T.C. ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ECZACILIK FAKÜLTESĠ GEBELĠK TANI VE TAKĠBĠNDE KULLANILAN TESTLER VE KLĠNĠK ANLAMLARI. Hazırlayan Gaye KILIÇ

Transkript

1 1 T.C. ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ECZACILIK FAKÜLTESĠ GEBELĠK TANI VE TAKĠBĠNDE KULLANILAN TESTLER VE KLĠNĠK ANLAMLARI Hazırlayan Gaye KILIÇ DanıĢman Doç. Dr. Behzat ÇĠMEN Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERĠ

2 2 T.C. ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ECZACILIK FAKÜLTESĠ GEBELĠK TANI VE TAKĠBĠNDE KULLANILAN TESTLER VE KLĠNĠK ANLAMLARI Hazırlayan Gaye KILIÇ DanıĢman Doç. Dr. Behzat ÇĠMEN Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERĠ

3 i BĠLĠMSEL ETĠĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Gaye KILIÇ

4 ii YÖNERGEYE UYGUNLUK Gebelik Tanı Ve Takibinde Kullanılan Testler Ve Klinik Anlamları adlı Bitirme tezi, Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmıştır. Tezi Hazırlayan Gaye KILIÇ DanıĢman Behzat ÇİMEN Biyokimya Anabilim Dalı BaĢkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN

5 iii Gebelik Tanı Ve Takibinde Kullanılan Testler ve Klinik Anlamları adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Biyokimya Anabilim Dalı nda Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Gaye KILIÇ DanıĢman Doç. Dr. Behzat ÇİMEN Biyokimya Anabilim Dalı BaĢkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.tarih ve.sayılı kararı ile onaylanmıştır. / /2014 Prof. Dr. Müberra KOġAR Dekan

6 iv TEġEKKÜR Bu tezle ilgili yaptığım tüm çalışmalar süresince; tezin her aşamasında ilgi, bilgi, tecrübe ve yardımlarını hiçbir zaman esirgemeyen tez danışmanım Sayın Doç. Dr. Behzat ÇĠMEN hocama ve her zaman yanımda olan canım anneme, babama ve kardeşime teşekkür ederim. Gaye KILIÇ Haziran 2014, KAYSERĠ

7 v GEBELĠK TANI VE TAKĠBĠNDE KULLANILAN TESTLER VE KLĠNĠK ANLAMLARI Gaye KILIÇ Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Tezi, Haziran 2014 DanıĢman: Doç. Dr. Behzat ÇĠMEN ÖZET Prenatal tanı testlerinden en ideal olanı, anomalili bebeğin mümkün olan en erken dönemde tanıyarak ailenin onayı ile gebeliğin tahliye edilmesini sağlayandır. Gebeliğin ilerleyen haftalarında fetüsün tahliyesi tıbbi olarak daha zor bir hal almaktadır. Bu nedenle mümkün olduğu kadar erken dönemde güvenilir sonuçlar veren tarama testlerine ihtiyaç vardır. İlk trimester tarama testi, gebelik haftaları arasında USG ile fetus baş-popo mesafesi (CRL) ölçüsü mm arasında iken yapılır. Eş zamanlı olarak anneden alınan kan örneğinde pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) ve serbest ß hcg değerlerine bakılır ve fetal ense kalınlığı (NT) ölçümleri yapılır. Anne yaşı, gebelik haftası ve annenin daha önce kromozom anomalili çocuk doğurup doğurmadığı bilgileri, NT ölçümü, serbest β-hcg ve PAPP-A kan düzeyi sonuçları ile birlikte değerlendirilir. Bu değerlendirmeyle trizomi 21, trizomi 18 ve trizomi 13 gibi kromozom anomaliler için görülme riskleri hesaplanır. Trizomi 21 de NT ve serbest β- hcg artar, PAPP-A ise azalır. Trizomi 18 ve 13de NT artar, serbest β-hcg ve PAPP-A düzeyleri azalmış olarak bulunur. Turner sendromunda NT artar, serbest β-hcg normal düzeylerde, PAPP-A düzeyleri ise azalmış olarak bulunur. Triploidili fetüslerde genel olarak serbest β-hcg düzeyleri yüksek, PAPP-A düzeyleri ise azalmıştır. Üçlü tarama testi anne kanında üç spesifik madde olan alfa feto protein (AFP), Βhcg ve östriolün bakıldığı kan testidir. Bu test gebeliğin haftaları arasında yapılır fakat en iyi sonucun haftalar arasında alındığı söylenir. Gestasyonel diyabet ilk kez gebelikte ortaya çıkan ya da gebelik sırasında tanı konulan glukoz tolerans bozukluğudur. Farklı toplumlarda %1 14 oranlarında bildirilmektedir. Sıklığı giderek artmaktadır. Tarama testleri genellikle gebeliğin haftalarında yapılmaktadır. Tanıda ise 75 ya da 100 gram oral glikoz tolerans testi (OGTT) kullanılmaktadır. Diyet ve egzersizle kan şekeri düzenlenemeyen hastalarda insülin

8 vi tedavisine geçilir. Oral antidiyabetiklerin gestasyonel diyabette kullanımı ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Erken tanı ve yakın takiplerle günümüzde komplikasyon oranları son derece azalmıştır. Bu hastaların postpartum dönemde Tip 2 diyabet gelişimi yönünden bilgilendirilmeleri ve takip edilmeleri gerekmektedir. Anahtar Kelimeler: Prenatal Tanı, İkili Test, Üçlü Test, Dörtlü Test, ß Hcg, PAPP-A, NT, AFP, Östriol, Gestasyonel Diyabet

9 vii PRENATAL DIAGNOSTIC AND SCREENING TESTS AND THEIR CLINICAL SIGNIFICANCE Gaye KILIÇ Erciyes University, Faculty of Pharmacy Graduation Project, June 2014 Adviser: Doç. Dr. Behzat ÇĠMEN ABSTRACT Ideal prenatal screening test is the one that allows, the recognition of abnormalities of fetus at the earliest time and to terminate the pregnancy with the permission of family. Termination of the fetus with chromosomal anomaly gets quite difficult as the pregnancy progresses. For this reason it is necessary to find out prenatal screening tests that give positive results at earlier weeks of gestation. At 10-14th weeks of pregnancy, nuchal translucency can be measured and pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) and free ßhCG values can be determined in maternal serum. Based on these measurements, maternal age, gestational age and whether the mother has delivered a chromosomal malformed baby, should be than considered. By calculations using these parameters, relative risks for trisomy 21, trisomy 18 and trisomy 13 can be assessed. In trisomy 21 NT and free β-hcg values are high, PAPP-A value is found to be low. In trisomy 18 and 13 NT evaluations are high, free β-hcg and PAPP-A values are low. In turner syndrome NT value is high, free β-hcg is normal, PAPP-A levels is low. Generally in triploidies, free β-hcg are high and PAPP-A levels are low. The triple screen test is a maternal blood screening test that looks for three specific substances: AFP, HCG, and estriol. This test is performed between the 15th and 20th week of pregnancy although results obtained in the 16th -18th week are said to be the most accurate. Gestational diabetes mellitus is defined as glucose intolerance that comes out or is first recognized during pregnancy, and disappears after delivery. In different studies it s incidence is reported in between 1-14% and the incidence is increasing. Screening tests are generally recommended in 24th-28th weeks of pregnancy. The 75 or 100 gram OGTT is the diagnostic test. If the blood glucose levels can not be regulated with diet or exercise, insulin treatment is another option. Studies dealing with the use of oral antidiabetics in gestational diabetes mellitus treatment are challenging. Nowadays the

10 viii complication rates are very low due to early diagnosis and close chasing. These patients should be followed up after pregnancy for the development of Diabetes Mellitus Type 2. Keywords: Prenatal Screening Test, Double Test, Triple Test, ß Hcg, PAPP-A, NT, AFP, Estriol, Gestational Diabetes Mellitus

11 ix ĠÇĠNDEKĠLER BĠLĠMSEL ETĠĞE UYGUNLUK... i YÖNERGEYE UYGUNLUK... ii KABUL VE ONAY:... iii TEġEKKÜR... iv ÖZET... v ABSTRACT... vii ĠÇĠNDEKĠLER... ix KISALTMALAR... xii TABLOLAR LĠSTESĠ... xiv ġekġller LĠSTESĠ... xv 1. GĠRĠġ VE AMAÇ GENEL BĠLGĠLER Prenatal Tarama Testleri Prenatal tarama testleri ile değerlendirilebilen sendromlar Trizomi 13 (Patau Sendromu) Trizomi Trizomi Turner Sendromu Nöral Tüp Defektleri Birinci Trimester Tarama Testleri Serbest β hcg Serbest β hcg Yapısı Serbest β hcg Kaynağı ve Fonksiyonu Trizomiler ve β hcg Gebelik Komplikasyonları ve β hcg ß hcg Arttığı ve Azaldığı Durumlar... 10

12 x PAPP-A PAPP-A Tanımı PAPP-A nın Yapısı PAPP-A Sentezi PAPP-A nın Fonksiyonu Gebelikte PAPP-A Gebelik Komplikasyonları ve PAPP-A Nukal Translusensi (NT) NT Ölçümü NT ve Kromazomal Anomaliler İkinci Trimestr Tarama Testleri AFP AFP Biyolojik Özellikler AFP Fonksiyonu AFP Gebelikte AFP Down Sendromu ve maternal serum AFP Serbest β Hcg Serbest Estriol Serbest Estriol Yapısı Serbest Estriol Sentezi Serbest Estriol Metabolizması Serbest Estriol Fonksiyonu Gebelikte Serbest Estriol GESTASYONEL DİYABET Gebelikte Karbonhidrat Metabolizması GDM SINIFLANDIRILMASI Gestasyonel Diabetes Mellitüste Tarama Tarama Testleri... 22

13 xi GDM tetanı Gram Oral Glikoz Tolerans Testi (100G OGTT): Gram OGTT GDM te Tedavi Diyet Egzersiz İnsülin SONUÇ KAYNAKLAR ÖZ GEÇMĠġ... 32

14 xii KISALTMALAR ADA AFP ASAFP cdna DDA DHEA-S EMBP FSAFP FSH GDM HCG HPL IGF-1 IGFBP-4 LH LNR MoM MSAFP NT NTD : Amerikan Diabet Birliği : Alfa Feto Protein : Amniyotik sıvı alfa feto protein : Complementary DNA : Düşük doğum ağırlığı : Dehidroepiandrosteron sülfatı : Eosinophylic Major Basic Protein : Fetal serum alfa fetoprotein : Follicle stimulating hormone : Gestasyonel Diabetes Mellitüs : Human Karyonik Ganodotropin Hormon : Human Plasental Laktojenik Hormon : İnsulin-like growth factor : İnsulin-like growth factor binding protein-4 : Luteinizing hormone : Lin-Notch Repeat : Multiples of the median : Maternal serum alfa feto protein : Nukal Translusensi : Nöral Tüp Defekti

15 xiii OGTT PAPP-A ß-HCG TSH YDA : Oral glikoz tolerans testi : Pregnancy Associated Plasma Protein-A : Serbest Beta Human Karyonik Ganodotropin Hormon : Thyroid stimulating hormone : Yüksek doğum ağırlığı

16 xiv TABLOLAR LĠSTESĠ Tablo 1:Fetüs ve canlı doğumlarda, trizomi 21 görülme sıklığı ile anne yaşı arasındaki ilişki... 6 Tablo 2: Doksan beş persantil üzeri nukal translusensi kalınlığı ve trizomi 21 dışında kromozom anomalisi bulunan gebeliklerde, trizomi 21 için 1/300üzeri beklenen risk.. 14 Tablo 3: Gebelikte diyabet sınıflandırılması (ACOG 1986) Tablo 4: Gestasyonel Diabetes Mellitus İçin Risk Değerlendirmesi Tablo 5: 100 G OGTT Tanı Kriterleri Tablo 6: 75 G OGTT Tanı Kriterleri... 25

17 xv ġekġller LĠSTESĠ ġekil 1: Patau sendromlu bebeğin karyotipi 47,XY, ġekil2: Edwards sendromlu bebeğin karyotipi 47.XY, ġekil 3: Down sendromlu bebeğin karyotipi 47.XY,

18 1 1. GĠRĠġ VE AMAÇ İleri düzeyde fetal anomali riski olabileceği düşünülen gebeliklerde gebeliğin belirlenmiş aşamalarında fetüse yönelik olarak uygulanan çeşitli tanı metotlarına prenatal (doğum öncesi) tanı denir. Prenatal tanının başlangıcı, 1966 yılında Steele ve Breg in, üretilmiş amniotik sıvı hücrelerinde fetüsün kromozom yapısının saptanabileceğini rapor etmesiyle olmuştur. Prenatal tanının amacı sadece anormallikleri fetal hayatta saptamak ve bulunduğunda gebeliğin sonlandırılmasına imkan tanımak değildir. Prenatal tanının gerçek hedefleri; 1-Hastalıklı çocuk sahibi olma riski yüksek olan çiftleri bilgilendirerek değişik seçenekler sunmak, 2-Özellikle yüksek risk grubundaki kişilere güven sağlamak ve onların endişelerini azaltmak, 3-Tekrar çocuk sahibi olmaya cesaret edemeyen, belli bir doğumsal defektli çocuk sahibi olma riski yüksek olan çiftleri, hastalığın tanısının testler ile anne karnında iken konulabileceği konusunda bilgilendirerek, yeni gebeliğe başlama imkanı tanımak, 4-Genetik hastalıklı çocuk sahibi olacak çiftlere, psikolojik olarak hazırlanma, gebeliğin/doğumun uygun izlenimi, yönlendirilmesi ve doğum sonrası bakım gibi konularda hazırlanma imkanı sağlamak, 5-Etkilenmiş fetüsün prenatal tedavisine imkan sağlamak (1). Bu amaçla yapılan yapılan tarama testleri invaziv ne noninvaziv tarama testleri olarak ayrılmakta olup bu çalışmada noninvaziv tarama testleri incelenmiştir. Bu kapsamda gebelik takibinde yapılmakta olan rutin tarama testlerinden birisi de birinci trimester tarama testidir. Bu test ikili tarama testi olarak da adlandırılır.

19 2 Birinci trimester tarama testi haftalar arasında rutin olarak yapılan fetal ense kalınlığı (NT) ölçümü ve maternal serum belirteçlerinin kombine edildiği bir testtir. Down sendromu taraması için yapılan bu testteki maternal serum belirteçlerinden serbest beta human chorionic gonadotrophin (β hcg) ve pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) multiples of the median (MoM) değerlerinin gebeliklerde, gebelik prognozu ve perinatal sonuçları üzerindeki etkisi araştırılmaktadır (2). Prenatal tanı amacıyla yapılan ikinci trimestr tarama testi üçlü test adıyla anılır. Anne adayından alınan kan örneğinde 3 değişik maddenin incelemesi yapılır. Bunlar: β-hcg alfa-feto protein (AFP), estriol (E3)'dir. Üçlü test hamileliğin 15. ile 22. haftaları arasında yapılabilir. En iyi sonuçlar 16. ile 18. haftaların arasında yapılan incelemelerde elde edilmektedir.

20 3 2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. Prenatal Tarama Testleri Günümüzde prenatal değerlendirmede, tarama testlerinin önemi giderek artmakta ve daha yaygın kullanım alanı bulmaktadır. Fetal anomaliler ile maternal serum hormon düzeyleri arasındaki ilişki ilk olarak 1970 li yıllarda nöral tüp defekt (NTD) li fetüslerin annelerinde yapılan çalışmada maternal serum ve amniotik sıvıda AFP düzeylerinin yüksek bulunması ile gösterildi. Daha sonra 1980 li yıllarda Down sendromu ile düşük AFP ve ankonjuge estriol düzeyleri ve yüksek HCG düzeyi arasındaki ilişki ortaya kondu. Bu gelişmelerin paralelinde fetal anomalilerin erken tanısı için bu hormonlarla yapılan maternal serum çalışmaları rutin olarak kullanılmaya başlandı (3). Bu sonuçlar bir kesinlik göstermemekle birlikte ileri klinik çalışmalar için yol gösterici olmaktadır. Esas olan kullanılan yöntemleri gebeliğin sonlandırılması için bir araç olarak görmek değil; fetusun durumu hakkında doğru bilgi edinmek ve aileye kendi kararlarını kişisel, sosyal ve etik ilkeler çerçevesinde vermesini sağlamaktır (4). Testler çoğu ciddi doğumsal defektin tesbit edilmesinde yardımcı olmakla birlikte öncelikli olarak NTD, Down sendromu ve trizomi 18 in taramasında kullanılır Prenatal tarama testleri ile değerlendirilebilen sendromlar Trizomi 13 (Patau Sendromu) Trizomi 13, sitogenetik olarak ilk defa Patauve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Klinik fenotipi ise Smith tanımlamıştır. Trizomi 13 yaklaşık olarak canlı doğumda bir görülür (5). Anne yaşındaki artışla birliktegörülme sıklığı artar. Trizomi 13 genel olarak spontan abortusla sonuçlanır. Abortus erken gebelikte olabileceği gibi 20. haftaya kadar gecikebilir ya da erken doğum olabilir. Trizomi 13 lü 200 canlı doğan infantın izlendiği geniş serili bir çalışmada; %28 inin yaşamın ilk haftasında, %44 ünün ilk ayında, %73 ünün ilk 4ay içerisinde öldükleri bildirilmiştir. Bu bebeklerde en

21 4 belirgin anormallikler beyine ve yüze ait olanlardır. Holoprozonsefali de beynin ön kısmı ve orta hat yüz yapılarının gelişimi bozulmuştur. En ileri şekli olan siklopide, orta hatta yalnız bir tane göz bulunur. Trizomi 13 de diğer trizomilerde olduğu gibi kalp, sindirim sistemi ve diğer sistemlere ait anormallikler yüksek oranda bulunur. Abdominal malformasyonlardan en sık oranda omfalosel görülür (6). ġekil 1: Patau sendromlu bebeğin karyotipi 47,XY, Trizomi 18 Trizomi 18 (Edward s) sendromu, canlı doğumlar arasında sık görülen kromozomal bir bozukluktur. Farklı çalışmalarda yeni doğanların 3/10000 ünde görüldüğü belirtilmiştir. Kız çocuklar erkek çocuklara göre 3 kez daha sık etkilenir. Edward sendromlu bebeklerin çoğunun en karakteristik özellikleri intrauterin gelişme geriliği, mikrosefali, mikrognati, düşük kulaklar, ekstremite anomalileri gibi özelliklerdir. Yapılan incelemelerde bu bebeklerin %90 ından fazlasında kalp anomalileri ve yine önemli bir kısmında böbrek ve sindirim sistemi patolojileri saptanmıştır. Edward sendromu ağır bir klinik seyir gösterir, bebeklerin %80 i doğumdan sonraki ilk haftada, geri kalanların çoğu ilk yılında kaybedilir. Yaşayan olgularda ciddi düzeyde mental retardasyon mevcuttur (7).

22 5 ġekil 2: Edwards sendromlu bebeğin karyotipi 47.XY, Trizomi 21 Down Sendromu tanımlanan ilk kromozomal hastalıktır. J.Langdon Down tarafından 1866 yılında tanımlanmasından 93 yıl sonra (1959) Lejeune, Gautier ve Turpin hastalıgın G grubundaki 21. kromozomun üç adet olmasından kaynaklandığını göstermişlerdir. Sıklığı canlı doğumda bir olarak bildirilmektedir. Down Sendrom lu çocuk sahibi olma riski, annenin yaşlarına kadar her yıl için % oranında artmakta, 25 yaşlarında 1100 canlı doğumda bir iken, yaşlarında 25 canlı doğumda bir oranlarına ulaşmaktadır. Baba yaşının insidansa etkisi ise oldukça düşüktür (8).

23 6 Tablo 1: Fetüs ve canlı doğumlarda, trizomi 21 görülme sıklığı ile anne yaşı arasındaki ilişki Anne yaģı Canlı doğumda sıklık haftalar Fetüste sıklık haftalar : : : :900-1:500 1: :350 1:250 1: :225 1:150 1: :140 1:140 1: :100 1:75 1:60 45> 1:25 1:20 1:10 ġekil 3: Down sendromlu bebeğin karyotipi 47.XY,+21

24 Turner Sendromu Turner Sendromu her 2500 kız bebek doğumunda bir ortaya çıkan cinsiyet kromozomu anomalisidir. Tipik bulguları; kısa boy, yele boyun, düşük saç çizgisi, kalkan göğüs, ayrık göğüs uçları, kardiyovasküler bozuluklar, böbrek anomalileri, gonadal disgenezi, düşük seviyede sosyal zekadır. Bazı vakalarda karaktistik fenotip gözlenmeyebilir. Menstruasyon döngüsü normal, fertil ya da normal boyda Turner Sendromu vakaları bildirilmiştir. Etkilenmiş bireylerdeki en yaygın karyotip 45,X tir. Ancak, 45,X dışında farklı karyotiplerin de Turner Sendromu na neden olduğu bildirilmiştir (9) Nöral Tüp Defektleri İnsan sinir sisteminin embriyolojik başlangıcı nöral tüp oluşumudur. Bu yapı gebeliğin 30. gününden önce tüp formunu oluşturur. Eğer baş kısmını oluşturan bölümde gelişim defekti oluşursa anensefali, spinal kord bölümünde sorun olursa spina bifida gelişimi olduğu düşünülür. NTD ortalama görülme sıklığı 1/1000 doğumdur, ancak bu oran ülkeler arasında farklılık gösterir. Spina bifida terimi nöral tüpün kaudal bölümünün kapanmasında oluşan problemler nedeniyle gelişen, ciddi farklılıklar gösteren anomaliler için kullanılır. Defekt hemen her zaman arka taraftadır ve açık ve kapalı spina bifida olmak üzere ikiye ayrılır. Prenatal ultrason ile taramada laminaların arka ucundaki kemikleşme defekti görülebilir, transvers kesitte vertebralarda tipik U görünümü saptanır. Koronal kesitte ise vertebradaki defektin olduğu alanda tipik olarak spinal kanalda genişleme izlenebilir. Tarama testi olarak, gebeliğin ikinci trimesterinde yapılan üçlü testin bir bileşeni olan anne kanında alfa feto protein bakılması ve ultrasonografik değerlendirme kullanılabilir (10) Birinci Trimester Tarama Testleri haftalar arasında tarama yapılmaktadır. PAPP-A ve serbest ß- HCG ile USG de NT kombinasyonundan oluşmaktadır. %5 yalancı pozitiflik oranı ile birlikte, tarama doğruluğu %85 civarındadır. USG kullanılmadan, yalnızca belirteçler ile bu oran %60 civarındadır. USG ile kombinasyon, tarama doğruluğunu önemli oranda yükseltmektedir (11).

25 8 Birinci trimester tarama testleri için en uygun zamanlamada önerilen aralıklar serbest β hcg ve PAPP-A ile yapılan biyokimyasal taramada 9. hafta ile 13. hafta 6 gün arası, ense saydamlığı ölçümünde ise 11. hafta ile 13.hafta 6. günler arasıdır (2) Serbest β hcg Serbest β hcg Yapısı İnsan koriyonik gonadotropin hormonu gebelik hormonu olarak bilinir. Glikoprotein yapısında (36,000 40,000 dalton molekül ağırlığında) olup insan hormonları arasında en yüksek (%30) karbonhidrat oranına sahip hormondur. Karbonhidrat bileşeni ve özellikle terminal sialik asit bölgesi hormonu katabolizmadan korur. İntakt hcg nin plazma yarı ömrü 36 saattir (11). Serbest β hcg 145 aminoasit içeren bir beta alt ünitesi ve 92 aminoasit içeren alfa alt ünitesinin birleşmesinden meydana gelen dimer yapıda bir moleküldür. Beta-alt ünitesi hcg molekülüne özgün olup; alfa alt ünitesi follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) ve thyroid stimulating hormone (TSH) alfa alt üniteleri ile birebir aynıdır. Karbonhidrat yan zincirleri hcg nin molekül ağırlığının %25-40 ını oluşturur. hcg alfa alt ünitesinde bulunan N-linked karbonhidrat zincirler 52. ve 78. aminoasitlere bağlı iken beta alt ünitesindeki N-linked karbonhidrat zincirler 13. ve 30. aminoasitlere bağlıdır (2). Beta alt ünitesinin özgünlüğünü moleküler ve karbonhidrat farklılıkları sağlamaktadır. 145 aminoasit içeren beta alt ünitesinin karboksil ucunda 24 aminoasit gruplu özgün bir kuyruk yapısı mevcuttur. hcg nin yarı ömrünün daha uzun olmasından ve dolaşımda LH dan daha fazla glikozillenmesinden bu bölgede bulunan 4 adet glikozilasyon bölgesi sorumludur. hcg nin dolaşımda birkaç formu mevcut olup bunların bir kısmı hücreler tarafından sentezlenirken bir kısmı da diğer moleküllerin parçalanmasıyla oluşur. En sık görülen iki form hücreler tarafından sentezlenmekte olan hiperglikoze hcg ve regülar hcg dir. Hiperglikoze hcg formu regüler hcg formuna göre N-linked oligosakkarid bağlarından 1,5 kat, O-linked oligosakkarid bağlarından 2 kat daha fazla içermektedir. Bu fazla olan karbonhidrat zincirleri moleküler ağırlığı da arttırmaktadır (2).

26 Serbest β hcg Kaynağı ve Fonksiyonu hcg nin en önemli kaynağı trofoblast hücreleridir. Ancak çok küçük miktarlarda pituiter bezden ve nontrofoblastik malignitelerde de salgılanabilmektedir. Bu nedenle hcg seviyesinde gebelikte, trofoblastik malignitelerde artış beklenirken nontrofoblastik malignitelerde de artış görülebilir. hcg nin hücresel üretimi gestasyonel zamana göre farklılık gösterir. 5. haftadan önce hem sinsityotrofoblast ve hem de sitotrofoblastlardan üretilir. Daha sonraki zamanda maternal serum seviyeleri kendi pik değerlerine ulaştığında hcg tama yakın sinsityotrofoblastlardan üretilir (2). hcg nin Biyolojik aktiviteleri: - En iyi bilinen biyolojik aktivitesi plasental progesteron sentezi başlayıncaya kadar progesteronun esas üretim yeri olan korpus luteumu uyarmasıdır. Böylece luteolizise engel olur. - Korpus luteumdan relaksin salınımını artırır. -Leydig hücrelerini uyararak testesteron salınımını artırır, erkek fenotipin gelişimine katkıda bulunur. - Uterusta vazorelaksasyon ve düz kasların relaksasyonuna neden olur. - Maternal troid de TSH reseptörlerine bağlanarak, tirotroptik etki oluşturur (12) Trizomiler ve β hcg β hcg hem birinci hem de ikinci trimester tarama testlerinde ölçülebilen tek sensitif maternal serum belirtecidir. β hcg değerleri tipik olarak etkilenmiş Down Sendromu fetüs taşıyan gebelerde yüksektir. β hcg nin total ve serbest formları ölçülebilir. Serbest β hcg 9 hafta 0/7 gün ile 11 hafta 6/7 gün arasında efektif iken, total β hcg 11 hafta 0/7 gün ile 13 hafta 6/7 gün arasında daha efektiftir. Ancak 11 hafta 0/7 gün ile 13 hafta 6/7 gün arasında PAPP-A ve NT ile birlikte değerlendirildiğinde serbest β hcg nin total β hcg ye göre daha anlamlı olup olmadığı ile ilgili ortak bir karar yoktur (2).

27 10 Etkilenmemiş gebeliklerle karşılaştırıldığında Down Sendromu ile etkilenen gebeliklerde ikinci trimesterde bakılan β hcg değerleri 2 MoM civarındadır. Birinci trimester serbest β hcg MoM değeri 1,8 iken, total β hcgdeğeri 1,4 MoM civarındadır. Trizomi 13 ve 18 de anne serumundaki serbest β hcg düzeyi azalır (2) Gebelik Komplikasyonları ve β hcg Birinci trimester serbest β hcg değerlerinin son derece düşük olması olumsuz gebelik sonuçları ile ilişkili bulunmuştur. Birinci trimester serbest β hcg MoM değeri 5. persentilin altında seyreden gebelerde ( 0,38 MoM) 20. gebelik haftasından önce %1-4 oranında gebelik kaybı riski mevcuttur. Bu risk β hcg MoM değeri azaldıkça artmaktadır. Serbest β hcg değerinin 1. persentilin altına inmesi ( 0.21 MoM) intrauterin gelişme geriliği riskinde anlamlı artış ile ilişkilidir.gebelikte tarama testi markerlarından β hcg değerlerinin yüksek olması ile ilişkili gestasyonel trofoblastik hastalık olması haricinde olumsuz bir sonuç bildirilmemiştir (2) ß hcg Arttığı ve Azaldığı Durumlar Normalden yüksek olduğu durumlar Çoğul gebelikler Eritroblastozis fetalis Down sendromu Mol hidatiform Koryokarsinom Normalden düģük olduğu durumlar Abortuslar Ektopik gebelik Trizomi PAPP-A PAPP-A Tanımı Gebelikle İlişkili Plazma Protein-A maternal plazmada yüksek konsantrasyonlarda bulunan plasenta kaynaklı bir proteindir lı yıllarda insülin benzeri büyümü faktörü bağlayıcı protein-4 [İnsulin-like growth factor binding protein-4 (IGFBP-4)] e karşı proteaz etkinliği olduğu tespit edilmiştir. IGFBP-4 ü bölmek için insülin benzeri

28 11 büyüme faktörü 1 [İnsulin-like growth factor (IGF)-1)] veya IGF-2 ye gereksinim duyar. IGF ye bağımlı IGFBP-4 proteazı insan fibroblast kültür ortamından izole edildikten sonra PAPP-A olarak tanımlanmıştır (11) PAPP-A nın Yapısı Günümüzde PAPP-A nın gebe serumunda EMBP (Eosinophylic Major Basic Protein) proformu ile birlikte yaklaşık 500 kda ağırlığında heterotetramerik 2:2 kompleksi oluşturduğu gösterilmiştir ve bu kompleks PAPP-A/proMBP olarak adlandırılmıştır. Gebe olmayan bireylerde ise PAPP-A 400 kda homodimer olarak gözlenmiştir. PAPP- A nın aminoasidi dizilimi parsiyel protein dizilimleri ve klonlanmış Cdna (complementary DNA) serilerinden tespit edilmiştir. PAPP-A molekülü metalloproteinazların metzincin süperfamilyasına aittir. PAPP-A molekülü metzincin süperfamilyasındaki 4 üyeden farklı olmasına rağmen metzincin metalloproteinaz süperfamilyasıyla ortak dizilere sahiptir. 26 rezidü içeren 3 motif içerir ki bu motifler erken doku farklılaşmasında görevi olan homeotik gen ürünlerinde bulunan LNR (Lin- Notch Repeat) ler ile benzerdir. PAPP-A nın sekonder yapısı da öncesinden bildirilmiştir. Sekonder yapısal elemanlar olan beş adet β strands (S1-S5) ve üç adet a- helice (HA-HC) PAPP-A nın proteolitik parçası için tanımlanmış olup tüm metzincinlerde ortak elemanlardır. -S1-----HA S2 H-i S3--H-ii S4 H-iii---S5 HB Zn-----Met turn HC--- ġekil 4: PAPP-A nın proteolitik kısmının öngörülen sekonder yapısı Proteolitik parçanın C-terminal bölgesi düzgün katlanma ve sekresyonda önemli rol oynamaktadır (2) PAPP-A Sentezi PAPP-A gebelikte temel olarak plasentadan sinsityotrofoblast ve plasental X hücrelerinden üretilir. Gebelik dışında ise özellikle üreme organları, böbrek, kolon, meme ve kemik iliği tarafından üretilir. PAPP-A implantasyonun 28. gününden itibaren anne kanında bulunur ve gebeliğin ilk üç ayında yaklaşık 3 gün arayla ikiye katlanır. Gebelik boyunca anne kanındaki düzeyi artarak devam eder ve en yüksek seviyesine termde ulaşır (13).

29 PAPP-A nın Fonksiyonu PAPP-A nın invivo etkinliğini anlamaya yönelik yapılan hayvan çalışmalarında PAPP- A geni bloke edilmesi durumunda IGFBP-4 proteaz aktivitesinin büyük kısmının PAPP- A tarafından sağlandığını düşündürecek bulgular tespit edilmiştir. Bu bulgular ışığında PAPP-A nın IGF üzerine endokrin aktiviteden ziyade otokrin-parakrin aktivitesinin olduğu düşünülmektedir. PAPP-A nın bu lokalize otokrin ve parakrin etkinliğini araştıran çeşitli çalışmalarda embriogeneziste PAPP-A nın IGF-2 konsantrasyonunu ayarlayarak önemli bir rol üstlendiği gösterilmiştir. Ayrıca doğum sonrasında IGF-1 konsantrasyonunu ayarlamada da önemli rol oynadığı düşünülmektedir. IGF-1 ise önemli bir kemik büyüme faktörüdür. Osteoblast ve kondrositlerde üretilen PAPP-A eksikliğinde kemik kırıkları zor iyileşmektedir. Son yıllarda PAPP-A nın bu lokalize otokrin ve parakrin etkilerinin koroner hastalıklarda aterosklerotik plağın durumunu göstermede bir test parametresi olabileceği incelenmiştir. Ayrıca istenmeyen gebelik prognozunu öngörebileceği yönünde çalışmalar yapılmıştır (11) Gebelikte PAPP-A Gebelik süresince PAPP-A düzeyi plazmada artmakta olup termde en yüksek seviyeye ulaşır. Normal bir gebelikte trofoblastlar desidual invazyon yaparlar ve küçük müsküler maternal spiral arterleri daha büyük ve elastik hale getirerek kan akımını arttırırlar. Bu mekanizmada IGF moleküllerinin etkisi mevcut olup PAPP-A bu IGF moleküllerinin oluşmasında rol oynamaktadır. Serbest IGF moleküllerinin oluşmasında meydana gelen bir eksiklik sonucunda yetersiz plasental perfüzyon ve bunun yol açtığı gebelik komplikasyonları meydana gelebilir (2) Gebelik Komplikasyonları ve PAPP-A Goetzinger ve arkadaşlarının 2010 da yaptıkları çalışmalarında, ilk trimesterdeki düşük PAPP-A seviyeleri ile preeklampsi gelişimi arasında anlamlı bir ilişki saptamışlardır. Benzer bir başka çalışmada, Spencer ve arkadaşları, düşük PAPP-A düzeyinin preeklampsi ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Canini ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada düşük maternal serum PAPP-A değerlerinin düşük doğum ağırlığı (DDA) ile,

30 13 yüksek değerlerinin ise yüksek doğum ağırlığı (YDA) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Dane ve arkadaşları, ilk trimester düşük PAPP-A değerleri ile düşük doğum ağırlığı ve boyu ve gebelik komplikasyonları arasında anlamlı ilişki saptamışlardır. Çok geniş kohorta sahip olan FASTER çalışmasında Dugoff ve arkadaşları, 5.persentilden küçük veya eşit ilk trimester maternal serum PAPP-A değerlerinin, 24. gebelik haftasından önceki gebelik kayıpları, preterm doğum, gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi ve DDA ile istatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkili olduğunu saptamışlardır (14) Nukal Translusensi (NT) İlk olarak Benacerraf ve arkadaşları tarafından ikinci trimestr tirizomi 21 li fetuslarda ölçülmüştür. NT, Gebelik haftasında ölçümü yapılan ve fetal boynun arkasında olan alandır. Ultrasonografik görüntüsü subkutanöz fascia ve cilt arasında bulunan siyah bir bölgedir ve bu görüntü geçicidir. 2. ve 3. trimestrde, bu nukal ödem veya kistik higroma olarak ifade edilmektedir. Nukal ödemde etyoloji farklı olup olguların 173 ünde kromozomal anomali vardır ve bunlar trizomi 21 veya 18 tir. Yapılan incelemelerde trizomi 21 li fetuslarda %18-80 arasında değişen oranlarda NT artışı gözlenmiştir. Normal kromozom yapısındaki fetuslarda %0.1-%0.4 arasında değişen oranlarda NT artışı izlenmiştir (15) NT Ölçümü NT, gebelerin %95 inde transabdominal ultrason ile başarılı bir şekilde ölçülmektedir. Kalan %5 için, transvaginal ultrason gerekebilmektedir. Nukal translusensi ölçümünü düzgün yapmak, uygun bir eğitim,iyi bir motivasyon ve tekniğin standardizasyonuna uymayı gerektirir.

31 NT ve Kromazomal Anomaliler Tablo 2: Doksan beş persantil üzeri nukal translusensi kalınlığı ve trizomi 21 dışında kromozom anomalisi bulunan gebeliklerde,trizomi 21 için 1/300üzeri beklenen risk Fetal Karyotip n NT>95.p Tahmini risk>1/300 Trizomi (%74.8) 97(%81.5) Trizomi (%71.7) 37(%80.4) Turner Sendromu 54 47(%87.0) 48(%88.9) Triploidi 32 19(%59.4) 20(%62.5) Diğer 74 41(%55.4) 51(%79.7) Toplam (%70.5) 253(%77.9) Ġkinci Trimestr Tarama Testleri AFP AFP Biyolojik Özellikler Fetusa özgü bir protein olarak ilk defa 1956 da Bergstrand ve Czar tarafından tanımlanan insan AFP nin molekül ağırlığı ( ) daltondur. Fetus serumunun ph 8.6 da elektroforezi sırasında serum albümininden daha yavaş fakat serum alfa-1 globulinlerinden daha hızlı olarak göç ettiği görülmüş ve alfa globülinlerinden bölgesinde bulunduğundan dolayı bu proteine alfa feto protein ismi verilmiştir. Tek polipeptid zincirinden oluşan ve glikoprotein yapısında olan AFP %3-4 oranında karbonhidrat ve sialik asid içerir. Özellikleri ve aminoasid dizilimi albümine çok benzeyen AFP galaktoz içermez. Geni 4 nolu kromozomun q kolu üzerindedir. Erken fetal hayatta dolaşımda en fazla bulunan fetusa özgü protein olup fetal serum globülinlerinin %90 nını oluşturmaktadır (16). Başlıca yolk kesesi ve fetal karaciğerde sentezlenen AFP konsepsiyondan 29 gün sonra fetal serumda saptanabilecek düzeylere erişir. Bunun dışında çok düşük miktarlarda olmak üzere fetal gastrointestinal sistem, böbrekler ve plesantada da sentezlendiği ileri sürülmüştür. AFP nin konkanavalin-a bağlayan ve bağlamayan olmak üzere iki izomeri vardır. Yolk kesesinde yapılan kısmı konkavalin-a yı bağlamaz ve tüm AFP nin yaklaşık %16-19 lık kısmını oluşturur. Gebeliğin günlerinde karaciğer ve yolk

32 15 kesesindeki yapım hemen hemen birbirine eşit düzeydedir.bu devrede fetüs karaciğerinde aynı zamanda prealbumin, albümin, alfa-1-antitripsin, c1 esteraz inhibitör, alfa-2-makroglobulin, betalipoprotein, hemopeksinve transferrin gibi pek çok plazma proteini de sentez edilir. Yolk kesesindeki AFP karaciğer başlıca sentez yeri olma özelliği taşır (16) AFP Fonksiyonu AFP nin fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte yapı olarak albümine benzer ve fetal kanda steroid hormonların taşıyıcısı, hücre proliferasyonunun düzenleyicisi olarak görev yapar. İmmün sistem üzerinde inhibe edici etkisi gözlenmiştir. AFP, immun yanıtı baskılayarak anne için yabancı bir madde olan fetusun rejeksiyonunu engellemekte, fetus ve yenidoğanın antijenik uyarılara verdikleri yanıtın azlığını açıklamaktadır (17) AFP Gebelikte AFP Yüksek maternal serum AFP değerleri nörojenik dokulardan AFP nin amniyon sıvısına geçtiği NTD de, fetusun yutma fonksiyonunun bozulduğu özofagial ve intestinal obstrüksiyonlarda, üriner obstrüksiyon, polikistik böbrek, konjenital nefroz gibi renal anomalilerde, omfalosel ve gastroşizis gibi abdominal duvar defektlerinde, düşük doğum ağırlığında, oligohidramniyonda, çoğul gebeliklerde, gestasyonel yaşın olduğundan düşük tahmin edildiği gebeliklerde, plesantal hemanjiom ve retroplasental kanama varlığında görülmektedir. Gebeliğin ikinci trimestrinde maternal serumda AFP miktarında yükselmeyle preterm doğum, preterm prematür membran rüptürü, ablatio plesanta insidasında artış saptanmıştır. Maternal serumda düşük AFP düzeyi ise kromozomal anomaliler, trofoblastik hastalık, gestasyonel yaşın olduğundan yüksek tahmin edildiği gebelikler ve fetal ölümde karşımıza çıkar.

33 16 Yüksek düzeyler DüĢük Düzeyler 1.Nöral tüp defekti 10.Kloakal ekstrofi 1.Kromozomal trizomiler 2.Plenoidal kistler 11.Düşük doğum ağırlığı 2.Artmış maternal kilo 3.Karaciğer nekroz 12.Oligohidramniyon 3.Trofoblastik hastalık 4.Kistik higroma 13.Çoğul gebelik 4.Fetal ölüm 5.Sakrokoksigeal teratom 6.Üriner obstrüksiyon 7.Konjenital nefroz 8.Osteogenesis imperfekta 9.Konjenital cilt defektleri 14.Azalmış maternal kilo 15.Renal anomaliler 16.Abdominal duvar defektleri 17.Ösafagial ve intestinal obsstrüksiyon 18.Gebelik haftasının düşük tahmin edilmesi Yüksek ve düşük maternal serum AFP düzeyi saptanan bazı durumlar Down Sendromu ve maternal serum AFP İlk kez Merkatz ve ark.1984 yılında Down Sendromlu gebeliklerde ikinci trimestrede bakılan MSAFP değerlerinin normalden düşük olduğunu ileri sürmüştür. Daha sonra Wald ve Cuckle da bunu doğrulamış ve nornal popülasyon ortalaması 1.0 MoM kabul edilecek olursa, Down Sendromlu gebeliklerde ikinci trimestr AFP değerinin ortalama 0.75 MoM olduğu sonucuna varmıştır. Takip eden çalışmalar Down sendromu gebeliklerinde Down sendromu gebeliklerinde ASAFP (0.68 Mom) ve FSAFP (0.45 Mom) değerlerinin de normalden düşük olduğunu göstermiştir. Buna göre Down Sendromlu fetuslarda karaciğerde AFP yetersiz oranda sentezlenmekte buna bağlı olarak da FSAFP, ASAFP ve MSAFP normalden düşük bulunmaktadır (18).

34 Serbest β Hcg Serbest Estriol Serbest Estriol Yapısı Östrojenler 18 karbonlu steroid hormonlardır. Kadınlarda menapoz ve gebelik dışında vücuttaki ana östrojen hormonu östradioldür. E2, östrojenik gücü yarısı kadar olan östrona (E1) dönüşür. Dönüşüm iki yönlü olup E1 aynı zamanda E2 nin prokürsörüdür (17) Serbest Estriol Sentezi Östrojenler överler, plesanta, adrenal korteks, testisler ve başta yağ dokusu olmak üzere karaciğer, böbrek, akciğerler, cit, beyin, çizgili kaslarda sentezlenirler. Östrojenlerin sentezlenen ve salgılanan miktarları gebe olmayanlarda günde 1 mg dan azken; gebelerde plesanta ve fetal adrenallerin de katılımıyla 5 mg/gün e kadar çıkar. Gebeliğin sonuna doğru mg/gün e ulaşır (17) Serbest Estriol Metabolizması E2 ve E1 iki yönlü bir reaksiyonla birbirlerine dönüşürler. E2 nin E1 e dönüşümünü 17ß-hidroksisteroid dehidrojenaz enzimi yapar. E2 ve E1 in E3 e dönüşümü bunların östrojenik etkinliğini önemli ölçüde azaltır. E3 ün parsiyel agonist etkisi vardır. Güçlü östrojenik etkili E2 ile verilince, östrojenlere duyarlı bazı yapılardaki östrojen reseptörleri E3 tarafından bloke edildiğinden E2 nin etkinliği azalır. Böylece E3 ün antiöstrojenik etkinlik gösterebileceği söylenebilir. Vajina ve servikste E3 E2 nin etkinliğini önlemez. E1 E2 E3 karaciğerde sülfirik ve glukuronik asitle konjuge edilip inaktif duruma getirilerek safra ile atılırlar, fakat barsaklara gelen bu konjugatlar enterohepatik siklusa girerler ve konjugatların bir kısmı böbreklerden idrar içinde vücuttan atılırlar (17) Serbest Estriol Fonksiyonu Östrojenler dişi cinste progesteron ile birlikte, puberte sırasında dişiye özgü seks karakterlerinin gelişimi ve daha sonra bunların gelişmiş durumda sürdürülmeleri için gereklidir. Genital kanalda uterusun büyümesini, endometriumda epitel ve stroma hücrelerinde mitotik etkinliğin artmasını sağlar. Serviksten mukus salgısını, vajinada

35 18 epitelin kalınlaşmasını ve keratinizasyonunu temin eder. Meme büyümesi, prolaktin salgısının artırılması, vulvanın labium majusları üzerinde ve pubiste kıllanma, kalça ve uyluk bölgesinde yağ toğlanarak bu kısımların genişlemesi, libido oluşması, puberte sırasında büyümenin hızlanması, kemik matriksinde kalsiyum çökmesi ve rezorpsiyonun engellenmesi etkileri arasındadır. Plazmada yüksek dansiteli lipidleri (HDL) yükseltip düşük dansiteli lipidleri (LDL) azaltırlar. Sonuçta total kolesterol düzeyi düşerek aterosekleroz oluşumu riski azalır. Hücrelerde protein sentezini arttırırlar. Karaciğerde ise çeşitli hormonları plazmada taşıyan alfa ve beta globülinlerin, metal taşıyan globülinlerin ve anjiotensinojenin sentezini arttırır; albümin ve haptoglobulin sentezini azaltırlar. Karaciğerde faktör II,VII,IX,X gibi koagülasyon faktörlerinin sentezini ve lipoprotein A sentezini arttırarak pıhtılaşmaya eğilimi arttırırlar. Hücrelerde anti-insülinik etkileri ile glikoz utilizasyonunu inhibe ederler. Böbreklerde renin sentezini arttırabilirler. Vulva ve meme başları ile areolada hiperpigmentasyon yaparlar. Gebelik sırasında yüzde oluşan pigmentasyon östrojene bağlıdır. Ayrıca antiandrojenik etkileri de vardır (17) Gebelikte Serbest Estriol Gebelikte ilk 2-4. Haftalarda rölatif olarak az miktarda bulunan östrojen maternal överler tarafından üretilirken, 7.haftadan itibaren maternal dolaşımdaki östrojenin en az %50 si plesantal kaynaklıdır. Overlerde östrojen sentezi asetat veya kolestrolden de novo olarak gerçekleştirilirken; plesantada seks streoidi sentezi için gerekli olan 17αhidroksilaz/17,20-desmolaz enzimleri bulunmadığından c-21 streoidlerin ve c-19 steroidlere dönüştürülmesi yapılamaz. Bu yüzden E1 ve E2 oluşumu maternal ve fetal adrenallerden gelecek olan androjen prekürsörlerine bağımlıdır. E3 üretimi ise fetal androjenlere bağlıdır. Plesanta maternal ve fetal dolaşımdan dehidroepiandrosteron sülfatı (DHEA-S) alır ve sülfatını sülfataz yardımıyla ayırdıktan sonra bunu serbest DHEA ya dönüştürür. Daha sonra plesenta DHEA yı androstenedion ve testesterona dönüştürür (17). 2.2.GESTASYONEL DĠYABET Diabetes Mellitus (DM) tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır. Etyolojisinde endojen insülinin mutlak veya göreceli eksikliği veya periferik etkisizliği söz konusudur. Bunun sonucu olarak karbonhidrat, yağ ve protein metabolizması

36 19 bozuklukları, kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmış arteriosklerozis oluşur. Kardiyovasküler etkileri nedeniyle, birçok sistemle ilgili organlarda hasara yol açarak farklı klinik durumlarla karşımıza çıkar. Ülkemizdeki DM insidansı %1,6 prevalansı ise %3,5-5 arasındadır (19) Gebelikte Karbonhidrat Metabolizması Hamilelik döneminde annedeki metabolik değişikliklerin amacı, büyüyen fetusa yeterli enerjiyi sağlayabilmektir. Gebeliğin ilk yarısında depolanan enerji daha sonra fetusun ihtiyaçlarının karşılanması için harcanır (20). İlk trimesterde glikozun periferik kullanımının artması nedeniyle açlık kan glikozu seviyesi daha düşüktür ve bu düşüş ortalama 15mg/dl kadardır. Onikinci gebelik haftasına doğru açlık kan glikozu değerleri en alt seviyeye iner. Gastrointestinal sistemdeki düz kas relaksasyonu nedeniyle mide boşalması gecikir ve yemeklerden sonra kan şekeri daha yavaş bir eğimle yükselir. Sonuçta gebeliğin ilk yarısı maternal glikojen, protein ve yağ depolarının arttığı ve gelişen embriyonun hipergliseminin teratojenik etkilerinden korunduğu, anabolik bir dönemdir (20). Gebeliğin ikinci yarısında ise başta Human Plasental Laktojenik Hormon (hpl) olmak üzere, estrojen, projesteron ve diğer hormonların yükselmesi ile insüline duyarsızlığın arttığı katabolik bir süreç hâkimdir. HPL hormonun artmasıyla yağ dokusunda lipoliz artar, böylece glukoz ve aminoasitler fetüse saklanır, insülin direncinden sorumlu olan hpl, progesteron, kortizon ve prolaktin insülin duyarlı hücrelerin glikoz alımını bozarak etki gösterirler. Bu hormonlar, gebeliğin diyabete olan eğilimi arttıran ana hormonlardır (21) GDM SINIFLANDIRILMASI Diyabetik gebelerde White Sınıflaması A1) GDM, Açlık kan şekeri normal, diyetle kontrolde A2) GDM, Açlık kan şekeri >105mg/dl, insülin gereksinimi olan B) 20 yaştan önce başlayan 10 yıldan az süren vasküler tutulumu olmayan diyabet

37 20 C) yaşları arasında başlayan yıldır devam eden vasküler tutulumu olmayan diyabet D) 10 yaşından önce başlayan ve 20 yıldan uzun devam eden diyabet F) Nefropati R) Proliferatif Retinopati H) İskemik kalp hastalığı T) Organ transplantasyonu Bu sınıflandırma sisteminde temel olarak metabolik, doğumsal ve diğer risk faktörlerinin prognozla iliskisi ortaya konulmuştur. Buna göre hastalar en iyi prognozdan (A), en kötü prognoza (T) dogru sınıflandırılmaktadır (22). Tablo 3: Gebelikte Diyabet Sınıflandırılması (ACOG 1986) sınıf baģlangıç Açlık kan Ģekeri 2.saat tokluk kan tedavi Ģekeri A1 A2 Gestasyonel gestasyonel <95 mg/dl 95 mg/dl <120 mg/dl 120 mg/dl Diyet insülin sınıf BaĢlangıç yaģı(yıl) Süre(yıl) Vasküler hastalık tedavi B C D E F H T > <10 Herhangi Herhangi Herhangi Herhangi < >20 herhangi Herhangi Herhangi Herhangi Yok Yok Benign retinopati Nefropati Proliferatif retinopati Koroner hastalık Renal transplant İnsülin insülin insülin insülin insülin insülin insülin

38 Gestasyonel Diabetes Mellitüste Tarama Bir hastalığı taramadaki amaç tanı koymak değil, risk altındaki hasta grubunu belirlemektir. Perinatal morbidite glukoz intoleransının derecesine bağlı ise yüksek riskli grupta mümkün olduğunca erken tarama yapmak akılcı bir yaklaşımdır. Tarama için ideal dönem gebeliğin haftalarıdır. Çünkü; bu haftalar arasında gebeliğin diyabetojenik etkileri ortaya çıkmıştır ve anne ya da bebekte görülebilecek etkileri tedavi edebilmek için yeterli süre mevcuttur. Tüm dünyada GD taraması için pek çok test kullanılmaktadır. Bunlar arasında en uzun zamandır kullanılanlardan birisi risk faktörlerine göre taramadır. Bu amaçla gebeliğin başlangıcında risk faktörleri belirlenir ve ilerleyen dönemlerde gerekli olan hastalara tanı testleri yapılır. Tablo 4: Gestasyonel Diabetes Mellitus İçin Risk Değerlendirmesi Düşük risk durumu: Düşük risk grubunda glukoz testlerine gerek yoktur, ama bu grup aşağıdaki kriterlerin hepsinin geçerli olduğu kadınlarla sınırlıdır. Yaş < 25 Gebelik öncesi normal kilolu GD prevelansı düşük olan etnik gruplara ait olması birinci derece yakınlarında diyabet bulunmaması Bozuk glikoz toleransı anamnezinin olmaması Kötü obstetrik sonuç veya makrozomik bebek öyküsünün olmaması Yüksek risk durumu: Yüksek risk durumunda gebe tespit edilir edilmez glikoz testi yapılır ve erken yapılan testte diyabet tanısı konmazsa haftalar arasında tekrarlanır. Aşağıdaki kriterlere sahip kadınlara erken test yapılmalıdır. Obezite GD anamnezi veya makrozomik bebek doğurma öyküsü Glikozüri Kuvvetli ailesel diyabet anamnezi Açlık kan şekeri 126 mg/dl veya herhangi bir zamanda ya da postprandiyal glikoz seviyesi > 200 mg/dl olan kadınlar GD kriterlerini doldurur ve daha ileri glikoz testlerine gerek yoktur. Diğer bütün yüksek risk statüsündeki kadınlara 50 g glikoz yükleme testi veya direkt 100 g oral glikoz testinin en yakın zamanda yapılması gerekir. İlk test normal ise haftalar arasında tekrar edilir. Orta risk durumu: Bu grup yüksek veya düşük risk durumuna girmeyen kadınlardan oluşur. Bu durumda haftalarda 50 g glikoz yükleme testi yapılır ve pozitif ise 100g üç saatlik oral glikoz tolerans testi yapılır.

39 22 Doğum öncesi ilk başvuruda mutlaka risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Gebe GD için yüksek riskli guruptaysa kan glukoz düzeyine bakılmalı veya tarama testi yapılmalıdır. Genellikle test sonucu böyle bir durumda anormaldir. Fakat düzenli, sessiz, asemptomatik seyredebilir. Sadece risk faktörlerinin bulunmasına göre yapılan taramada GD'li gebelerin ancak %50'sinin yakalanabildiği yapılan çalışmalarda belirtilmiştir. Daha sonra O Sullivan ve arkadaşları tarama için 1 saatlik 50gr yükleme testini önermişlerdir. 50g yükleme testinin özgünlüğü diğer tarama testlerine göre daha fazladır Tarama Testleri Tercih edilen iki tip tarama testi vardır. Bunlar: İki aşamalı 50 gr gr glukoz yükleme testi ve tek aşamalı 75 gr glukoz yükleme testidir. İki aşamalı testte, önce 50 gr glukoz yüklemesinden bir saat sonra kanda glukoz düzeyine bakılır. Şayet eşik değerin üzerinde ise üç saatlik 100 gr oral glukoz tolerans testi yapılır. 50 gr glukoz yükleme testinde eşik değer konusunda tam bir fikir birliğine varılamamıştır. ACOG ve Dördüncü Uluslararası Gestasyonel Diyabet Çalışma Konferansı plazmada kan şekeri eşik değeri olarak 140 mg/dl' yi önermektedir. Eşik değeri 130 mg/dl olarak kabul edildiğinde GD vakalarının %90 ı, 140 olarak kabul edildiğinde ise %80 i yakalanabilmektedir. Birçok çalışmada 50 gr tarama testinde çıkan sonuç yükseldikçe GD riskinin arttığı gösterilmiştir. Ancak bu testle de pek çok yanlış pozitif sonuçlar elde edilebileceği ve sensitivitesinin en yüksek %86 olarak bulunduğu unutulmamalıdır (21). Jelibon Testi 50 gr OGTT testi bazı gebelerde bulantı, kusma ve fenalık hissi yaratıp testin yapılmasına engel olabilmektedir. Böyle hastalarda 23 adet, basit karbonhidrat içeren jelibon şekerlemeleri verilerek de testin yapılabileceği ileri sürülmüştür. Testin duyarlılığı ve özgüllüğü 50 gr yüklemesiyle karşılaştırıldığında daha düşüktür (21). Ġdrarda Glukoz Taranması Gebelikte glukoz için idrar testi uygulanması kolay olduğundan dolayı ilk prenatal kontrolde yapılmaması ve her kontrolde tekrarlanması önerilse de bozulmuş glukoz toleransının taranmasında özgüllüğü düşük ve değişken olması (%7-46), yüksek yalancı

40 23 pozitiflik oranı olması nedeniyle günümüzde taramada pek fazla tercih edilmemektedir. Testin tanısal değeri yoktur (21). Glikolize Hemoglobin ve Fruktozamin Düzeyi Ölçümü GD taramasında araştırılmış olan bu ölçümlerin sınırlı etkinlikleri bulunmaktadır. Ancak tedavinin takibinde yararları olabilir (21) GDM tetanı Günümüzde ADA ve ACOG tarafından önerilen; Gestasyonel haftalarda 50 gr taraması pozitif çıkan gebelere tanı için oral 100 gr OGTT testinin yapılmasıdır. OGTT öncesinde bazı standart koşullar sağlanmalıdır; Bunlar: 1) Testten önceki üç gün fiziksel aktivite kısıtlanmamalı, diyet günde en az gkarbonhidrat içermelidir. 2) Test 8-14 saatlik gece açlığını takiben sabah uygulanmalıdır. 3) Test süresince hasta oturur durumda olmalı ve sigara içmemelidir. OGTT den önce 3 gün boyunca Karbonhidrat diyeti önerilsede yapılan bazı çalışmalar bunun çok da gerekli olmadığını göstermiştir (22). 50 g Oral Glikoz Yükleme Testi ( 50 g OGTT) Elli gram glukoz yükleme testi gestasyon haftaları arasındaki gebelere günün herhangi bir saatinde ve son yemek saatine bakılmaksızın 50 gram glikozun oral olarak verilmesi ve 1 saat sonra plazma glikoz düzeyinin ölçülmesi şeklindedir. Bir saat sonunda ölçülen plazma glikoz değeri 140 mg/dl ise hasta 100 gram OGTT için yönlendirilir (22) Gram Oral Glikoz Tolerans Testi (100G OGTT): 50 g glikoz yükleme testi 140 mg/dl üzerinde çıkanlarda GDM tanısının konması için 100 g OGTT veya 75 g OGTT tanı testlerine ihtiyaç vardır. 100 g OGTT bulantı ve kusma gibi nedenlerle yapılamıyorsa, 25 g glikoz ile intravenöz glikoz tolerans testi (%50 lik glikoz solüsyonundan 50 ml) yapılabilir.

41 24 100g OGTT de açlık kan şekeri için kan alındıktan sonra 100 g glikoz içirilerek ve 3. saatlerde tekrar kan şekerine bakılmalıdır. Bakılan kan şekeri düzeylerinden iki veya daha fazlası eşik değerleri aşarsa GDM tanısı konulur. GDM için 4. Uluslarası Workshop konferansında 100 g OGTT için glikozun eşik değerleri Carpenter-Coustan modifikasyonuna göre kabul edilmiştir. Buna karşın NDDG nin uzman komitesi tarafından önerilenlerden daha düşüktür.100 g OGTT de tek değer yüksek bulunduğunda seçilecek yaklaşım konusunda görüş birliği yoktur ancak bunlarda makrozomi başta olmak üzere perinatal morbidite artmaktadır. Bu gebelerde testin haftalarda tekrarı önerilir. Eğer OGTTde yüksek olan tek değer açlık kan şekeri ise ve bu değer 126 mg/dl üzerinde ise başka birgün tekrar açlık kan şekerine bakılır. Sonuç gene 126 mg/dl üstünde ise gebe GDM tanısı konulur. Herhangi bir saatte ölçülen kan şekeri düzeyi 200 mg/dl üzerinde ise yine gestasyonel diyabet olarak kabul edilir. 100g OGTT nin eşik değerleri Tablo da sunulmuştur (20). Tablo 5: 100 g OGTT Tanı kriterleri Zaman Tam Kan* Venoz** Venoz*** Somogyi-Nelson (Plazma/Serum) (Plazma/Serum) O sullivian Somogyi-Nelson (Glukoz/Oksidaz/Hekzokinaz) NDDG AÇLIK 90 mg/dl 105 mg/dl 95 mg/dl 1.SAAT 165 mg/dl 190 mg/dl 180 mg/dl 2.SAAT 145 mg/dl 165 mg/dl 155 mg/dl 3.SAAT 125 mg7dl 145 mg/dl 140 mg/dl * Orijinal O Sullivan değerleri ** National Diabetes Data Group : Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;18: *** Carpenter ve Coustan ın onerdiği duzeltilmiş değerler