Karaciğer Nakli Ve İmmunosupresif Tedavi. Dr. Zeki Karasu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi

Transkript

1 Karaciğer Nakli Ve İmmunosupresif Tedavi Dr. Zeki Karasu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi

2 İlk KC nakli sonrası sağkalım Hasta sağkalım oranları (%) % Bütün hastalar İlk 6 ay dışında hasta sağkalım oranları % 71% 83% 61% 71% 51% 61% y 5-y 10-y 15-y Nakil sonrası 1. yıl çok kritik. (Tüm ölümlerin 50% si ve retransplantların 75% i) Adam R et al. J Hepatol 2012

3 İlk KC nakli sonrası ölüm nedenleri Perop ölüm Primer nonfonksiyon Rejeksiyon Teknik sebepler Diğer / bilinmeyen 3% 3% 4% 5% 9% Enfeksiyonlar Primer olay rekürrensi. 18% 20% Genel nedenler* 29% 5% 10% 15% 20% 25% 30% * KVH/KRV, Pulmoner, Gastrointestinal,Renal ya da çoklu organ yetmezliği Adam R et al. J Hepatol 2012

4 MHC: Major Histocompatibility Complex İmmun sistem hücrelerinde: Makrofaj Dendritik h. B lenfosit T lenfosit Kolanjiosit? Tüm nükleuslu hücrelerin yüzeyinde Allojenik lenfosit proliferasyonunun en önemli tetikleyicisi

5 Major Histocompatibility Complex Chromosome 6 A B C DP DQ DR Class I Class II A B C DP DQ DR Class I Class II

6 Granzyme B & perforin ile stimule olan Effektör T-hücre& NK hücreler (IL-2 & IL-10 önemli rol oynar) Graft Hasarı: Complement-bağımlı hücresel sitotoksisite Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite IFN-g ve TNF-a: HLA upregulasyonu, kostimülasyonun (B7) uyarılması (graft & APCs) Ag spesifik / graft-destrüktif T-hücre

7 T-hücre Aktivasyonu MHC/Ag B7 APC CD40 CD80 CD154 CD28 CD TCR/CD3 Nucleus T Cell

8 T-hücre Aktivasyonu KO-STİMULASYON FAMİLYASI MHC/Ag B7:CD28 superfamily: B7.1/B7.2:CD28/CTLA4; ICOSL:ICOS; PD-L1/PD- L2:PD-1; B7-H3:? CD40 CD28 B7 CD80 TNF/(R) superfamily: CD134 (OX40):CD134L; CD27:CD70; 4-1BB:4-1BBL; CD30:CD30L; RANK (OPG):RANKL; LIGHT:HVEM, GITR:GITRL IL-2 CD2 superfamily: CD2:CD58/CD48; CD48:CD244, CD150, CD84, CD299, Ly- CD , BLAM İntegrins: CD44, CD43, and heat-stable antigen (HSA). APC CD TCR/CD3 Calcineurin Nucleus IL-2R T Cell IL2 gene

9 T-hücre Aktivasyonu Calmodulin Antigen TCR Ca2+ CNI mechanism Tacrolimus FKBP Calcineurin Calcineurin Dephosphorylated NFAT Transcription Phosphorylated NFAT (nuclear factor of activated T cell) Dephohsphorylation IL-2,... IL-2 Inhibition of NFAT dephosphorylation No activation of NFAT No IL-2 release

10 T-hücre Aktivasyonu MHC/Ag B7 APC CD40 CD80 CD154 IL-2 CD28 CD TCR/CD3 Calcineurin Nucleus IL-2R T Cell IL2 gene

11 T Cell TCR/CD3 MHC/Ag B7 Calcineurin CD28 Nucleus IL2 gene IL-2 IL-2R G0

12 MHC/Ag APC B7 G1 IL-2 T Cell CD28 TCR/CD3 Calcineurin Nucleus IL2 gene IL-2R G0 S M M

13 Günümüzde Immunosupresyon Liver Transplantation 2011, Volume 17, Issue S3, pages S1-S9

14

15 İmmunosupresif İlaçların Sınıflandırması Farmakolojik Ajanlar Kortikosteroidler APC de sitokin transkripsiyonu inhibisyonu CNIs CSA TAC Azathioprine (İmuran) MPA (CellCept, Myfortic) mtor inhibitors: ( Sirolimus, Everolimus) Sinyal 2 transdüksiyon inhibisyonu Biyolojik İmmunosupresif Ajanlar Purine ve DNA sentez inhibisyonu, T hücre proliferasyon inhibisyonu Sinyal 3 transdüksiyon inhibisyonu, T hücre proliferasyon inhibisyonu T hücre deplete edici ajanlar Anti-CD3 (monoklonal): OKT3 Sinyal 1 engelleyici ATG: At ve tavşan ATG ve ALG Sinyal 1,2,3 engelleyici Anti-CD52 (monoklonal): Timosit, T hücre, B hücre ve monosit deplesyonu Campath 1H (alemtuzumab) T hücre deplete edici olmayanlar Anti IL-2 reseptör antikorları Sinyal 3 ve T hücre proliferasyon inhibisyonu Basiliximab, Daclilumumab Belatacept Sinyal 2 inhibisyonu Daclizumab CD28 - CD80/CD86 bağlanmasında kompetisyon

16 Günümüzde İmmunosupresyon İnduksiyon Anti- thymocyte globulin IL-2 blockers İdame (Maintenance) Tacrolimus / cyclosporin Mycophenolate mofetil / azathioprin Prednisone Sirolimus / Everolimus

17 İmmunsupresyon: İndüksiyon Polyclonal agents (%) OKT3 (%) IL-2RA (%) Campath (%) induction yok (%)

18 Taburculuk Sonrası İmmunosupresyon % Steroid CSA TAC Mycophenolat mtor inhibitor

19 Taburculuk Sonrası İmmunosupresyon (Kombinasyonlar) TAC + Ster TAC TAC+MMF/MPA TAC+MMF/MPA +Ster CSA +Ster

20 2 Yıl Sonrasında İmmunosupresyon TAC +Ster TAC TAC+ MMF/MPA TAC+ MMF/MPA +Ster CSA+Ster

21 İmmunosupressiflerin Yanetkileri Hyperphagia, appetite, Gluconeogenesis, Peripheral glucose utilization, β cell insulin production (early) Corticosteroids Mineralocorticoid effect, Truncal adiposity, Conversion of VLDL to LDL, vascular resistance Calcineurin inhibitors Peripheral glucose utilization, β cell insulin production Bile acid synthesis, Cholesterol transport into bile Binding/occupation of the LDL receptor Renal vasoconstriction, Impaired renal vasodilation Reduced glomerular filtration rate and enhanced sodium retention Adipocyte cell proliferation, Fatty acid uptake Triglyceride synthesis, β cell mass Hepatic insulin clearance, Hepatic gluconeogenesis mtor inhibitors Lipoprotein lipase activity Interference with insulin-dependent adipocyte triglyceride storage

22 İmmunosuppresif İlaçların Toksisitesi CsA Tac Ster MMF SRL DZB/ BAS Nephrotoxicity Hypertension Hyperlipidaemia +? Diabetes Haematologic toxicity

23 Karaciğer nakli hastalarında KBH riski MELD 20 ~ KC nakli hastalarında KBH riskini ikiye katlar KC nakli sonrası KBY kümülatif insidansı (%) 50 KC nakli sonrası KBY kümülatif insidansı (%) % % 20 17% % 11% 10% 0 MELD <20 MELD 20 MELD <20 MELD 20 MELD <20 MELD 20 1-y 3-y 5-y Post-LT CRF: egfr<30 ml/min persisting for 3 months or initiation of RRT or listing for KTx Sharma P et al. Liver Transplantation 2009

24 CNI Doz Azaltımı: Renal Fonksiyona Etki Yoshida (2005) Standard-dose tacrolimus (76) Anti IL-2R ab + düşük doz tacrolimus (72) GFR (6 ay) 75 ml 69 ml P 0.03 Neuberger (2009) Boudjema (2011) Standard-doz tacrolimus (183) Düşük doz tacrolimus + kreatinine MMF (170) (1 yıl) Anti IL-2R ab Düşük doz tacrolimus, + MMF (172) Standard-doz tacrolimus (100) kreatinin >30% Düşük doz tacrolimus artan hasta% + MMF (95) 0.23 mg/dl 0.17 mg/dl 0.12 mg/dl 42% 24% <

25 Renal Disfonksiyonlu Hasta: CNI Dozunun Düşürülmesi Pageaux (2006) Standard-doz CNIs (29) MMF + CNI doz %50 azalt GFR (1 yıl) 45 ml P 52 ml 0.04 Cicinnati (2007) Standard-doz CNIs (25) MMF + düşük doz CNIs (50) GFR (1 yıl) 39 ml 47 mi 0.01 Biselli (2009) Standard-doz CNIs (30) MMF + düşük doz CNIs (30) GFR (2 yıl) 46 ml 57 ml 0.01

26

27 Karaciğer nakli hastalarında Everolimusa geçişin sebepleri ve geçiş anında görülen ko-morbiditeler Switch Nedeni (N=74) Ekililik/İyileşme 45/74 (60.8) Rejeksiyon 23 İyileşme 73.9% İleri evre HCC(post-op) 14 Rekürrensin önlenmesi 50% Takipte HCC rekürrensi 6 Stabilizasyon 0% De novo Tümör 13 Rekürrensin önlenmesi 61.5% CNI' ya bağlı Nörotoksisite 8 iyileşme 100% Renal disfonksiyon 6 İyileşme 50% Diğer nedenler 4 İyileşme 50% Eşlik eden ko-morbidite Kronik böbrek yetmezliği 22 İyileşme ya da düzelme 68.2% Diyabetes Mellitus 21 İyileşme ya da düzelme 38% Hipertansiyon 25 İyileşme ya da düzelme 12% Dislipidemi 30 İyileşme ya da düzelme 6.7% CNI, calcineurin inhibitor; EVR, everolimus; HCC, hepatocellular carcinoma. Bilbao I, et al. World J Transplant. 2014;4(2):

28 De novo karaciğer transplant hastalarında normal doz takrolimus ile everolimusla dozu azaltılan veya elimine edilen takrolimusun etkililik ve güvenliliğinin değerlendirildiği çok merkezli, açık etiketli, randomize, kontrollü 24 aylık çalışma

31 EVR, SRL / CNI: daha düşük HCC rekürrensi? yılları arasında gerçekleştirilen 42 çalışmanın sistemik özeti 1 CNI, calcineurin inhibitor; EVR, everolimus; HCC, hepatocellular carcinoma; LTx, liver transplantation; mtori, mammalian target of rapamycin inhibitor; SRL, sirolimus 1. Cholongitas E et al. Transplant International 2014;27: ; 2. Jeng L-B et al. Transplantation Proceedings 2014;46:

32 HCC de mtor Sinyal Yolağı HCC May Develop Due to Malfunctioning of Different Pathways HCC AKT, AKT8 virus oncogene cellular homolog; EGFR, epidermal growth factor receptor; HCC, hepatocellular carcinoma; MAPK, mitogen-activated protein kinase; mtor, mammalian target of rapamycin; PI3K, phosphatidylinositol-3-kinase; VEGFR, vesicular endothelial growth factor receptor; YAP, Yes-associated protein. 1. Villanueva A et al. Gastroenterology 2008;135: ; 2. Sahin et al. Clin Cancer Res. 2004;24: ; 3. Sato and Mori. Curr Med Chem. 2011;28: ; 4. Tanaka and Arii. Semin Oncol. 2012;39: ; 5. Ma L et al. Discov Med 2015;19:

33 HCC de mtor Sinyal Yolağı HCC li hastaların %50 sinde aktivedir mtor, mtorc1 ve mtorc2 yi içreen serine/threonine kinazdır. a kinase that comprises and mtorc1 hücresel büyüme ve immunoregulatuar sinyalden sorumlu proliferasyondan sorumludur. mtorc2 hücre metabolizmasında görev almaktadır Aktivasyon HCC de kötü prognozla ilişkilidir. S6 kinase pozitifliği mtor yolağının aktivasyonuyla ilişkilidir. (HCC nin 50%-60% ı) Protein Üretimi AKT, AKT8 virus oncogene cellular homolog; HCC, hepatocellular carcinoma; mtor, mammalian target of rapamycin; mtorc, mtor complex; PI3K, phosphatidylinositol-3-kinase Guba M et al. Nat Med 2002;8: ; Lang SA et al. Int J Cancer 2007;120: ; Lang SA et al. Hepatology 2009;49: ; Cohen A, Hall MN Cell 2009;136: ; Nicklin P et al. Cell 2009;136: ; Rao RR et al. Immunity 2010;32:67-78; Bhoori S et al. J Hepatol 2010;52:

34 İmmunosuppresif İlaçların Gelişimi CTLA4 inhibitor(belatacept), CD52 inhibitor (alemtuzumab), LFA3 inhibitor (alefacept) Jak3 inhibitor (CP ), PKC inhibitor (AEB071), Yeni formül CsA (ISA247).

35 Farmakogenetik (CYP3A5*1): artmış tacrolimus klirensi P-glycoprotein kodlayan gen «adenosine triphosphate binding cassette B1» (ABCB1) : 3 single-nucleotide polimorfizm: absorption, distribution, metabolism : tacrolimusa bağlı nefrotoksisite ABCC2, «multidrug resistance associated protein 2 transporters» (ince barsak absorbsiyonu ve safraya atılım): (C-24T) Polymorphismi: MPA-gastrointestinal intolerans Thiopurine S-methyltransferase: azathioprine / 6-mercaptopurin sebepli anemi

36

37 İdeal İmmunosupresif Güçlü immünosupresif Spesifik İnfeksiyonla mücadeleyi engellememil Diğer organlara toksik olmamalı Düşük maliyetli Kullanımı kolay Uzun etkili

38 Karaciğer Nakli Sonrası İmmunosupresiflerin Kesilmesi (n) Tx sonrası zaman (yıl) Başarılı ilaç kesimi (%) Akut/kronik rejeksiyon Graft kaybı (%) Mazariegos (1997) (1.7-25) 19 26/0 0 Devlin(1998) (5-10) / Girlanda(2005) Takatsuki (2001) 26 > /0 0 Pons (2008) (2-10.6) 38 22/0 0 Eason (2005) 18 > /0 0 Tryphonopoulos (2005) / Tisone (2006) /0 0 Assy (2007) /0 0

39 Toleranslı Hastalarda Özellikler CD4 + CD25 high T hücreler γδ T hücreler (Vδ1/Vδ2 oranı) FOXP3

40 Teşekkürler