diyopatik Trombositopenik Purpura: Tan ve Tedavi

Transkript

1 diyopatik Trombositopenik Purpura: Tan ve Tedavi Hale ÖREN Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Anabilim Dal diyopatik trombositopenik purpura ( TP) veya di er ad yla primer immun trombositopenik purpura etyolojisi aç klanamayan trombositopeni (trombosit say s <150x109/L) ve mukokutanöz kanamalarla seyreden, akkiz otoimmun bir hastal kt r. Y l bafl na yeni TP görülme insidans çocuklarda de 2-8, eriflkinlerde de 5 kadard r (1-4). En s k görülme yafl çocuklarda 2-6 yafl, eriflkinlerde ise yafllar d r (4-6). TP, akut, kronik veya rekürren olarak seyretmektedir. Akut formu s kl kla çocuklarda, kronik formu ise genç eriflkinlerde bildirilmektedir. Çocukluk ça nda TP nin %80-90 oran nda akut seyretti i geçici bir kanama epizodu oldu u, birkaç gün ile 6 ay içinde düzeldi i bilinmektedir. Trombositopeni 6 aydan uzun sürerse kronik TP olarak adland r lmaktad r. Ancak eriflkinlerde steroid tedavisi ve splenektomiye yan ts z olgular trombositopeni süresi 6 aydan k sa da olsa kronik TP olarak kabul edilebilmektedir (5). Çocuklarda kronik TP, eriflkinlerde görülen klinik özelliklerle benzerlik göstermektedir. Ço unlukla belirgin bir klinik bulgu göstermeden sinsi seyretmekte, adölesan yafl ve k zlarda daha s k görülmektedir. Trombositopeni ataklar n n aral klar 3 aydan daha uzun sürerse rekürren TP olarak adland r lmaktad r. Rekürren TP, kronik TP nin bir formu olarak düflünülmekte ve TP li çocuklar n %1-4 ünde görülmektedir (7-9). PATOGENEZ TP de klinik semptom ve bulgular n sebebi dalak, karaci er, kemik ili i ve akci erlerde trombosit y k m h z n n artmas d r. Trombositopenin düzeyi, megakaryositler taraf ndan trombosit üretim h z ile duyarl trombositlerin y k m h zlar aras ndaki dengeyi yans tmaktad r (8). Çocuklarda akut TP nin patogenezinde s kl kla bir enfeksiyon sonras uygunsuz immün yan t oluflmas suçlanmaktad r. Spesifik olarak trombosit membran na karfl oluflan antikorlar ve primer veya hastal a ba l oluflan immün kompleksler, nonspesifik olarak trombosit yüzeyine absorbe olmakta, opsonizasyona ve genç trombositlerin y k m na neden olmaktad r. TP de 51 Cr veya 111 Indiyum oxine ile otolog veya homolog iflaretli trombositlerin ömrünün k sald gösterilmifltir (10-12). lk kez 1951 de TP li hastalar n transfer edilebilen plazma faktörüne sahip oldu u ve sa l kl kiflilere TP li hastalar n plazmas verildi inde, onlarda da TP gözlendi i bildirilmifltir (13). Daha sonra Shulman ve ark. serolojik testlerle bu faktörün IgG oldu unu göstermifllerdir (14) y l nda van Leeuwen ve ark. kronik TP li hastalardan elde edilen antikorlar n, trombositlerinde glikoprotein (Gp) IIbIIIa bulunmayan trombastenili hastalar n trombositlerine ba lanmad n göstermifllerdir (15). Böylece TP de oluflan antikorlar n trombosit yüzeyindeki GpIIbIIIa ya karfl oldu u tespit edilmifltir. Bundan sonra yap lan çal flmalarda ço u TP hastas n n plazmas nda ve trombositleri üzerinde GpI- IbIIIa, GpIbIX, GpIaIIa, GpV, GpIV ve di er spesifik trombosit glikoproteinlerine karfl IgG, IgA ve/veya IgM tipinde otoantikorlar tan mlanm flt r (16-19). Hastalar n %50-85 inde IgG tipi otoantikorlar, %50 sinde s kl kla di er tip antikorlarla birlikte IgM tipi antikorlar tan mlanm flt r. Trombosit say s ile 99

2 ÖREN H. diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi en fazla korelasyon gösteren antikorlar IgM tipi antikorlard r (20,21). Trombosit üzerindeki GpIIbIIIa veya GpIbIX kompleksleri, TP ile iliflkili antikorlar n esas ba lanma yerleridir. Ayr ca TP de baz antikorlar n glikolipitlere de ba lanabildi i gösterilmifltir (22). Önceleri otoantikorlar n poliklonal oldu u düflünülürken son y llarda yap lan çal flmalarda bu otoantikorlar n klonal oldu u gösterilmifltir (23) de hem trombosit üzerindeki hem de plazmadaki serbest otoantikorlar belirleyebilen "immunobead assay" ve "monoclonal antibody-specific immobilization of platelet antigens (MAIPA)" ad nda iki ölçüm yöntemi gelifltirilmifltir (24,25). Ancak bu yöntemlerle bile TP li hastalar n en az %20 sinde halen anti-trombosit antikorlar tespit edilememektedir (26). Bu durum TP fizyopatolojisinde baflka mekanizmalar oldu unu düflündürmektedir. Antitrombosit antikorlar n n ölçümünün sensitivitesi %49-66, spesifisitesi %78-92, pozitif prediktif de eri %80-83 olarak bulunmufl ve negatif de erin TP tan s ndan uzaklaflt rmamas gerekti i bildirilmifltir. Ayr ca TP patofizyolojisinde suçlanan bu anti-trombosit antikorlar n TP için spesifik olmad, trombositopeni ile giden aplastik anemi ve lösemi gibi çok say da hastal kta bulundu u bilinmektedir (27-29). Bu nedenle TP nin kesin tan s nda trombosit antikor testlerinin kullan lmas uygun görülmemektedir. Trombositler gibi megakaryositlerin de maturasyon s ras nda yüzeylerinde GpIIbIIIa ve Gplb eksprese ettikleri gösterilmifltir. Plazmada bu glikoproteinlere karfl bulunan antikorlar n megakaryositlere de ba land ve in vitro flartlarda megakaryosit üretimini azaltt gösterilmifltir (30-31). Bu antikorlar n megakaryositlerin ço almalar n ve matürasyonlar n bozabilece i, hatta kompleman aktivasyonu veya fagositoz ile erken y k lmalar na sebep olabilece i düflünülmektedir (32). Antikor ile kapl trombositler Fcg reseptörleri ile antijen sunan hücrelere (makrofajlar veya dendritik hücreler) ba lanmakta ve degrade edilmektedir. Antijen sunan hücreler GpIIb/IIIa y degrade ederken di er trombosit glikoproteinlerinden kriptik epitoplar da üretirler. Sitokinler CD4+ T hücre klonlar n n proliferasyonunu bafllat r. Trombosit antijenlerini tan yan B hücre immunglobulin reseptörleri, B hücre klon 1 taraf ndan antigpiib/ii- Ia antikorlar n n üretimini, antigpib/ix antikorlar n n sentezi ve proliferasyonunu artt r rlar (33). Kronik TP li hastalarda yap lan çal flmalarda T lenfositlerin supresor etkilerinin azald gösterilmifltir (34). Kronik TP de in vitro T hücre aktivasyonunu yans tan IL-2, IFN-γ ve/veya IL-10 düzeylerinde artma, akut ve kronik TP nin patogenezinde farkl mekanizmalar n rol oynad görüflünü desteklemektedir (23,35). Akut TP nin bir enfeksiyöz ajana karfl yönlendirilmifl immun yan t n çapraz reaktivitesi nedeni ile oldu u düflünülmektedir (23). Tersine kronik TP nin nedeni olarak, spesifik otoantikor üretiminin, T hücre aktivasyonunun ve sitokin üretiminin artmas ile HLA-DR nin stimüle etti i bir immun yan t düflünülmektedir (9). Bununla beraber TP nin her iki formunda da immun yan t n sonland r lmas nda bir bozukluk oldu u varsay lmaktad r. diyopatik trombositopenik purpurada trombositopeni mekanizmas bilinmekle birlikte hangi faktörlerin hastalarda akut veya kronik TP geliflmesinde rol oynayabilece i ya da tedaviye verece i yan t n göstergesi olabilecek çal flmalar yeni araflt rma konular n oluflturmaktad r. TP de genetik faktörlerin rolü bu yeni araflt rmalar aras ndad r. Birçok otoimmun hastal k ile HLA antijenleri aras ndaki iliflki bilinmektedir. HLA klas I veya HLA- DR antijenleri ile kronik TP aras ndaki iliflki araflt r lm fl ancak çeliflkili sonuçlar bildirilmifltir (36,37). Belli etnik gruplarda HLA-Drw2 ve DRB1*0410 allelleri s kl TP li hastalarda yüksek bulunmufltur (33). Anti-GpIIb/IIIa antikorlar ile DRB1*0410 alleli aras nda korelasyon bulunmam fl ancak steroide iyi yan t veren hastalarda HLA- DR4 ve DRBI*0410 belirgin olarak az saptanm flt r (38). Benzer bulgular Hong Kong lu Çinlilerde gösterilememifltir (39). HLA-DRB1*1501 ile splenektomiye kötü yan t aras nda anlaml bir iliflki bulundu u bildirilmektedir (33). Antikor ile kapl trombositlerin makrofajlardaki Fcγ reseptörleri ile dolafl mdan uzaklaflt r lmas TP de trombositopeninin bafll ca nedeni oldu undan, Fcγ genotipleri ve TP aras ndaki iliflkinin araflt r ld çal flmalarda FcγRIIIA genotiplerinden 158F/F kronik TP li hastalarda kontrol grubuna göre düflük bulunmufl ve 158V/V medikal tedavi ile komplet remisyona giren hastalarda belirgin olarak yüksek saptanm flt r (40). Düflük affiniteli iki FcγR ü FcγRIIIA ve IIIB ile proinflamatuar sitokinler TNF ve LTA (lenfotoksin alfa) n n gen polimorfizmlerinin çocukluk ça kronik TP li olgular ile birlikteli i gösterilmifl ve artm fl proinflamatuar veya Th1 immun yan t n, kro- 100

3 diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi ÖREN H. Tablo 1. Çocuk ve eriflkinlerde TP nin klinik bulgular En s k görüldü ü yafl (y l) Cinsiyet (K z:erkek) Bafllang ç 1-3 hafta öncesinde infeksiyon öyküsü Semptomlar Trombosit say s Klinik gidifl Akut Spontan remisyon Kronikleflme* Splenektomiye yan t** Tam iyileflme ntrakranial kanama Kanama ile Ex. Kronik refrakter hastal k ile Ex Çocuklar 2-6 Eflit Akut (<1hafta) S k (%40-80) Purpura (ciddi kanama %2-3) S kl kla <20x109/L >%80 %83 <%20 %71 %89 <%1 <%1 %2 Eriflkinler ,6:1 Uzun süreli (>2 ay) Nadir Purpura (ciddi kanama nadir) S kl kla <20x10 9 /L s kl kla kronik %2 >%40 %66 %64 %3 %4 %5 * Kronik: Çocuklarda >6 ay, eriflkinlerde steroid ve splenektomiye yan ts z. ** Splenektomi: Çocuklarda >1 y l süreli semptomatik trombositopeni, eriflkinlerde s kl kla tan dan sonra 6 ay içinde nik TP de antikor oluflumuna karfl koruyucu oldu u ileri sürülmüfltür (41,42). HPA sistemleri ile ilgili polimorfizmler ile TP li hastalar aras nda iliflki yap lm fl ve HPA-5b allel i tafl yanlar n akut TP için artm fl risk tafl d klar bildirilmifltir (43). Bir baflka çal flmada da kronik refrakter TP ile HPA-2 alleli aras nda iliflki bildirilmifltir (44). Bu polimorfizmlerin rolü farkl etnik gruplarda de iflkenlik göstermektedir ve bu nedenle her etnik grup hastal k için kendi populasyon çal flmalar n yapmalar gerekmektedir. KL N K ÖZELL KLER VE TANI Çocuk ve eriflkinlerde TP nin klinik bulgular Tablo 1 de izlenmektedir (4-7). Eriflkin hastalar n ço u uzun süreli purpura öyküsü ile hastaneye baflvururken, çocuklar akut bir klinik tablo ile hastaneye getirilirler. Çocukluk ça ndaki TP lerde ço unlukla TP tan s ndan 1-2 hafta önce geçirilmifl bakteriyel veya nonspesifik viral bir mikroorganizman n neden oldu u üst solunum yolu veya gastrointestinal sistem enfeksiyonu öyküsü söz konusudur. mmun tipte trombositopeni ayr ca k zam k, k zam kç k, suçiçe i canl virüs afl lar ndan sonra da görülebilmektedir. Çocuk ve eriflkinlerde TP tan s için anamnez, fizik muayene ve periferik kan bulgular ile di er trombositopeni nedenlerinin mutlaka ekarte edilmifl olmas gerekmektedir. TP de hikaye, fizik muayene ve periferik kan incelemesinde dikkat edilecek özellikler tablo 2 ve 3 de özetlenmifltir (5). Öyküde kanama semptomlar n n ne zaman bafllad TP nin akut veya kronik oldu u hakk nda fikir verir. Kanaman n yeri ve fliddeti TP nin klinik tipini belirler. TP klinik olarak asemptomatik, hafif (az say da petefli veya ekimoz, hafif epistaksis), orta (petefli, ekimoz ve mukozal kanamalar, uzun süreli epistaksis ve menorajiler) ve a r (a r kutanöz ve mukozal kanamalar, retinal hemoraji, intrakranial hemoraji, di er sistem kanamalar, hemorajik flok) olarak seyredebilir (4,45). Eriflkinlerin %30-40 nda TP asemptomatik ve tam kan say m incelemesi sonucunda tesadüfen ortaya ç kmaktad r (46). Çocuklar n %98 i ise tan s ras nda hafif kanamalarla gelmektedir (4). Öyküde sistemik semptomlar n sorgulanmas di er trombositopeniye yol açan nedenlerin ortaya ç kar lmas aç s ndan önemlidir. TP de s kl kla aile öyküsünde önemli bir özellik saptanmaz (3). Hastada kanama riskini artt rabilecek di er durumlar n ve yaflam fleklinin sorgulanmas hastan n takip ve tedavisinde önem kazanmaktad r. TP de fizik muayenede trombosit tipi kanama (petefli, purpura, ekimoz, mukokutanöz kanamalar) ve çocuklar n %10, eriflkinlerin %3 kadar nda hafif splenomegali d fl nda bulgu saptanmamaktad r (3,46). TP de spontan ortaya ç kan, deriden kabar k olmayan, basmakla solmayan ve 1-2 mm çap ndaki petefli ve biraz daha büyük olan purpuralar karakteristiktir. Özellikle ekstremite, s rt, kalçalar ve vasküler staz n oldu u yerlerde lokalizedirler. TP de kanamalar subkutan hematom, atravmatik kan al nan yerlerde sirküler genifl eki- 101

4 ÖREN H. diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi Tablo 2. diopatik trombositopenik purpurada öykü ve fizik muayenede dikkat edilecek noktalar Hikaye Kanama semptomlar Kanaman n tipi Kanaman n fliddeti Kanaman n süresi Daha önceki kanamalar n hikayesi Sistemik semptomlar Son alt hafta içinde geçirilmifl infeksiyon veya afl lanma hikayesi mmün yetmezli i düflündürecek tekrarlayan infeksiyon hikayesi Otoimmün hastal k semptomlar laçlar Heparin, sulfanamidler, karbamazepin, sodyum valproat, digoxin, kinidin/kinin trombositopeniye sebep olabilir Aspirin kanamay artt rabilir Maternal HIV dahil HIV enfeksiyonu riski Trombositopeni veya kanama hastal klar na yönelik aile hikayesi Alt aydan küçük infantlarda perinatal ve maternal öykü Kanama riskini artt rabilecek di er durumlar Yaflam flekli (travmatik aktiviteler vs.) Fizik Muayene Kanama bulgular Kanaman n tipi (retinal kanama dahil) Kanaman n fliddeti Karaci er, dalak ve lenf nodu palpasyonu nfeksiyon bulgular Konjenital hastal destekleyen dismorfik bulgular n bulunmas ve spesifik konjenital sendromlar n ekarte edilmesi mozlar, mukozal yüzeylerde hemorajik vezikül ve büller, gingival kanama, epistaksis, hematüri, gastrointestinal kanama, menoraji, retinal ve konjunktival kanamalar ve intrakranial kanama fleklinde de olabilmektedir (46). Kanama bulgular s kl kla trombositopeninin derecesine ba l d r; trombosit say s <20x10 9 /L ise genellikle petefli, purpura ve hafif mukozal kanamalar, <10x10 9 /L ise a r mukozal kanamalar, hematüri, intrakranial kanama ve menorajiler gözlenmektedir (2-5). Akut kanamalar ve boyundan yukar alanlarda peteflileri olan olgularda izlem s ras nda kanama riskinin daha yüksek oldu u bildirilmektedir. Akut TP li hastalarda tam kan say m, periferik kan yaymas ve retikülosit say m d fl ndaki di er hematolojik tetkikler gerekli görülmemifltir (Tablo 4) (4,5,9,45,46). Tan s ras nda kemik ili i aspirasyon ve/veya biyopsinin yap lmas gereklili i en çok tart fl lan konulardan birisidir. Tipik TP öykü, fizik muayene ve kan bulgular olan hastalarda TP tan s için kemik ili i incelemesine gerek olmad genel olarak kabul görmektedir (5,9). TP de kemik ili i incelemesinin aç klanamayan anemi, anormal beyaz küre say m veya periferik yayma bulgular varl nda, öykü ve fizik muayenede kemik ili ini tutan hastal klar düflünüldü ünde, steroid tedavi- Tablo 3. diopatik trombositopenik purpurada periferik kan incelemesinde dikkat edilecek noktalar TP tan s ile uyumlu bulgular Trombositopeni (trombositler normal veya normalden biraz büyük hacimde olabilir, ancak eritrosit büyüklü üne yak n dev trombositler olmamal d r) Eritrosit morfolojisi normal olmal d r. Retikülosit say s normal olmal d r. Lökositoz veya lökopeni olmamal, lökosit morfolojisi normal olmal d r. Anemi kanama ile ortaya ç kabilir. Akut kanama nedeniyle nötrofili olabilir. Eozinofili ve nadiren lenfositoz saptanabilir. TP tan s ile uyumlu olmayan bulgular Dev trombositlerin ço unlukta olmas Eritrositlerde polikilositoz varl, fliztositler, polikromazi, makrositler, normoblastlar izlenmesi Lökositoz / lökopeni, immatür veya atipik hücreler 102

5 diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi ÖREN H. Tablo 4. Akut TP de tam kan say m, periferik kan yaymas ve retikülosit say m d fl ndaki hematolojik tetkiklerin uygunlu u Gereksiz fakat uygun olabilen Ortalama trombosit hacmi Kemik ili i aspirasyonu Direkt Coombs testi Antinükleer antikor HIV testi Gereksiz ve uygunsuz Kanama zaman testi Koagulasyon testleri Böbrek/karaci er fonksiyon testleri Tam idrar analizi Lupus antikoagulan testi Serum kompleman düzeyi mmunglobulin düzeyleri Tiroid fonksiyon testleri Trombosit yaflam süresi testleri Akci er grafisi Bat n USG veya BT si verilmeden önce, V G tedavisine yan t al namam flsa, splenektomiden önce ve kronik TP tan s alm fl olgularda yap lmas uygun görülmektedir (3,5,9). Eriflkinlerde 40 yafl veya 60 yafl üzerindeki olgularda da tan an nda kemik ili i incelemesinin yap lmas önerilmektedir (3,5). Kronik TP li olgularda ise ek laboratuvar tetkikleri ile ay r c tan n n yap lmas gerekmektedir. Bu durumda kemik ili i aspirasyon incelemesi, tiroid fonksiyon testleri, idrar incelemesi, bat n ultrasonografisi, sedimentasyon h z, antinükleer antikor, anti-dsdna, direkt Coomb s testi, lupus antikoagülan, trombosit antijenlerine spesifik antikorlar, serum immünglobülinler ve immünglobülin G alt gruplar, trombosit fonksiyon testi, koagülasyon çal flmalar, HIV, Cytomegalovirus, Ebstein Barr virus, Varicella-Zoster virus, Rubella, Parvovirüs B19 ve di er virüsler için serolojik çal flmalar n mutlaka yap lmas gerekti i bildirilmifltir (2,5,8,26). AYIRICI TANI TP nin ay r c tan s nda düflünülmesi gereken durumlar Tablo 5 de özetlenmifltir (5,6,46). Çocuklarda konjenital trombositopeni nedenleri özellikle ekarte edilmelidir (Tablo 6) (2). Anemi, lökositoz, lökopeni veya anormal lökosit morfolojisi varsa akut lösemi, aplastik anemi,myelodisplazi, lenfoma ve metastatik hastal n ekarte edilmesi için kemik ili i aspirasyon incelemesi yap lmas gereklidir. Otoimmün hemolizden flüphe ediliyorsa Coomb s testi ile desteklenmelidir. HIV enfeksiyonu için risk Tablo 5. diopatik trombositopenik purpuran n ay r c tan s nda düflünülmesi gereken hastal klar Trombosit say s n n yalanc düflüklü ü (pseudo trombositopeni) EDTA veya so uk agglutininlerle in vitro trombositlerin küme yapmas Dev trombositlerin varl Trombositeniye yol açan ve s k görülen nedenler Gebelik (gestasyonel, preeklampsi) laçlar (Heparin, kinidin, kinin, sulfanomidler, karbamazepin, sodyum valproat, digoxin, kloramfenikol, östrojen, tiazid grubu di üretikler, radyasyon, kemoterapi, alkol) Viral infeksiyonlar (HIV, k zam k, su çiçe i, infeksiyöz mononükleoz) Hipersplenizm (Kronik karaci er hastal ) Yanl fll kla TP ile kar flt r labilen nedenler Miyelodisplazi Konjenital trombositopeniler, Tip 2B von Willebrand hastal dahil Trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik sendrom Kronik dissemine intravasküler koagulasyon Di er hastal klara sekonder trombositopeni geliflmesi Otoimmun hastal klar Lenfoproliferatif hastal klar Solid tümörler Aplastik anemi Nutrisyonel anemi 103

6 ÖREN H. diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi Tablo 6. Konjenital trombositopeninin en s k saptanan nedenleri, önemli klinik ve laboratuvar bulgular Hastal k TAR sendromu Fanconi anemisi Diskeratozis konjenita Amegakaryositik trombositopeni Wiskott-Aldrich sendromu Bernard-Soulier sendromu May-Hegglin anomalisi Gri trombosit sendromu Alport sendromu ve varyantlar Konjenital siyanotik kalp hastal Klinik ve Laboratuvar Bulgular Do umda radius yoklu u, iskelet anomalileri, 1/3 olguda konjenital kalp hastal Boy k sal, hiperpigmentasyon, baflparmak ve radius hipoplazisi, di er sistem anomalileri Pansitopeni T rnaklarda hipoplazi, hiperpigmentasyon, lökoplaki Pansitopeni skelet sisteminde anomali olmaks z n yenido an döneminden itibaren trombositopeni X e ba l geçifl Ekzema, rekürren infeksiyonlar Çok küçük trombositler Otozomal dominant geçifl Ekimozlar, mukozal kanamalar Lenfositlerden büyük, dev trombositler Otozomal dominant geçifl Ço u hastalar asemptomatik Lökositlerde Döhle cisimcikleri Dev trombositler Hafif kanamalar Soluk renkli, oval trombositler flitme kayb, intertisyel nefrit Dev trombositler Siyanoz Konjestif kalp yetmezli i Kompanse polisitemi faktörü varsa serolojik testler yap lmal d r. Hemoliz varl, mikroanjiopatik eritrosit de ifliklikleri ve Coomb s testi negatifli i ile trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom tan s konulabilir. Yayg n intravasküler koagülasyon; trombositopeni ve koagülasyon anormallikleri ile karakterizedir. Splenomegalinin bulunmas ise hipersplenizmi düflündürmelidir. Sistemik lupus eritematozisli hastalar n bir k sm izole trombositopeni ile baflvurmaktad r. Bu nedenle kronik TP lerde kollajen doku hastal klar ekarte edilmelidir (2,5,8,26). TEDAV I. Akut TP li hastalar Çocuklarda akut TP nin tan s ras ndaki ilk tedavisi halen tart flmal d r. Spontan remisyon olmas nedeniyle tedavi verilmeden de izlenebilmektedir (9,47). Ancak intrakranial kanama ve fiziksel aktiviteye ba l beklenmedik kanama korkusu tedavi karar n etkilemektedir. Literatürde bildirilen 20 intrakranial kanama olgusu de erlendirildi inde hepsinin trombosit say s n n <20x10 9 /L olup, %80 inin <10x10 9 /L oldu u, sekizinde travma, arteriovenöz malformasyon, aspirin al m gibi risk faktörlerinin bulundu u saptanm flt r (5,9). Bu nedenle trombosit say s <20x10 9 /L ve kanamay kolaylaflt r c faktör (kanamaya e ilim, travma, ilaç kullan m, hiperaktivite) varsa hayat tehdit eden kanamalar n ortaya ç kabilece i düflünülmektedir. Amerikan Hematoloji Grubu nun 1996 da yay nlad TP li çocuklarda tedavi kriterlerine göre trombosit say s x10 9 /L ise sadece izlem, 104

7 diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi ÖREN H. Tablo 7. Akut TP li çocuklarda kullan lan ilaçlar ve dozlar laç Oral prednizolon ntravenöz metilprednizolon V G Anti-Rh (D) Doz 2 mg/kg/gün gün (son 7 gün azaltarak) 60 mg/m2 maksimum doz 80 mg/gün 21 gün (son 7 gün azaltarak) 4 mg/kg/gün 7 gün, 2 mg/kg/gün 7 gün, 7 gün daha azaltarak, 1.hafta maksimum doz 180 mg/gün mg/kg/gün 3-7 gün, >15 dk l k V infüzyon, maksimum doz 1g/gün 0.8 g/kg/gün 1 doz 1g/kg/gün 2 gün 250 mg/kg/gün 2 gün 400 mg/kg/gün 5 gün 400 mg/kg/gün 2 gün 500 mg/kg/gün 2 gün 25 mcg/kg/gün 2 gün mcg/kg/gün 2 gün >20x10 9 /L ve semptom yoksa izlem ve koruyucu önlemlerin al nmas, >20x10 9 /L ve/veya <10x10 9 /L ve mukozal kanama var ise hospitalizasyon ve kortikosteroid / V G tedavisi verilmektedir (5). ngiliz ve Alman TP tedavi kriterlerine göre ise sadece ciddi kanamas olan hastalara tedavi verilmesi, hafif kanamalar varsa tedavi verilmemesi, sadece yak n izlem önerilmektedir (4,48-50). K - talararas pediatrik TP çal flma grubunun yapt bir araflt rmada Haziran 1997-May s 2000 y llar aras nda 38 ülkeden 136 merkeze baflvuran 1496 olgunun de erlendirilmesi sonucunda sadece 2 olguda intrakranial kanama ortaya ç kt, olgular n %31 inin sadece izlendi i, %29 unun IVIG, %33 ünün kortikosteroid ve %7 sinin V G+kortikosteroid tedavisi ald görülmüfltür (7). Pediatrik olgularda akut TP s ras nda kullan lan ilaçlar ve dozlar Tablo 7 de verilmifltir (2,9,51-54). Eriflkinlerde de ilk tan da trombosit say s s kl kla <10x10 9 /L dir (1). Trombosit say s <20x10 9 /L olan veya mukozal kanamas olan eriflkinlere ilk tan da 1-2 mg/kg/gün oral prednizolon tedavisi önerilmektedir (3,5). Steroide yan t genellikle tedavinin ilk 3 haftas nda ve olgular n %50-75 inde saptanmakta, ancak olgular n ço unda trombositopeni tekrarlamaktad r (3,5,55-57). Prednizolon tedavisinin hangi dozda ne kadar sürede verilece i henüz tart flmal d r. Baz hematologlar steroid tedavisine ra men ilk 1 hafta trombosit say s <10x10 9 /L ise steroid tedavisini kesmeyi, baz lar ise ayn durumda splenektomi öncesi 4-10 hafta daha steroid tedavisine devam etmeyi uygun görmektedir (59). Bir baflka yaklafl m ise >10-20 mg/gün steroid 3-6 ay kullan lmas na ra men trombosit say s <30x10 9 /L ise splenektomi yap lmas d r (3). Steroid tedavisine yan t al nan hastalarda dozun k sa sürede 20 mg/gün dozuna düflülmesi, yaklafl k 1 ay bu dozda devam edilmesi, 5-10 mg/günafl r doza düfltükten sonra en az 6-12 ay bu dozla idamesinin uygun olaca bildirilmektedir (5,60). lk tan da steroid tedavisine yan t al namayan veya trombositopenisi tekrarlayan hastalarda uygulanabilecek alternatif tedaviler splenektomi, anti-d (splenektomi uygulanmam fl ve Rh pozitif kiflilerde) ve son seçenek olarak kemoterapidir. Splenektomiye yan t >%80 olguda al nmakta ve bunlar n %50-75 inde ek bir tedaviye gereksinim duyulmamaktad r (60,61). Daha genç yaflta olanlarda, kortikosteroid tedavisine yan t al nanlarda, erken dönemde splenektomi yap lanlarda, trombosit say s splenektomi öncesi ve sonras daha yüksek olanlarda splenektomi yan t n n daha iyi oldu u bildirilmektedir (61). Cerrahi riski azaltmak için preoperatif 1 g/kg V G uygulamas önerilmekte ve cerrahi öncesi aksesuar dalak aç s ndan bat n USG yap lmas gerekmektedir (60). Parenteral anti-d, splenektomi yap lamayan hastalarda steroid 105

8 ÖREN H. diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi Tablo 8. Kronik TP li eriflkin hastalarda tedavi seçenekleri Tedavi Doz Yan t Süresi Yan Etki 1.Düzey Tedaviler Prednisone 1 mg/kg/gün PO 1-4 hafta Hipokalemi, gastrik hassasiyet, hiperglisemi, su ve tuz tutulmas, myopati, osteoporoz, immunsupresyon, psikoz Dexametazon 40 mg/gün PO ayda 1 kez 4 gün (6 siklus) 1-4 hafta Prednizonla ayn. V G g/kg V 1-3 gün 1-4 hafta Hemolitik anemi, bafla r s, kusma, aseptik menenjit Vincristine 1-2 mg/hafta V 7-10 gün Periferik nöropati, alopezi, konstipasyon, lokal nekroz Danazol mg/kg/gün PO 3-6 ay 3-6 ay Kilo al m, hirflutizm, amenore, hepatotoksisite, döküntü, trombositopeni Colchicine 0.6 mg x3 PO 4-8 hafta Diare, kusma, bulant Dapsone mg/gün PO 4-8 hafta Hemoliz, agranülasitoz, aplastik anemi, dermatit, hepatit, sar l k, periferik nöropati Cyclosporine 2.Düzey Tedaviler Staphylococcal-A immunoadsorpsiyon 2.5 mg/kg x2 PO 3 kez/ hafta 6 kez De iflken 1-2 hafta Renal ve hepatik toksisite, hipertansiyon, tremor, hirflutizm, sekonder malignensi Atefl, a r, kusma, distres, vaskülit, dispne Cyclophosphamide 150 mg/gün PO 6-8 hafta Sitopeni, hemorajik sistit, kusma, sterilite Azathioprine 150 mg/gün PO 2-10 ay Sitopeni, kusma, sekonder malignensi 3.Düzey Tedaviler Yüksek doz cyclophosphamide g/m2 IV 4 haftada 1 (yan t yoksa 2, varsa en az 3 kez) 1-4 hafta Ayn Kombine kemoterapi CYC+VCR+Pred+ procarbazin veya CYC+Pred+VP16 ayda 1 (yan t yoksa 2, varsa 6 kez) 1-6 hafta Ayn 4.Düzey Tedaviler Alfa-interferon 3 milyon Ü SC haftada 3 kez 12 doz De iflken K rg nl k, bafla r s, atefl, sitopeni, kardiomyopati, taflikardi, hepatoksisite, depresyon, tiroid fonksiyon bozuklu u Vinblastine 5-10 mg/hafta V 7-10 gün Lökopeni, alopezi, konstipasyon, lokal nekroz. tedavisi kadar etkili olabilmekte, V G tedavisi ise ancak akut kanamal hastalarda önerilmektedir (60). TP de glukokortikoidlerin etki mekanizmas tam olarak aç klanamamakla birlikte; antikor tafl - yan trombositlerin fagositozunu inhibe ettikleri, B lenfositlerinden antikor üretimini bask lad, kapiller integritenin sa lanmas ve vasküler prostasiklin sentezinin inhibisyonu ile uzam fl kanama zaman n n normale dönmesinde etkili oldu u bildirilmektedir (62,63). V G immun sistem üzerindeki akut etkisini, FcR nin ba land membran n aktivitesinde de ifliklik yaparak göstermektedir. Bu hipoteze göre; IVIG, FcR ni bloke ederek trombositlerin fagositozla y k m n inhibe etmektedir. TP de IL-4, IL-2, IL- 10, IFN-g ve TNF ün artt ve IVIG in FcR tafl yan monosit ve lenfositlerden sitokin sentez ve serbestleflmesini etkiledi i gösterilmifltir (53-58). Ayr ca IVIG antigpiibiiia ya karfl anti-idiotipik antikorlar 106

9 diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi ÖREN H. içermektedir. Bu anti-idiotipik antikorlar GpIIb- IIIa ya karfl otoantikorlar n ba lanmas n inhibe etmektedirler (64). Anti-idiotip sistemi içindeki dengenin yeniden düzenlenmesi veya alternatif olarak anti-idiotipik antikor sekresyonunun supresyonu IVIG in uzun dönem etkilerindendir ve TP nin uzun vadede düzelmesine neden olabilmektedir (64,65). Dala n hem antikor sentez yeri, hem de antikor ba lanm fl trombositin fagositozla uzaklaflt r lmas nda retiküloendoteliyal sistemin önemli bir komponenti olmas nedeniyle TP patogenezindeki rolü büyüktür. Dolay s ile splenektomi sonucunda hem antikor sentezi, hem de trombosit fagositozu azalmakta ve trombosit say s artmaktad r (9). II. Kronik TP li hastalar: Trombosit say s >30x10 9 /L olan semptomsuz çocuk ve eriflkin hastalar n yak n izlemde tutulmas ve herhangi bir tedavi uygulanmamas önerilmektedir (3,5). Kanama semptomlar olan veya trombosit say s <30x10 9 /L olan riskli hastalarda ise kortikosteroid tedavisi, V G, splenektomi ve di- er tedavi seçenekleri gerekebilmektedir. Tablo 8 de kronik TP li eriflkin hastalardaki de iflik tedavi seçenekleri görülmektedir (3,66). Kronik refrakter TP li eriflkin hastalarda kök hücre transplantasyonu, CD 20 ye karfl antikorlar (Rituximab), CD 154 e karfl antikorlar (IDEC-131) ve trombopoetin tedavisi di er deneysel tedaviler aras nda yer almaktad r (3,67). Kronik TP li pediatrik hastalarda splenektomi endikasyonlar n iki faktör etkilemektedir. Bu faktörler kronik TP li çocuklar n 1/3 veya daha fazlas nda spontan remisyon olabilmesi ve postsplenektomi infeksiyon riskinin (5 yafl alt ndaki çocuklarda mortalite %3-11) bulunmas d r. Bu nedenle çocuklarda splenektominin mümkün olan en geç sürede yap lmas önerilmektedir. Bir y ldan uzun süren kronik TP li hastalarda kanama flikayeti varsa, trombosit say s 10x10 9 /L nin alt ndaki 3-10 yafltaki çocuklara ve trombosit say s 10-30x10 9 /L olan 8-12 yafl ndaki çocuklara splenektomi önerilmektedir (5). Bunlar n d fl nda primer tedaviye (glukokortikoid, IVIG ve/veya anti-d) sadece geçici olarak yan t veren, kontrol edilemeyen kanamalar olan ve cerrahi bir kontrendikasyon olmayan hastalarda splenektomi önerilmektedir (5,8). Yaflam tehdit eden kanamalar d fl nda acil splenektomiden kaç n lmas önerilmektedir. Elektif splenektomilerde kanama riskini azaltmak için operasyon öncesi trombosit say s yükseltilmelidir. Bunun için trombosit say s 10x10 9 /L nin alt nda ise IVIG, parenteral glukokortikoid ve anti-d; trombosit say s 10-30x10 9 /L aras nda ise IVIG tavsiye edilmektedir (9). Bu hastalara en az 2 hafta önce Hemofilus influenza tip B afl s, >2 yafl olan hastalara ayr ca polivalan Pnömokok ve quadrivalan Meningokok afl lar uygulanmal ve splenektomi sonras penicillin profilaksisi verilmelidir. Splenektomi ile %60-90 olguda tam yan t elde edilebilmektedir (2). Splenektomi endikasyonu olmayan veya splenektomiye yan ts z pediatrik olgularda s kl kla kullan lan kortikosteroid (Prednisone 3-4 mg/kg/gün PO 3-4 gün; dexametasone 20 mg/m2/gün 4 gün ayda 1 PO 6 siklus; yüksek doz metilprednizolon PO/IV), IVIG (0.8-1 g/kg V 1-2 gün) veya anti-d immunglobulin (25 mcg/kg/gün 2 gün) tedavileri yan s ra pediatrik dönemde deneyimlerin az oldu- u azathioprine (2-3 mg/kg/po), vincristine (0.02 mg/kg/hafta V), vinblastine (0.1 mg/kg/hafta V), cyclophosphamide (1.5g/m2/ay V), danazol, dapsone, a-interferon, colchicine, immunoadsorpsiyon, cyclosporin gibi tedavi seçenekleri de denenebilmektedir (2,3,5,9,68). III- Hayat tehdit edici kanama ile gelen hastalar: 30 mg/kg/gün (maksimum doz 1 g) metilprednizolon V >15-20 dk l k infüzyon yan s ra 1 g/kg/gün V G 4-8 saatlik infüzyon hemen bafllanmal, ayr ca aferezle elde edilen trombosit süspansiyonu Ü/m2/saat veya her 6-8 saatte bir 2-4 Ü/m2 (random donör trombositi kullan lacaksa her 5 kg a 1Ü-maksimum 10Ü) fleklinde verilmelidir. Gerekirse acil splenektomi düflünülmeli, bu önlemler yetersiz kal rsa plazma de iflimi yap labilece i ak lda tutulmal d r. Yüksek doz metilprednizolon ve V G tedavisine 2-3 gün devam edilmelidir (5,9,45,68). GEBEL KTE TP TP nin her 1000 gebelikten 1-2 sinde ortaya ç - kabilece i tahmin edilmekte ve do um s ras nda trombositopenisi olan gebelerin ancak %3 ünü TP lilerin oluflturdu u bilinmektedir (69). Gebelik s ras nda ortaya ç kan trombositopenide öncelikle TP d fl ndaki nedenler ekarte edilmelidir. Gestas- 107

10 diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi ÖREN H. yonel trombositopenide hafif veya asemptomatik trombositopeni (>70x10 9 /L) olmas, gebelikler d - fl nda trombositopeni öyküsü olmamas, gebeli in geç döneminde trombositopeni geliflmesi, fetal trombositopeni görülmemesi ve do umdan sonra 2 ay içinde spontan düzelme olmas önemli tan kriterleridir. Di er trombositopeni nedenleri aras nda preeklampsi, HELLP sendromu (mikroanjiopatik hemoliz, karaci er enzimlerinde yükseklik, trombositopeni), trombotik trombositopenik purpura/ hemolitik üremik sendrom, infeksiyonlar ve ilaç kullan m na sekonder trombositopeniler yer almaktad r. Trombositopeninin erken dönemde ortaya ç kmas, trombosit say s n n gebeli in geç dönemlerinde <50x10 9 /L olmas, daha önce immun trombositopeni öyküsü bulunmas TP yi düflündürmelidir (3,46). Trombosit say s gebelik haftas ilerledikçe düflebilece inden bu hastalarda trombosit say m ilk 2 trimestirde en az ayda bir, son trimestirde en az 2 haftada bir, terme yak n haftada bir yap lmal d r (3). deal olarak trombosit say - s gebelik s ras nda >30x10 9 /L, terme yak n >50x10 9 /L de tutulmal d r. Olgular n ancak %4 ünde trombosit say s <20x10 9 /L bulunmaktad r (46). Kortikosteroidler gestasyonel diabet, hipertansiyon ve osteopeni riskini artt rd, anti-d ile deneyim s n rl oldu u, danazol, cyclophosphamide, vincristin gibi ajanlar teratojenik etki gösterdi i için tedavide s kl kla tercih edilen ilaç IVIG olmaktad r. Splenektomiden mümkün oldu unca kaç n lmal ve gerekiyorsa 2. trimestirden sonra yap lmal d r (3,69). YEN DO ANDA TP Maternal antikorlar n plasental geçifli nedeniyle TP li annelerin yenido anlar nda transient trombositopeni geliflebilmektedir. Trombosit say s bu yenido anlar n %10 unda <50x10 9 /L, %4 ünde <20x10 9 /L olabilmektedir (70). Trombositopeni özellikle ilk 2 günde (%83) belirginleflirken, 7 günden sonra düzelmektedir. Major kanama komplikasyonlar aras nda yer alan intrakranial kanama %1 dolay nda görüldü ünden trombosit say s <50x10 9 /L olanlara kranial USG yap lmas, trombosit say s <20x10 9 /L ise intrakranial kanamas olmayanlara sadece IVIG tedavisi, intrakranial kanamas saptanan bebeklere IVIG+kortikosteroid tedavisi verilmesi önerilmektedir. Tek bafl na kortikosteroid tedavisi verilmesi uygun görülmemektedir (5). IVIG tedavisi 1 g/kg/gün dozunda 2 gün verildi inde 48 saat içinde trombosit say s en az iki kat na ç kmaktad r. IVIG tedavisinin etkin olmad durumlarda tedaviye 3-4 mg/kg/gün metilprednizolon eklenmesi önerilmektedir. Hayat tehdit eden kanama varl nda, IVIG tedavisi ile birlikte yüksek doz kortikosteroid ve trombosit süspansiyonu verilmesi gerekmektedir (3). ntrakranial kanama riski, sezeryanla do an bebeklerde farkl l k göstermedi inden bu bebeklerde do umun normal planlanan flekilde yap lmas ve bebeklerin anne sütü ile beslenmesinde sak nca olmad - bildirilmektedir (3,5). KAYNAKLAR 1. Frederikson H, Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age. Blood 1999; 94: Chu YW, Korb J, Sakamoto KM. diopathic thrombocytopenic purpura. Pediatr Rev 2000; 21: Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346: Sutor AH, Harms A, Kaufmehl K. Acute immune thrombocytopenia ( TP) in childhood: retrospective and prospective survey in Germany. Semin Thromb Haemost 2001; 27: George JN, Woolf SH, Raskolo GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: George JN, Raskolo GE. Idiopathic thrombocytopenic purpura: A concise summary of the pathophysiology and diagnosis in children and adults. Semin Hematol 1998; 35: Kühne T, Imbach P, Bolton-Maggs P, et al. Newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood: an observational study. Lancet 2001; 358: Imbach P. Immune thrombocytopenic purpura. In: Lilleyman J, Hann I, Blanchette V, eds. Pediatric Hematology, second ed. London: Churchill Livingstone Harcourt Publishers Ltd 1999; Blanchette V, Carcao M. Approach to the investigation and management of immune thrombocytopenic purpura in children. Semin Hematol 2000; 37: Heyns AP, Lotter MG, Badenhorst PN, et al. Kinetics and sites of destruction of 111-indium-oxine-labeled platelets in idiopathic thrombocytopenic purpura: a quantitative study. Am J Hematol 1982; 12: Schmidt KG, Rasmussen JW. Kinetics and distrubition in vivo of 111-In-labeled autologus platelets in idiopathic thrombocytopenic purpura. Scand J Haematol 1985; 34: Ballem PJ, Segal GM, Stratton JR, Gernsheimer T, Adamson JW, Slinchter S. Mechanisms of thrombocytopenia in chronic autoimmune thrombocytope- 108

11 ÖREN H. diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi nic purpura. Evidence for both impaired platelet production and increased platelet clearance. J Clin Invest 1987; 80: Harrington WJ, Minnich V. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. J Lab Clin Med 1951; 38: Shulman NR, Marder VJ, Weinrach RS. Similarities between known antiplatelet antibodies and the factor responsible for thrombocytopenia in idiopathic purpura: physiologic, serologic and isotopic studies. Ann NY Acad Sci 1965; 124: van Leeuwen EF, van der Ven JTH, Engelfriet CP, von dem Borne AEG. Specificity of autoantibodies in autoimmune thrombocytopenia. Blood 1982; 59: Kunicki TJ, NewmanPJ. The molecular immunology of human platelet proteins. Blood 1992; 80: Fujisawa K, McMillan R. Platelet-associated antibody to glycoprotein IIb/IIIa from chronic immune thrombocytopenic purpura patients often binds to divalent cation-dependent antigens. Blood 1993; 81: Berchtol P, Wenger M. Autoantibodies against platelet glycoproteins in autoimmune thrombocytopenic purpura: their clinical significance and response to treatment. Blood 1993; 81: Kiefel V, Santoso S, Kaufmann E, Mueller-Eckhardt C. Autoantibodies against glycoprotein Ib/IX: a frequent finding in autoimmune thrombocytopenic purpura. Br J Hematol 1991; 79: He R, Reid DM, Jones CE, Shulman NR. Spectrum of Ig classes, specificities, and titers of serum antiglycoproteins in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 1994; 83: Panahi MR, LeBlanc S, Schober O, et al. Study of platelet- associated immunglobulins of IgG, IgM, IgA and IgE classes and platelet kinetics in 33 patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Haematol 1994; 69: Koerner TAW, Weinfeld HM, Bullard LSB, Williams LCJ. Antibodies against platelet glycospingolipids: detection in serum by quantitative HPTLC-autoradiography and association with autoimmune and alloimmune processes. Blood 1989; 74: McMillan R. Autoantibodies and autoantigens in chronic immune thrombucytopenic purpura. Semin Haematol 2000; 37: McMillan R, Tani P, Millard F, Berchtold L, Renshaw L, Woods VL. Platelet-associated and plasma antiglycoprotein autoantibodies in chronic TP. Blood 1987; 70: Kiefel V, Santoso S, Weisheit M, Mueller-Eckhardt C. Monolocal antibody-specific immobilization of platelet antigens (MAIPA): a new tool for the identification of platelet-reactive antibodies. Blood 1987; 70: Bussel J, Cines D. Immune thrombocytopenic purpura, neonatal alloimmune thrombocytopenia, and posttransfusion purpura. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ (eds). Hematology: Basic Principle and Practice, 3rd edition. Philadelphia: Churchill Livingstone 2000; George JN. The origin and significance of platelet IgG. In: Kunicki TJ, George JN (eds). Platelet immunobiology, Molecular and Clinical Aspects. Philadelphia: Lippincott 1989; Kelton JG, Murphy WG, Lucarelli A, et al. A retrospective comparison of four techniques for measuring platelet-associated IgG. Br J Hematol 1989; 97: Mueller-Eckhardt C, Kayser W, Mersch-Baumert K, et al. The clinical significance of platelet- associated IgG: A study of 298 patients with various disorders. Br J Hematol 1980; 46: McMillan R, Luiken GA, Levy R, et al. Antibody against megakaryocytes in idiopathic thrombocytopenic purpura. JAMA 1978; 239: Chang M, Nakagawa PA, Schwartz M, et al. Effects of immune thrombocytopenic purpura ( TP) patient plasma on in vitro megakaryocytopoiesis. Blood 1999; 94 Suppl 1: 646a. 32. Vainchenker W, Deschamps JF, Bastin JM, et al. Two monoclonal antiplatelet antibodies as markers of human megakaryocyte maturation: immunofluorescent staining and platelet peroxidase detection in megakaryocyte colonies and in in vivo cells from normal and leukemic patients. Blood 1982; 59: Douglas NB, Cines MD, and Victor S, Blanchette MB. Chronic immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346: McMillan R. The pathogenesis of chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2000; 37 Suppl l: Semple JW, Bruce S, Freedman J. Supressed natural killer cell activity in patients with chronic autoimmune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 1991; 37: Karpatkin S, Fotino M, Gibofsky A, Winchester RJ. Association of HLA-DRW2 with autoimmune thrombocytopenic purpura. J Clin Invest 1979: 63: Helmerhorst FM, Nijenhuis LE, De Lange GG, et al. HLA antigens in idiopathic thrombocytopenic purpura. Tissue Antigens 1982; 20: Nomura S, Matsuzaki T, Ozaki Y, et al. Clinical significance of HLA-DRB1*0410 in Japanese patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 1998; 91: Chang YW, Hawkins BR, HLA class I and class II frequencies of a Hong-Kong Chinese population based on marrow donor registry data. Hum Immunol 1997; 56: Fujimoto TT, Inove M, Shimomura T, Fujimra K. Involvement of Fcg receptor polymorphism in the therapeutic response of idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2001; 115: Foster CB, Zhu S, Erichsen HC, et al. The Early Chronic TP Study Group. Polymorphisms in inflammatory cytokines and Fc gamma receptors in child- 109

12 diopatik Trombositopenik Purpura Tan ve Tedavi ÖREN H. hood chronic immune thrombocytopenic purpura: a pilot study. Br J Haematol 2001; 113: Moffat MF, Cookson WO. Tumor necrosis factor haplotypes and asthma. Hum Mol Genetics 1997; 6: Kim BS, Song KS. Genetic polymorphism of human platelet specific antigen (HPA) in patients with immune thrombocytopenia. Thromb Haemost 1997; suppl: Lippman SM, Arnett FC, Conley CL, Ness PM, Meyers DA, Bias WB. Genetic factors predisposing to autoimmune hemolytic anemia, chronic thrombocytopenic purpura, and systemic lupus erythematosus. Am J Med 1982; 73: De Mattia D, Del Principe D, Del Vecchio GC, et al. Acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura: AIEOP consensus guidelines for diagnosis and treatment. Haematologica 2000; 85: George JN, Rizvi MA. Thrombocytopenia. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U (eds). Williams Hematology, 6th edition. New York: McGraw-Hill Co 2001; Buchanan GR. The nontreatment of childhood. Idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Pediatr 1987; 146: Eden OB, Lilleyman JS. Guidelines for management of idiopathic thrombocytopenic purpura. The British Paediatric Haematology Group. Arch Dis Child 1992; 67: Bolton-Maggs PH, Moon I. Assesment of UK practice for management of acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura against published guidelines. Lancet 1997; 350: Sutor A, Dickerhoff R, Gaedicke G, Pollman H. Akute postinfectiöse immunthrombozytopenia ( TP) im KindeSalter. In: Reinhardt E (ed). Leitlinien Kinderheilkunde und Jugendmedizin. Munich: Urban and Fischer 1999; Buchanan GR, Holtkamp CA. Prednisone therapy for children with newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura. A randomized clinical trial. Am J Pediatr Hematol Oncol 1984; 6: Blanchette V, Imbach P, Andrew M, et al. Randomised trial of intravenous immunoglobulin G, intravenous anti-d and oral prednisone in childhood acute immune thrombocytopenic purpura. Lancet 1994; 344: van Hoff J, Ritchey AK. Pulse methylprednisolone therapy for acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr 1988; 113: Özsoylu fi, rken G, Karabent A. High-dose intravenous methylprednisolone for acute childhood thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 1989; 42: Tarantino MD. Acute immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura in childhood. Blood Rev 2002; 16: Stasi R, Stipa E, Masi M, et al. Long term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med 1995; 98: Portelje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 97: Lechner K, Rintelen C, Weltermann A, et al. The risk of bleeding and the risk of overtreatment in immune thrombocytopenic purpura. Hematol J 2002; George JN. Initial management of adults with idiopathic (immune) thrombocytopenic purpura. Blood Rev 2002; 16: Rosse WF. Clinical managament of adult TP prior to splenectomy: a perspective. Blood Rev 2002; Kumars, Diehn FE, Gertz MA, Tefferi A. Splenectomy for immune thrombocytopenic purpura: long-term results and treatment of postsplenctomy relapses. Ann Hematol 2002; 81: Mc Millan R, Longmire R. The effect of corticosteroids on human IgG synthesis. J Immunol 1976; 116: Kitchen CS, Weiss L. Amelioration of endothelial abnormalities by prednisone in experimental thrombocytopenia in the rabbit. J Clin Invest 1977; 60: Rossi F, Kazatchkine MD. Anti-idiotypes against autoantibodies in pooled normal polyspecific Ig. J Immunol 1989; 143: Berchtold P, Dale GL, Toni P, McMillan R. Inhibition of autoantibody binding to platelet glycoprotein IIb/IIa by anti-idiotypic antibodies in intravenous gammaglobulin. Blood 1989; 74: Mc Millan R. Classical management of refractory adult immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. Blood Rev 2002; 16: Bussel JB. Novel approaches to refractory immune thrombocytopenic purpura. Blood Rev 2002; 16: Blanchette V. Childhood chronic immune thrombocytopenic purpura ( TP). Blood Rev 2002; 16: Gill KK, Kelton JG. Management of idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnancy. Semin Hematol 2000; 37: Burrows RF, Kelton JG. Pregnancy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: assessing the risks for the infant at delivery. Obstet Gynecol Surv 1993; 48: