenfield Hospital The field of immunotherapy has exploded in the last decade, and more and more patients are benefiting, Steven O'Day, USC 3

4 Tümörler, normal sistem ile örtüşen, karmaşık, mekanizmalar kullanarak kendilerini, immun sistem den kurtarırlar veya onu baskılarlar 1 Inhibition of tumor antigen presentation (eg, down regulation of MHC I) APC Tumor Cell 2 Secretion of immunosuppressive factors (eg, TGF-B) 3 Inhibition of attack by immune cells Activated T-cell (eg, disruption of T-cell checkpoint pathways) T-reg Recruitment of immunosuppressive cell types (eg, regulatory T cells) Drake CG, et al. Adv Immunol. 2006;90:51 81; Vesely MD, et al. Annu Rev Immunol. 2011;29: Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 4 4

5 Kanser İmmunoterapisi Genel Yaklaşım IL-2 IFN IL-15 IL-21 Active immunotherapy Adoptive cell transfer immunotherapy Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine CD40 OX40 CD137 CTLA-4 PD T cell cloning Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi TCR or CAR genetic engineering 5

6 Kanser immunoterapisi Kanser hücreleri,yüzey antijenlerini modifiye ederek immun takipten kaçabilirler, bunu da T-hücre supresyonu yaparak oluştururlar Bu mekanizmalar immune checkpoint yolaklarıdır 9-11 İmmune checkpoint inhibitörü olan ilaçlar, tümörün oluşturduğu immun supresyondan, effektör T- hücrelerinin serbestleştirerek çalışırlar Monoklonal antikorlar (pembrolizumab ve nivolumab), PD1 reseptör sinyal sistemi ile etkileşir ve onu bozar Bu iki ajan bu amaçla kullanılmaktadır 9. Keir ME. Annu. Rev. Immunol. 26, 677, Dong H. Nat. Med. 8(8), 793, Wilcox R a. Blood. 114(10), (2009) Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 6

7 Hodgkin lymphoma (HL) Lenf nod ve diğer lenfoid dokulardaki B-hücrelerinden kaynaklanan nadir bir kanser 2015 te yeni 9 bin HL tanısı var Tüm NHL nin %11 i ve tüm kanserlerin %0.5 I sıklıkta 1 Histoloji de az sayıdaki tipik Hodgkin ve Reed- Sternberg (HRS) hücreleri ile ekstensif immun infiltrasyon karakteristiktir NHL den HRS hücrelerinin immunofenotipik özellikleri ve immun infiltrasyon ile ayırt edilir 2,3 Nodular lymphocyte-predominant HL (nlphl) ve %95 ini oluşturan klasik HL (chl) olarak ayrılır 1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, CA. Cancer J. Clin 2. Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al. J. Clin.Pathol.55, (2002). 3. Swerdlow SH. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Fourth edi Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 7

8 Relaps Hodgkin Lenfoma Lokalize HL nin %10-15 i ve ileri Evre (stg IIIB-IV) HL nin %20-40 ında ilk tedaviden sonra relaps hastalık oluşur 1 Tüm relapsların %40-50 si ilk 12 ayda gelişir 2,3 Yaklaşık %10-15 hastada ise ilk tedaviye direnç söz konusudur 4,5 Salvage tedavilerle bu hastaların yarısında kalıcı yanıtlar sağlanabilir 1. Josting A. J Clin Oncol 2002; 20: Bonfante V. J Clin Oncol 1997; 15: Radman I. Ann Oncol 2002; 13: Santoro A. J Clin Oncol 1987; 5: Canellos GP. N Engl J Med 1992; 327: Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 8

9 HL Tedavisi Klasik Hodgkin, mevcut stratejilerle %80 kür olan bir malignite 4,5 Standart tedavi; yeni tanı chl de sıklıkla bir multi- agent kombine kemoterapi ve evre /relaps riskine göre ayarlanan radyoterapi den oluşmaktadır. Yılda 1150 kişi HL den ölmekte, bunların çoğu da belli oranda; Tedaviye dirençli veya relaps hastalıktan kaynaklanmakta Relaps hastalıktaki tedavi sınırlıdır; Multi-ajan kemoterapi ve bazan eklenen RT ile ASCT den oluşmakta, ASCT sonrası başarısızlıklarda ise genelde immunoterapi devreye girmekte Immunotoksin+monoklonal antikor (anti-cd30+vedotin) 7,8 Aktif olmasına karşın, progresyon kaçınılmaz, mos=22 ay PD1 inhibitörü tedavisi (nivolumab, pembrolizumab) 4. Connors JM. JCO 2005; 23: Viviani S. NEJM 2011; 365: Younes A. JCO 2012; 30: Moskowitz CH. Lancet Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 9

10 Lenfoma Tedavisinde Yeni Stratejiler Inhibition of ALK by crizotinib Inhibition of PDGFR signaling by imatinib Younes A. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8:85 96 Riera L. J Biol Chem. 2010;285(34): Broekman F. World J Clin Oncol. 2011; 2: Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 10

11 Noduler Sklerozan HL de PD1 Yolağı Noduler sklerozan HL de chr 9p24.1 amplifikasyonu tekrarlanan genetik anormalliktir chr 9p24.1 amplifikasyonunun anahedefinde PDL1 ve PDL2 kodlayan genler bulunmaktadır Green MR. Blood 2010;116: Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 11

12 Klasik HL de PD1 Yolağı Tedavide bir Hedef olabilir mi? Prekilinik çalışmalarda HRS hücrelerinin, PD1 yolağı ile immun deteksiyondan kaçtığı gösterilmiştir Kromozom 9p24.1 değişikliği; PD-1 ligandları, PD-L1 ve PD-L2 zenginliğini artırır,ve bunların etkilerini geliştirerek JAK- STAT sinyallerini artırır. PD1 inhibitörü ilaçlar, HL de tümörün immun tanınmadan kaçmasını inhibe edebilirler Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 12

13 Max Change in Tumor Burden From BL (%) Max Change in Tumor Burden From BL (%) Max Change in Target Lesions From BL (%) Max Change in Target Lesions From BL (%) Nivolumab ın Antitümör Aktivitesi Melanoma (n = 272) [1] Pts Advanced RCC (N = 34) [3] Pts 1 mg/kg nivolumab 10 mg/kg nivolumab Advanced NSCLC (N = 117) [2] Hodgkin s Lymphoma (N = 23) [4] 1. Weber JS, et al. Lancet Oncol. 2015;16: Rizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16: McDermott DF, et al. J Clin Oncol. 2015;[Epub ahead of print]. 4.Ansell SM, et al. N Engl J Med. 2015;372: Stable Disease Pts Partial Response Pts Alive Dead Confirmed responders Complete Response Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 13

14 Change From Baseline in Sum of Largest Diameter of Target Lesions (%) Change From Baseline in Sum of Largest Diameter of Target Lesions (%) Pembrolizumab ın Antitümör Aktivitesi Melanoma [1] (N = 411) KEYNOTE NSCLC [2] (N = 262) KEYNOTE HNSCC [3] (N = 61) KEYNOTE Urothelial Cancer [4] (N = 33) KEYNOTE Gastric Cancer [5] (N = 39) KEYNOTE TNBC [6] (N = 32) KEYNOTE chl [7] (N = 29) KEYNOTE Robert C, et al. Lancet. 2014;384: Garon EB, et al. ESMO LBA Chow LQ, et al. ESMO LBA O Donnell P, et al. ASCO GU Abstract Muro K, et al. ASCO GI Abstract Nanda R, et al. SABCS Abstract S Moskowitz C, et al. ASH Abstract Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 14

15 Relaps / Refrakter Hodgkin Lenfoma da Nivolumab 23 R/R Hodgkin lenfoma Hastası #Medyan önceki tedavi= 4 %78 Brentuximab ve %78 Auto-SCT sonrası progrese Chr 9p24.1 amplifikasonu nodular sklerozan subtipte rekürrent genetik anormallik PDL1 (9p24) PDL2 (9p24) JAK2 (9p24) December 6, 2014 Chr Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 15

16 R/R chl de Nivolumab: Faz I Doz Ekspansiyon Kohortu chl ECOG PS 0/1, Önceki tedavi 1 KT, otoimmun veya öncesi organ allograft veya allogeneik BMT olmayanlar (N = 23) Nivolumab 3 mg/kg IV Wk 1, Wk 4, then Q2W for up to 2 yrs Primer sonlanım: güvenlilik ve tolerabilite Sekonder sonlanım: ORR, DoR, PFS Ansell S, et al. N Engl J Med. 2015;372: Ansell S, et al. ASH Abstract Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 16

17 Klinik Etkinlik ORR=%87, CR=%17, 24hfPFS=%86 mf/u=101 hf, mdor / PFS /OS ye ulaşılamadı Ansell S, et al. N Engl J Med. 2015;372: Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 17

18 Önceki Tedavilere göre Yanıtlar Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 18

19 Advers Olaylar Tüm A.O: %78 İlaç İlişkili tüm gradlarda en sık AO Raş %22 T.peni %17 Ciddi A.O (3/23) Pankreatit (1) MDS (1) LN ağrısı (1) Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 19

20 Nivolumab ın Relaps veya Refrakter Klasik Hodgkin Lenfoma Hastalardaki (R/R chl): Faz 1 Çalışmasının İleri Takip Klinik Verileri (CA ) Abstract 583 Ansell SM, Armand P, Timmerman J, Shipp MA, Garelick MBB, Zhu L, Lesokhin AM Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 20

21 CA : Nivolumabın HL/NHL de Faz I Çalışması Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 21

22 En İyi Yanıt Tümör tipi # hasta ORR CR PR SD Multipl Miyeloma 27 1 (4) 1 (4) 0 17 (63) B-Hücreli Non-Hodgkin Lenfoma 31 8 (26) 3 (10) 5 (16) 16 (52) Diffüz Büyük B-Hücreli 11 4 (36) 2 (18) 2 (18) 3 (27) Foliküler NHL 10 4 (40) 1 (10) 3 (30) 6 (60) Mantle Hücreli Lenfoma (75) Primer Mediastinal B-Hücreli (100) Diğer B-NHL (50) T-Hücreli Non-Hodgkin Lenfoma 23 4 (17) 0 4 (17) 10 (43) CTCL/MF 13 2 (15) 0 2 (15) 9 (69) Periferik T-Hücreli 5 2 (40) 0 2 (40) 0 Diğer T-NHL (20) Hodgkin Lenfoma (87) 6 (26) 14 (61) 3 (13) Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 22

23 Probability of Patients in Response HL de Yanıt Süresi Median DOR (95% CI): NR (15.5-NR) No. Patients at Risk Time, Months Medyan takip: 101 hf Medyan DOR a ulaşılamamış Ansell SM, et al. Blood. 2015;126: Abstract Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 23

24 Progresyonsuz Sağkalımın Oranı Genel Sağkalımın Oranı Hodgkin Lenfoma 1,0 PFS 1,0 OS 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0,0 Başlangıç İlk Dozdan Sonraki Zaman, Hafta 0,0 Başlangıç İlk Dozdan Sonraki Zaman, Hafta median DoR, PFS, ve OS a ulaşılamadı Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 24

25 Prediktif Faktörler chr 9p24.1 amplifikasyonu PD1 ekpresyonu (TIL):az PDL1 (tm):çok EBV-pozitifliği:az Noduler sklerozan alttip Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 25

26 Özetle R/R chl de Nivolumab Genetik tabanında PDL1 overekspresyonu olan klasik HL da Nivolumab; Yoğun tedavi almış relaps/refrakter HL lı hastalarda ASCT ve brentuximab tedavisi sonrası %87 yanıt oranı (%26 CR) ve 6aylık PFS ı %86 ile oldukça etkili bir tedavidir Advers olayları, solid tümörlerdekine benzer oranda genellikle (%78) Grad 1-2 dir ve en sık cilt (raş) ve trombositopeni görülür. Grad 3 toksisite %22 dir. Relaps/Refrakter HL de ASCT ve Brentixumab sonrası ümit vermektedir Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 26

27 Allojeneik Nakil Sonrası Nivolumab PD-1-blokajı, GVHD riskini artırabilir Allo-SCT sonrası relapslı 12 HL hasta Doz: 3 mg/kg her 2 hf Önceki tedavi medyanı: 9 (7-11) Öyküde Gr III-IV a/kr GVHD yok 8 hasta akraba ve 4 URD 1 haploidentical txp En iyi yanıt allo-sct öncesi: 8 PR, 4 CR Allo-SCT, 2 hastada sonucu iyileştirdi 6 hasta, HL progression/relapse post allo-sct için tedavi aldı DLI (n=4). Nivolumab : 4 (1-10). 2 hastada agvhd 7 / 8 (%87.5) klinik yarar var (4 PR+ 3 CR, 1 agvhd post nivolumab PR sağlandı) Nivolumab, allosct sonrası güvenli olabilir C.Herbaux, # 3979, ASH Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 27

28 Klasik Hodgkin Lenfoma Hastalarında Brentuximab Vedotin Başarısızlığı sonrası Pembrolizumab ile PD-1 Blokajı: Güvenlilik, Etkinlik, ve Biomarker Çalışması Abstract 584 Armand P, Shipp MA, Ribrag V, Michot J-M, Zinzani PL, Gutierrez M, Snyder E, Ricart AD, Balakumaran A, Moskowitz C Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 28

29 KEYNOTE-013 Çalışması MDS MM NHL/PMBL Klasik HL Kohortu Brentuximab başarısızlığı ASCT başarısız/uygun değil ECOG PS 0-1 Otoimmun hastalık yok interstiyel AC hast. yok Pembrolizumab 10 mg/kg IV Her 2 hf da bir CR PR or SD PD PET/CT scans, her 12 hf da bir sonra her 8 hf tada bir (IHP criteria) Discontinuation allowed after 24 wk Treat for 24 mo or PD or Intolerable toxicity Discontinue (option to continue until confirmed) Primer sonlanım: Güvenlilik, CR oranı İkincil sonlanım: OR, DOR, PFS, OS, biomarkers Data cutoff date: October 27, 2015 Armand P, et al. Blood. 2015;126: Abstract Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 29

30 Etkinlik Brentuximab Başarısızlığı Transplant Başarısızlığı N = 22 Transplant uygun değil/ Reddetmiş N = 9 Total N = 31 Overall Response Rate 16 (73%) 4 (44%) 20 (65%) Complete Remission 3 (14%) 2 (22%) 5 (16%) Partial Remission 13 (59%) 2 (22%) 15 (48%) Stable Disease 4 (18%) 3 (33%) 7 (23%) Progressive Disease 2 (9%) 2 (22%) 4 (13%) Armand P, et al. Blood. 2015;126: Abstract Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 30

31 % Change at Best Response 100 Etkinlik % of patients had a reduction in target lesions % Decrease Armand P, et al. Blood. 2015;126: Abstract Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 31

32 Tedavi başlangıcından beri geçen süre Yaşayanlarda Medyan takip : ~18 ay %80 inde 12 hf da yanıt var 15 hasta (%48) progrese * Treatment Ongoing Complete Response Partial Response Progressive Disease Last Dose CR veya PR sağlanan 20 hastanın : 7 halen tedavide 13 tedaviyi bıraktı: 1 CR tedavide değil 1 PR başka tedaviye geçti 1 advers olay 3 allogeneik transplant 7 (%35 progressif hastalık) %71 hastada DOR 24 hf DOR aralığı ile 74+ hf arasında değişmekte Week Armand P, et al. Blood. 2015;126: Abstract

33 Progression-Free Survival Progresyonsuz Sağkalım PFS ( 24 hf): % Hf lar N = Armand P, et al. Blood. 2015;126: Abstract Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 33

34 KEYNOTE-013: Güvenlilik Tedavi-İlişkili AO, % Her grad ta 3 hasta Gastrointestinal Diarrhea Bulantı Endokrin Hipotiroidizm Metabolik/nutrisyon Respiratuar Pneumonitis Cilt Muskuloskeletal Herhangi grad 3 Artmış ALT/AST Kolitis Nefrotik syndrome Sırt Ağrısı Eklem Şişliği Axillar Ağrı Pembrolizumab (N = 31) Grad 4 Tedavi-ilişkili AO yok Tedavi-ilişkili ölüm yok AO-ilişkili ilacı bırakma Grad 2 pneumonitis Grad 3 nefrotik sendrom Armand P, et al. ASH Abstract 584.

35 KEYNOTE-013: Biomarker Çalışması Immunohistokimya 15/16 (%94) PD-L1+ tm hücreleri 9/10 (%90) PD-L2+ tm hücreleri Periferik Kan immunofenotipi Basal ve 7. kür PK örnekleri (n = 9) FCM, aşağıdaki hücre altgruplarının tamamında anlamlı farklılık gözlendi Total T cells: P =.008 CD4+ T cells: P =.039 CD8+ T cells: P =.008 NK cells: P =.039 Nanostring analiz Basal ve 7. kür RNA örnekleri (n = 19) gen dizilim [1] 794 immun gen platformunda incelendiğinde, pembrolizumab sonrası hepsinde bazal gen ekspresyonundan anlamlı upregulasyon farklılığı gözlendi Expanded immune score: P =.004 TCR score: P =.005 IFN-γ score: P =.017 Tek başına bir RNA veya gen yanıtı belirlememekteydi 1. Ribas A, et al. ASCO Abstract Armand P, et al. ASH Abstract 584.

36 Sonuç: KEYNOTE-013 BV Başarısızlığında Pembrolizumab Preliminer veriler bu küçük klasik Hodgkin's lenfoma Kohort unda; Brentuximab vedotin Başarısızlığı sonrası, Pembrolizumab Tedavisinin güvenlikli ve uzun süreli yanıtlarla etikili olabileceğini telkin etmektedir ORR: %65 ORR Transplant Başarısızlığı subgrup: %73 ORR Transplant uygunsuz subgrup: 44% DoR 24 hf: %71 Pembrolizumab, kanda dolaşan T ve NK hücrelerini artırmakta, TCR/IFN-γ sinyallerini upregule etmektedir Armand P, et al. ASH Abstract Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 36

37 Hangi PD1 Antikoru? (Hasta Populasyon ve takip süreleri farklı) Nivolumab 23 H (22 chl+1 MCHL) 5 (%21) Brentixumab almayan hasta 3 (%13) transplant uygun olmayan Takip süresi: 25 ay Pembroluzumab 31 H (30 chl+1mclh) 0 (%0) Brentixumab almayan hasta 9 (%29) transplant uygun olmayan Takip süresi: 18 ay ORR %87 CR %17 (basılı veri) 24hfPFS %86 ORR %65 CR %16 24hf DoR %71 Toksisite %78 Tüm grad %22 Cilt %17 trombositopeni %13 Diare Toksisite %68 Tüm grad %16 Cilt %16 Diare %16 Hipotiroidi Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 37

38 Sonuç Klasik Hodgkin lenfoma Noduler sklerozan alttipte patogenezde kromozom 9 p24.1 gen amplifikasyonu ve dolayısı ile PDL1 ve PDL2 overekspresyonu önemlidir Nivolumab ve Pembrolizumab relap/refrakter klasik HL hastalarında umut verici bir etkinlik sunmaktadırlar Hastalık kür şansını anlamak için daha uzun süreli takibe gereksinim vardır Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 38

39 İmmun Checkpoint Tedavisi: Gelecek ne? Anti PD-1/PD-L1 Ev etkili diğer Tedaviler Kanser Tedavisinin Geleceği Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 39

40 Anti PD-1/PD-L1 Sonrası Platformda Kanser Tedavisi Anti PD-1/anti PD-L1 Bring T cells into tumors: + Anti CTLA-4 + Immune-activating antibodies or cytokines + TLR agonists or oncolytic viruses + IDO or macrophage inhibitors + Targeted therapies Generate T cells: Vaccines TCR-engineered ACT CAR-engineered ACT Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 40

41 Sorular / Katkılar Berksoy Sahin, R-R HL İmmunoterapisi 41