Karac er Hastalıklarında Koagülasyon

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE HematoLog 2012: 2 2 Dr. Cafer Ad güzel Marmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı e-posta: cfradiguzel@yahoo.com Tel: Anahtar Sözcükler Karaciğer hastalıkları, hemostaz, kanama, tromboz Karac er Hastalıklarında Koagülasyon Bozuklukları Özet Karaciğer koagülasyonun hemen her aşamasında yer alan koagülasyon faktörlerin üretildiği önemli bir organdır. Karaciğer hastalıklarında, koagülasyonun primer ve sekonder hemostatik mekanizmalarında bozukluklar oluşur. Primer hemostaz bozukluklarında, trombositopenilerin yanında trombopatilerde görülür. Sekonder hemostaz bozukluklarında ise, protrombin zamanını ve aktive parsiyel tromboplastin zamanını uzatacak faktör eksiklikleri gelişir. Fibrinolitik sistemde ise, profibrinolitik ve antifibrinolitik sistem ile ilgili proteinlerde azalma saptanır. Bu bozuklukların bir kısmını güncel laboratuvar yöntemleri ile izlemek mümkündür. Ancak bazı hastalarda, kullanılan rutin laboratuvar yöntemleri; spontan, cerrahi veya çeşitli girişimler sonrası olabilecek kanamaları yansıtmayabilir. Bazı karaciğer hastalarında kanamanın yanı sıra tromboz da görülmesi, tedavide büyük sıkıntılara neden olmaktadır. Bu derlemenin amacı, karaciğer hastalıklarında görülen hemostatik bozuklukların mekanizmalarını inceleyerek, klinik ve laboravuar konusundaki bilgilerimizi yenilemektir. G r Karaciğer; koagülasyonda rol oynayan birçok faktörün ve fibrinolitik aktivitede rol olan proteinlerin sentezlendiği ve ayrıca da trombopoeitinin, üretildiği bir organdır. Karaciğerin yapı ve fonksiyonlarını bozan 124

2 Karac er Hastalıklarında Koagülasyon Bozuklukları 125 hastalıklar, primer ve sekonder hemostazı etkileyebilir. Karaciğer hastalıklarında koagülasyon bozukluklarının en büyük nedeni, sentezlenen hemostatik proteinlerin plazma düzeylerinde azalma olmasıdır (1). Karaciğer hastalıklarında görülen trombositopeniler, hemostazın intravasküler aktivasyonuna ikincil hemostatik faktörlerin tüketimi ve buna bağlı aşırı trombosit tüketimi nedeniyle oluşabilir. Ayrıca, azalmış trombopoietin nedeniyle trombosit üretimi de yavaşlar ve trombositopeniler sıkça görülür ve sonuçta hemostatik sistemde bozukluklar oluşur (2). Karaciğer hastalıklarında endotel hücrelerinin hafifçe ancak sürekli uyarılması, von Willebrand faktör gibi bazı hemostatik proteinlerin salınımını artırarak onların plazma düzeylerini yükseltebilir (3). Karaciğer hastalıklarının en sık görülen komplikasyonu olan portal hipertansiyon, endotelel fonksiyon bozukluğuna bağlı hemodinamik değişikliklere ve splenomegaliye ikincil trombositopenilere neden olarak koagulasyon sistemini etkiler (4). Karaciğer hastalıklarında yalnız kanama değil, bazı olgularda venöz trombozlar da görülebilir (Tablo 1). Bu hastalardaki patoloji, prokoagülan ve antifibrinolitik faktörlerin azalması ile birlikte, antikoagulan ve fibrinolitik proteinlerin de azalması sonucu ortaya çıkan bir hemostatik denge bozukluğudur (5). Karaciğer hastalarında hemostazın rutin laboratuvar testlerinden protrombin zamanı (PZ), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptz) ve trombosit sayısı sıklıkla anormaldir. Bu hastalarda kanamaya sıkça eğilim vardır. Kanamalı veya girişimsel tetkik gereksinimi olan karaciğer hastalarında, bu parametrelerin yakından izlemi ve gerekirse transfüzyonlarla bu bozuklukların düzeltilmesi gerekebilir. Karaci er Bozuklu u Olan Hastalarda Hemostatik De i iklikler Koagulasyon faktörlerlerinin yap m nda azalma: Karaciğer tüm koagülasyon faktörlerinin sentezlendiği en önemli organdır. Kronik karaciğer hastalıklarında (KKH) koagülasyon faktörleri ve inhibitörlerinin hemen hepsi azalır. Akut karaciğer yetersizliklerinde (AKY), yarılanma ömrü kısa olan FV ve FVII en erken azalırken, bunları FII ve FX izler. FIX ve FXI düzeyleri ise,aky de normal KKH da ise düşüktür (6). AKY li hastalarda subklinik K vitamini eksikliği hastaların üçte birinde saptanırken, FVIII düzeyi genelde birkaç kez yüksektir ancak normal de olabilir. Fibrinojen düzeyi AKY de ve dekompanse KKH da düşükken, kompanse KKH ve kolestatik karaciğer hastalıklarında normaldir. Akut ve KKH larında artmış sialik asit rezidülerine ikincil, disfibrinojenemi görülebilir ve bu da fibrin polimerazasyonunda bozukluğa neden olur. Doğal antikoagulanlardan antitrombin (AT), protein C (PC), protein S (PS) nin de sentez yeri karaciğer olup hem AKY de hem de KKH da plazma düzeyleri azalır. Trombositopeni ve/veya trombopatiler: Karaciğer hastalıklarında megakaryopoezin ve trombosit yaşam sürelerinin azalması, dalakta sekestrasyon ve artmış trombosit tüketimi nedeni

3 : 2 2 HematoLog Tablo 1 Karaciğer Hastalığı Olan Hastalarda Hemostatik Parametrelerdeki Değişiklikler Kanamaya e ilim yaratan de i iklikler Trombositopeni Trombosit fonksiyonlarında bozulma Nitrik oksit ve prostasiklinde artış Hematokrit düşüklüğü FII, FV, FVII, FIX, FX ve FXI de azalma K vitamini eksikliği Disfibrinojenemi Plazmin inhibitörleri, FXIII, ve TAFI de azalma tpa da yükselme Tromboza e ilim yaratan de i iklikler vwf de artış FVIII de artış AT, PC, PS de yükselme Plazminojende azalma TAFI, trombinin edimsellediği fibrinoliz inhibitörü; tpa, doku plazminojen aktivatörü; vwf, von Willebrand faktör; doku PC, protein C; PS, protein S; AT, antitrombin; TFPI, doku faktörü yolu inhibitorü. ile trombositopeni ler görülebilir. Edinsel trombosit fonksiyon bozuklukları (trombositopatiler), anormal yüksek dansiteli lipoprotein, azalmış hemotokrit ve trombosit aktivasyonundaki bozukluklar nedeni ile görülür. Kolestatik karaciğer hastalıklarında sirozun varlığına ikincil olarak trombositopeniler saptanırken, kolestatik olmayan karaciğer hastalıklarında ise aksine, trombosit fonksiyonları korunur ve bazen de artmış olabilir (7). Siroz ve splenomegalisi olan hastalardaki trombositopeni, ekstrahepatik portal hipertansiyonu olanlara karşın daha sorunludur. Karaciğer hastalıklarında, karaciğerden sentezlenen trombopoetin in azalması ile kemik iliğindeki megakaryositler tarafından üretilen trombositlerde azalma olur. Karaciğer hasarına neden olan hepatit C (HCV) enfeksiyonu, alkol veya buna bağlı oluşan folik asit eksikliği de kemik iliğinden trombosit üretimini baskılayabilir. Hepatit B (HBV), HCV enfeksiyonları ve primer bilier sirozlu hastalarda gelişen KKH da immun trombositopeni de görülebilir. HCV ve HBV tedavileri sürecinde de sitopeniler oluşabilir (8). vwf de artış trombosit adezyonunu artırarak trombositopeniye ve trombosit fonksiyon bozukluğuna neden olur ve primer hemostazı etkiler. Fibrinoliz: Doku plazminojen aktivatörü (tpa) dışındaki tüm profibrinolitik ve antifibrinolitik proteinler karaciğerde üretilir. KKH larında tpa, karaciğerde yıkımının azalması nedeniyle düzeyinde artış olur. Hem karaciğerden hem de endotel hücrelerinden üretilen plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI- 1) in düzeyi ise normal veya azalmış olarak bulunur. AKY de ise, PAI-1 düzeyi bir akut faz reaktanı olarak artmış bulunur ve hipofibrinojenemi oluşturabilir. Kolastatik karaciğer hastalıklarında da PAI-1 düzeyi diğer nedenlere karşın daha yüksek saptanır. Asit sıvısı yüksek fibrinolitik akti-

4 Karac er Hastalıklarında Koagülasyon Bozuklukları 127 vite içerir. Yüksek fibrinolitik aktivite torasik kanal yolu ile genel dolaşıma katılarak sistemik fibrinolizi başlatabilir. Bu hastalarda, fibrinolize ikincil fibrinojen yıkım ürünleri, d-dimer ve trombin-antitrombin kompleksinde yükselme olur, ve öglobulin pıhtı erime zamanı kısalır. Bu testler AKY ve KKH lı kişilerde de bozuk olarak bulunur (9). Ancak bu hastalarda, artmış fibrinolitik aktiviteye ikincil klinik bulgular olmayabilir. Bu durum, antifibrinolitik sistemde ki proteinlerin azalması ile birlikte profibrinolitik sistemdeki proteinlerin de azalması ile açıklanmaktadır. Ancak bu hastalardaki hiperfibrinoliz kliniği; sepsis, kanama veya perioperatif durumlarda daha belirgin olmaktadır (10). Yaygın damar içi pıhtılaşma (YDP) ile KKH nın klinik özellikleri birbirlerine benzerlik gösterir. Ancak KKH lı hastaların üçte birinde görülen YDP, düşük dereceli olarak nitelendirilmekte ve bu durum literatürde artm intravasküler koagulasyon ve fibrinoliz olarak isimlendirilmektedir. Bu tablo sıklıkla, ileri derecede dekompanse olmuş KKH da ve/veya sepsis, şok ve kanser gibi ek risk faktörü olan karaciğer hastalarında görülmektedir (11). Kanamay art ran di er faktörler: K vitamini eksikli i: K vitamini eksikliği etkisini, K vitamini bağımlı FII, FVII, FIX, FX, PC ve PS gibi proteinlerin γ-karboksilasyonunu bozarak ve aktivitesini azaltarak gösterir. K vitamini eksikliğinin nedenleri arasında kötü beslenme, karaciğer içi veya dışı kaynaklı kolestazlar, antibiyotiklerle tedavi sonucu K 2 - vitamini üreten intestinal floranın kaybı sayılabilir (12). Bakteriyel enfeksiyonlar: KKH da enfeksiyon sık rastlanan komplikasyonlardan biridir. Sirozlu hastalarda endotoksemi, intestinal floranın kontrolsüz çoğalması, barsak motilitesindeki değişikler ve barsak duvar geçirgenliğindeki artış nedeniyle sıkça görülür. Bu hastalarda kanamaya eğilim artar. Renal yetersizlik: AKY lı ve KKH lı hastaların yaklaşık üçte ikisinde renal yetersizlik görülebilir (13). Renal yetersizlikli hastalarda ise trombosit fonksiyonlarının bozulması, endotel trombosit etkileşimindeki uyumsuzluk, endotel metabolizmasındaki bozukluklar ve anemi nedeni ile kanamaya eğilim artmıştır. Karaci er Hastal klar nda Kanamaya E ilimin Klinik Bulgular İleri evre karaciğer hastalıklarında hemostatik sistemin bozulmasına ikincil kanamalar beklenilen kadar da fazla olmayabilir. Özellikle sirozlu hastalarda ortaya çıkan varis kanamaları vasküler sistemin lokal bozuklukları ve bölgesel vasküler basıncın yükselmesine bağlanırken, hemostatik sistemdeki dengesizliğin bu kanamalar üzerine olan etkisi tartışmalıdır (14,15). Burun kanamaları, kolay morarma, purpura, dişeti kanamaları, menoraji ve diğer girişimsel işlemlere ikincil olarak gelişen aşırı kanamalar hemostazdaki bozukluktan kaynaklanabilir. Bu hastalardaki protrombin zamanı

5 : 2 2 HematoLog veya International Normalized Ratio (INR) daki yükseklikler her zaman kanama komplikasyonlarının olabileceğini göstermez (16,17). Bu hastalara gereksiz taze dondurulmuş plazma (TDP) verilimi, damar içi basıncını daha da yükselterek kanama komplikasyonunu artırabilir. Karaciğer hastalıklarına eşlik eden enfeksiyonlar ve böbrek yetersizliği de kanama komplikasyonlarının ortaya çıkmasına katkıda bulunan klinik tablolardır. Karaci er Hastal klar le li kili Koagülopatilerin Yönetimi Karaciğer hastalığı ile ilişkili koagülopatisi olan ve kanaması olmayan hastalara koagülopatiyi düzeltmeye yönelik bir tedavi vermek gerekli değildir. Kolestatik karaciğer ve AKY liği olan hastalarda K vitamini eksikliği sıktır. Bu tür hastalarda replasman tedavileri yapılmalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda varis kanaması, kanama olasılığı yüksek cerrahi ve girişimsel işlemler öncesi tedavi gereksinimi olabilir. Uzamış protrombin zamanı (PZ) olan hastalarda karaciğer biyopsi öncesinde TDP vermenin faydaları ise tartışmalıdır. TDP verilen hastalarda PZ da düzelme saptanan hastaların oranı %15 olarak bulunmuştur (18). TDP verilen hastalarda volüm yüklenmesi, portal hipertansiyonda alevlenme, asit, kafaiçi basıncında artma, infeksiyonlar ve akut akciğer zedelenmesi gibi bazı komplikasyon riskleri de vardır. Kanamalı ve YDP olan karaciğer hastalarında TDP faydalı olabilir. Bu hastalarda TDP verilimi sonrası kanamalar devam ediyor ve hipofibrinojenemi saptanıyorsa kriyopresipitat veya fibrinojen konsantreleri verilebilir. Trombositleri / mm 3 altında olan hastalarda veya trombosit sayısı 50000/mm 3 altında olan kanamalı hastalarda trombosit transfüzyonu yapılmalıdır (British Committee for Standards in Haematology and Blood Transfusion Taskforce, 2003). Ancak bu hastalarda trombosit transfüzyonlarından faydalanma oranı splenomegali, edimsel kanama veya ilave enfeksiyonlar nedeni ile düşük orandadır. Karaciğer transplantasyonuna 1970 li yıllarda başlanmış olup, o yıllarda hemen her transplantasyonda ünite arası eritrosit süspansiyonları verilirken, günümüzde karaciğer transplantasyonunda %50 nin üzerindeki hastada transfüzyon gereksinimi yoktur (19,20). Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda gereksiz eritrosit süspansiyonu veya trombosit süspansiyonu verilimi greftin ve hastanın yaşam süresini kısaltan bağımsız risk faktörü olarak saptanmıştır (21). Hemostatik dengeleri bozulmuş ve kanaması olan hastalarda rfviia denenmiştir. Ancak bu ajan kanamaları azaltmadığı gibi kabul edilmiş endikasyonlar dışında kullanımı da tromboz olasılığını artırmıştır (22). Protrombin kompleks konsantreleri (PCC) nin düşük düzeylerde verilmesi, hemostatik parametrelerin düzelmesinde TDP ye oranla daha fazla ve hızlı bir düzelme sağlamıştır. Ancak bu hastalarda da tromboembolik komplikasyon ve YDP nedeni ile PCC uygulamasında son derece dikkatli olunmalıdır (23).

6 Karac er Hastalıklarında Koagülasyon Bozuklukları 129 Antifibrinolitik ilaçlardan traneksamik asit, ε-aminokaproik asit ve aprotinin karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda kanamayı kontrol etmek ve transfüzyon ihtiyacını azaltmak amacı ile başarı bir şekilde kullanılmıştır (24). Desmopresin varis kanamalı ve karaciğer transplantı yapılan hastalarda kullanılmasına karşın fazla etkili bulunmamıştır (25). Trombopoetin agonisti eltrombopag, HCV ne bağlı gelişen sirozlularda trombositopenileri düzelterek antiviral tedavilerin uygulanmasını kolaylaştırmıştır (26). Karaci er Hastal klar nda Hiperkoagulabilite Budd Chiari Sendromu (BCS) gibi trombotik durumlar karaciğer hastalıklarının sebebi olabilirken, karaciğer hastalıklarına sekonder trombotik bir komplikasyon olarak ta görülebilir. Bu hastalıklarda prokoagulan faktörlerin azalmasının yanında antikoagulan proteinlerde azalır. Buna ek olarak lokal endotelial fonksiyon bozuklukları ve koagülasyonun intravasküler aktivasyonu tromboz oluşumuna katkıda bulunan önemli risk faktörleri arasındadır (27). Karaciğer hastalıklarında artmış koagulabiliteye bağlı olarak özellikle abdominal venleri tutan derin ven trombozu, pulmoner emboli ve ektrakorporeal dolaşımın trombozu, parankimal bozulum ile sirozun kliniğinin daha da kötüleşmesine neden olabilir. İleri evre sirozlu hastalarda tromboz sıklıkla portal ve mezenterik venlerde görülür. Bu hastalarda ek trombofilik nedenler ve özelliklede protrombin 20210A gen mutasyonu tromboz olasılığını artırır (28). Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalardaki hepatik arter trombozunda, cerrahi nedenlerin dışında artmış koagülabilite de nedenlerden biridir. AKY li ve sirozlu hastalarda, intrahepatik trombozlar ve bunlara ikincil karaciğer fibrozu gelişebilir. Bu hastalarda parankimal yıkılım hızlanır. Faktör V Leiden li hastalarda hepatit kliniği daha hızlı ilerlerken, hemofilili hastalarında HCV ilişkili karaciğer hastalığı, hemofili olmayanlara oranla daha yavaş ilerler (29). Karaci er Hastalar nda Antikoagülasyon BCS lu tüm hastalarda erken dönemde antikoagulasyon önerilmektedir. Akut portal ven trombozunda en az 3 ay antikoaagulasyon uygulanmalıdır. Bu hastalarda kanama riski tromboz kadar yüksek olsa bile altta yatan protrombotik durumların varlığında verilecek antikoagülasyon trombozların tekrarını büyük oranda azaltacaktır. Trombozun tekrarlama riski yüksek ise, uzun süreli antikoagulasyon düşünülmelidir (30,31). KKH da gelişen portosplenik ve mezenterik ven trombozlarında varis kanama riski nedeniyle antikogulan kullanımı sınırlıdır (31). Bu hastalarda protrombotik durumların varlığında veya mezenterik bölge trombozlarına bağlı barsak iskemisi veya infarktı oluştuğunda antikoagulan tedavi kullanılabilir. Bu hastaların varis kanamalarını azaltmak için gerekli endoskopik tedaviler veya beta blokerler önerilir.

7 : 2 2 HematoLog Sonuç Karaciğer hastalıklarında koagülasyon sistemindeki bozuklukların klinik önemi ve uygun tedavi yaklaşımları konusunda daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır. Kanama riski yüksek hastaların daha iyi değerlendirilebilmeleri amacı ile evrensel koagülasyon testleri yanında, tromboelastografi ve trombin oluşumunu ölçen daha yeni testlerin araştırılmasına gereksinim vardır. Yüksek riskli hastalara uygun kan ürünleri ve ilaç tedavilerinin verilmesi için randomize çalışmalar yapılmalıdır. Eltrombopag gibi trombosit üretimini artıran ilaçların karaciğer hastalıklarında kanama komplikasyonlarının veya oluşan kanamaların önlenmesindeki rolü açığa çıkarılmalıdır. Kaynaklar 1. Lisman T, Leebeek FWG, de Groot PG. Haemostatic abnormalities in patients with liver disease. J Hepatol. 2002;37: Bakker CM, Knot EA, Stibbe J, Wilson JH. Disseminated intravascular coagulation in liver cirrhosis. J Hepatol. 1992;15: Aster RH. Pooling of platelets in the spleen: role in the pathogenesis of hypersplenic thrombocytopenia. J Clin Invest. 1966;45: Leebeek FWG, Kluft C, Knot EAR, de Maat MPM, Wilson JHP. A shift in balance between profibrinolytic and antifibrinolytic factors causes enhanced fibrinolysis in cirrhosis. Gastroenterology. 1991;101: Mannucci, P.M. Abnormal hemostasis tests and bleeding in chronic liver disease: are they related? No. J Thromb Haemost. 2006;4: Kerr R, Newsome P, Germian L, Thomson E, Dawson P, Stirling D. Effects of acute liver injury on blood coagulation. J Thromb Haemost. 2003;1: Pihusch R, Rank A, Gohring P, Pihusch M, Hiller M, Beuers U. Platelet function rather than plasmacytic coagulation explains hypercoagulable state in cholestatic liver disease. J Hepatol. 2002;37: Afdhal N, McHutchison J, Brown R, Jacobson I, Manns M, Poordad F, et al.thrombocytopenia associated with chronic liver disease. J Hepatol. 2008;48: Violi F, Basili S, Ferro D, Quintarelli C, Alessandri C, Cordova C et al. Association between high values of D-dimer and Tissue-plasminogen activator activity and first gastrointestinal bleeding event in cirrhotic patients. Thromb Haemost. 1996;76: Senzolo M, Burra P, Cholongitas E, Burroughs AK. New insights into the coagulopathy of liver disease and liver transplantation. World J Gastroenterol. 2006;12: Joist JH.. AICF and DIC in liver cirrhosis: expressions of a hypercoagulable state. [comment]. Am J Gastroenterol. 1999;94: Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, Balzano A, Amitrano L, Guardascione MA, et al. Coagulation disorders in liver disease. Semin Liver Dis. 2002;22: Ring-Larsen H, Palazzo U. Renal failure in fulminant hepatic failure and terminal cirrhosis: a comparison between incidence, types and prognosis. Gut.1981;22;

8 Karac er Hastalıklarında Koagülasyon Bozuklukları Sharara AI, Rockey DC. Gastroesophageal variceal hemorrhage. N Engl J Med. 2001;345: Boks AL, Brommer EJ, Schalm SW, Van Vliet HH. Hemostasis and fibrinolysis in severe liver failure and their relation to hemorrhage. Hepatology.1986;6: Ewe K. Bleeding after liver biopsy does not correlate with indices of peripheral coagulation. Dig Dis Sci. 1981;26: Tripodi A, Caldwell SH, Hoffman M, Trotter JF, Sanyal AJ. Review article: the prothrombin time test as a measure of bleeding risk and prognosis in liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26: Youssef WI, Salazar F, Dasarathy S, Beddow T, Mullen KD. Role of fresh frozen plasma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease: a dual phase study. Am J Gastroenterol. 2003;98: Porte RJ, Knot EAR, Bontempo FA. Hemostasis in liver transplantation. Gastroenterology. 1989;97: Massicotte L, Beaulieu D, Roy JD, et al. MELD score and blood product requirements during liver transplantation: no link. Transplantation. 2009;87: de Boer MT, Christensen MC, Asmussen M, et al. The impact of intraoperative transfusion of platelets and red blood cells on survival after liver transplantation. Anesth Analg. 2008;106: Hsia CC., Chin-Yee IH, McAlister VC. Use of recombinant activated Factor VII in patients without haemophilia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Surg. 2008,248, Kohler M. Thrombogenicity of prothrombin complex concentrates. Thromb Research. 1999;95(Suppl. 1):S13 S Dalmau A, Sabate A, Koo M, Bartolome C, Rafecas A, Figueras J et al. The prophylactic use of tranexamic acid and aprotinin in orthotopic liver transplantation: a comparative study. Liver Transpl. 2004;10: Pivalizza EG, Warters RD, Gebhard R. Desmopressin before liver transplantation. Canadian J Anaesth. 2003;50: McHutchinson JG, Dusheiko G, Shiffman ML, Rodrigues-Torres M, Sigal S, Bourliere M, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med.2007;357: Northup PG, Sundaram V, Fallon MB, Reddy KR, Balogun RA., Sanyal AJ, et al. Hypercoagulation and thrombophilia in liver disease. J Thromb Haemost. 2008;6: Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, et al. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol. 2004;40: Assy N, Pettigrew N, Lee SS, Chaudhary RK, Johnston J, Minuk GY. Are chronic hepatitis C viral infections more benign in patients with hemophilia? Am J Gastroenterol. 2007;102: DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G, American Association for the Study Liver Diseases. Vascular disorders of the liver. Hepatology.2009;49: de Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno IV Consensus Workshop on ethodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol. 2005;43: