ROMATOİD ARTRİT. Prof. Dr. Nuran TÜRKÇAPAR AÜTF İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı (1 Kasım 2012)

Transkript

1 ROMATOİD ARTRİT Prof. Dr. Nuran TÜRKÇAPAR AÜTF İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı (1 Kasım 2012)

2 Terminoloji Monoartrit - oligoartrit- poliartrit Simetrik artrit Eklenen artrit Gezici artrit Akut artrit Kronik artrit Sabah tutukluğu İnflamatuar artrit Otoimmünite

3

4 ROMATOİD ARTRİT Tüm etnik grupları etkileyen kronik, poliartiküler, simetrik tutulumlu, deformite bırakan, sistemik, otoimmün ve inflamatuar özellikte bir hastalık Alevlenmeler ve remisyonlarla seyreder K/E=2,5-3 Her yaş grubunda gelişmekle birlikte li yaşlarda pik yapar Prevelansı %1-2; 70 yaş üstünde %5 Afrikalı yerlilerde %0.1, Pima ve Chippewa yerlilerinde %5

5 RA-Tanım İlerleyici sakatlık, sistemik komplikasyonlar, erken ölüm ve sosyoekonomik maliyetiyle yaygın bir otoimmün hastalıktır Sinovyal hiperplazi ve inflamasyon, otoantikor üretimi (RF ve ACPA), kartilaj ve kemik hasarı (deformite) ve sistemik (kardiyovasküler, pulmoner, psikolojik ve iskelet bozuklukları) özellikleriyle karakterize bir hastalıktır

6 RA Patogenezi: Genel Bakış GENLER ÇEVRE ANORMAL İMMÜN YANIT + Patojenik otoab DC, MP, PMN, B ve T hücre regülasyon bozukluğu

7 Romatoid Artritle ilişkili Tek Nükleotid Polimorfizmli (SNPs) Genler ve Patogenezdeki Fonksiyonel Etkileri Candidate Gene and Pathway SNP Locus Function Relevant to Pathogenesis T-cell activation HLA-DRB1 6p21 HLA DRB1 aleli (ortak epitop olarak da bilinir QKRAA ) Antijen sunumu ve self peptitlerin seçiminden sorumlu MHC molekülü; T-cell repertuarı; RA ile güçlü ilişkisi gösterilmiş ilk gen PTPN22 1p13.2 Lymphocyte-specific nonreceptor tyrosine phosphatase; lenfosit aktivasyon eşiğinin düzenlenmesini sağlar; RA ilişkili ikinci gendir. AFF3 2q11.2 Transcription factor for lymphoid development CD28 2q33.2 Costimulatory molecule for T-cell activation CD40 20q13.12 Costimulatory molecule that enhances interactions between T and B cells and increases autoantibody production CTLA4 2q33.2 Costimulation suppressor that regulates interactions between T cells and antigen-presenting cells IL2RA 10p15.1 High-affinity receptor for interleukin-2 on lymphocyte subsets IL2 4q27 Cytokine that regulates activation of T cells, particularly regulatory T cells IL-21 4q27 Cytokine that regulates differentiation of T cells, particularly Th17, and activation of B cells PRKCQ 10p15.1 Member of the protein kinase C family that regulates T-cell and macrophage activation STAT4 2q32.3 Transducer of cytokine signals that regulate proliferation, survival, and differentiation of lymphocytes TAGAP 6q25.3 Rho-GTPase enzyme involved in T-cell activation NF-κB pathway REL 2 p16.1 Proto-oncogene member of the NF-κB family that regulates leukocyte activation and survival TNFAIP3 6q23.3 Signaling protein and negative regulator of TNF-α induced NF-κB activation TRAF1 9q33.1 Regulator of TNF-α receptor superfamily signaling (e.g., to NF-κB and JNK) Other pathways BLK 8p23.1 B-lymphoid tyrosine kinase involved in B-cell receptor signaling and B-cell development CCL21 9q13.3 Chemokine implicated in germinal-center formation FCGR2A 1q23.2 Low-affinity IgG Fc receptor that regulates macrophage and neutrophil activation and immune-complex clearance PADI4 1p36.2 Enzyme that converts arginine to citrulline, creating autoantigens in rheumatoid arthritis PRDM1 6q21 Protein that acts as a repressor of β-interferon gene expression TNFRSF14 1p36.32 TNF-α receptor superfamily member with proinflammatory activity NEJM,2011;365:

8 Çevresel faktörler Epigenetik modifikasyonlar Duyarlı genler Preartritik faz Sigara Periodontit GİS mikrobiyomları Değişmiş posttranskripsiyonel düzenlenme Self-protein sitrülinasyonu Tolerans kaybı Otoantikorlar ACPA RF Sekonder lenfoid doku Dendritik hücreler B hücreleri T hücreleri İnfeksiyon tetikleyiciler Mikrovasküler Artrite geçiş Nöroimmün faktörler Biyomekanikler Sinovit Yapısal hasar Eşlik eden durumlar Klinik faz Adaptif immünite Doğal immünite İnflamasyon Doku yanıtı Feedback döngüsü Kartilaj hasarı Kemik erezyonu Vasküler hastalık Osteoporoz ve kırık Metabolik sendrom Bilişsel bozulma ve depresyon Sakatlık ve fonksiyonel düşüş Sosyoekonomik durum NEJM,2011;365:

9 CD80/86 Th1 Dendritik hücre CD28 Th17 Th0 CD40 CD28 Lenf nodu ve sinovyal germinal merkez Lenfogenez Sinovyal membran ve komşu kemik iliği B hücre B hücre B hücre CD80/86 CD40L T-hücre-B-hücre yardım Anjiyogenez Doku remodeling CD20 TNF-α, IL-6, GM-CSF, IFN-α/β, IL- 15, IL-18, IL-32, VEGF, FGF, CC ve CXC kemokinler Matriks enzimler Matriks enzimleri IL-17, IL-1 ve TNF-α Kondrosit Osteoklast RANKL, Dkk-1 ve IL-1 NLR TLR MMP, ADAMTS Makrofaj Otoimmünite Fibroblast-benzeri sinovisit Plazma hücresi Nötrofil Dendritik hücre Plazmoblast Mast hücresi IL-6, IL-1, TNF-α, TGF-β, PDGF ve CC ve CXC kemokinler CD20 Th17 ACPA ve RF İmmün kompleksler Compleman FcRγ İnflamasyon PAR2 Prostaglandinlar, proteazlar ve reaktif oksijen ürünleri DAMP, PAMP ve proteazlar (HSP, tenascin, HA, fibronektin ve kolajen) TLR NLR PAR2 FcRγ FcεRI TLR NLR Vazoaktif aminler Arakidonik asit metabolitleri Proteazlar TNF-α ve diğer sitokinler NEJM,2011;365:

10 Synovial Membrane: İntimal (bir-iki hücre kalınlığında) ve subintimal (damarlar) tabakadan oluşur Romatoid Artrit Normal Sinovyal eklem Tip A hücreleri: makrofaj benzeri(fc res, fagositoz, HLA II, KI kökenli), koruyucu rol Tip B hücreleri: fibroblast benzeri, mezenşimal kökenli, matrix ve sinovyal sıvı üretir Damarlar Sinovyum: kemiklerin kıkırdakla kaplı alanlar dışındaki eklemi çevreler Subkondral kemik Eklem kıkırdağı: Tip II kallojen + proteoglikan Trabeküler/lamellar kemik RA da sinovyumdaki patolojik değişiklikler: Tip A ve B hücrelerinde proliferasyon, immün hücrelerle infiltrasyon, yeni damar oluşumları ve proinflamatuar sitokinlerin fazlaca salınması; TNF-alpha ve IL-1 gibi

11 Sinovyal tabakanın proliferasyonu => Pannus Lenfositik infiltrasyon ve yeni damarlanma ile kalınlaşmış sinovyum (bunlar erken evre değişikliklerdir) Sinovyal sıvıda nötrofiller Romatoid Artrit İnflama sinovyal doku çoğalarak eklem kartilajının üzerini kaplar. MMP ve diğer proteinazlar, kartilaj ve kemik hasraına neden olur kartilaj kemik Kondrosit ürünleri IL-1 ve TNF-alfa eklem kartilajındaki kondrositlerden metalloproteinaz üretimini uyarır. Bu sitokinler, kondrositlerde tip II kallojen ve proteoglikanda azalmaya neden olurken metallaproteinaz sentezini artırır; bu da kallojen ve proteoglikan yıkımına neden olur. Osteoklastlar Osteoklastlar IL-1, TNF ve PGE2 gibi inflamatuar mediatörlerle aktive olur Sinovyal tabakada hakim inflamatuar hücreler CD4+T lenfositleri iken, sinovyal sıvıda esas inflamatuar hücreler nötrofiller ve CD8+T lenfositlerdir. TGFbeta ve IL-8 gibi sitokinler ve C5a, leukotriene B4 gibi diğer faktörler nötrofilleri etkileyen kemoatraktanlardır. Nötrofiller immünkomplekse yanıt olarak degranülasyon ve respiratuar burst gelişir böylece çevre dokuda hasara neden olur. RA da doku hasarının esas nedeni nötrofil aktivasyonu değildir. Eklem kartilajı ve kemikte harabiyet

12 RA da Eklem Hasarı Sinovyumda proliferasyon ile oluşan pannusun (fibroblast benzeri sinovisitler ve makrofajlar) aşırı büyüyerek kıkırdak ve kemiği istila ederek yıkıma uğratması ile gelişir Sinovyal hasarda bir çok enzim rolü vardır: katepsinler, serin proteazlar (tripsin, kemotripsin), matriks metalloproteinazlar (MMP: kallojenaz, jelatinaz ve stromelisin) VEGF, VCAM-1, IL-8, anjiyopoetin-1 gibi adhezyon moleküleri ve sitokinler anjiyogenezi artırır ve bu yolla inflamasyon alanına hücre göçü de artar Radyolojik olarak eklem aralığında daralma ve ekleme komşu kemikte erezyon gelişir

13 Romatoid Artrit Sistemik bir hastalık (ateş, halsizlik, kilo kaybı) Diartroidal eklemleri tutan inflamatuar artritin en sık nedenidir Tutulan eklemlerde ağrı, şişlik, ısı artışı, hareket kısıtlılığı ve sabah katılığı (El bilek, MCP, PIP, MTP, ayak bileği, diz ve dirsek sıklıkla tutulurken; omuz, temporamandibular eklem, atlanto-aksiyal eklem, sternoklavikular eklemler, krikoaritenoid eklem ve servikal vertebra daha az sıkılıkla tutulur) (Ancak DIP, SIE ve torokolumbar vertebrayı tutmaz) Genellikle haftalar, aylar süren giderek eklenen simetrik kronik poliartrit şeklinde (sinsi) başlar. Ancak akut monoartrit veya poliartrit ile başlayıp günler veya haftalar sürüp kendiliğinden geçen palindromik romatizma şeklinde de başlayabilir (palindromik romatizmalı hastaların %50 sinde RA gelişir) Tuzak nöropatisi sık (KTS, TTS, ulnar sinir) Deformite bırakır

14 Romatoid artrit deformite bırakır Ellerde ulnar deviasyon Kuğu boynu deformitesi (DIP de hiperfleksiyon, PIP de ekstansiyon) Düğme iliği (butonier) deformitesi (PIP de fleksiyon, DIP de hiperekstansiyon) Dizlerde valgus deformitesi, çekiç parmak Tutulan eklemlerde eklem aralığının daralması ve tendonlarının tutulması vs. eklem hareket açıklığında (ROM) kısıtlanma

15 Ulnar kayma MCP eklem tutulumu dorsal subluksasyon vadi Kas atrofisi

16 Eklem Muayenesi El eklemlerinde (el bileği MCP, PIP) artrit: kızarıklık olmaksızın simetrik, inflamasyon bulguları Dirsekte artrit, ulnar sinir nöropatisi, KTS, omuz, diz, kalça, ayak bileği (n. tibialis post. Kompresyonu: TTS) gibi büyük eklemlerde de artrit MTP tutulumuna bağlı halux valgus

17

18

19

20

21

22 Halluks valgus Çekiç parmak Romatoid nodül Romatoid nodüllerin sık yerleşim alanları

23 RA da Laboratuvar Tam kan sayımı: kronik hastalık anemisi, hafif lökositoz (Felty: nötropeni, splenomegali) ESR ve CRP artar Protein elektroforezinde poliklonal gamapati, albüminde azalma (negatif akut faz), α-1 ve α-2 artış RF pozitifliği (IgG nin Fc bölümüne karşı gelişen gn. IgM,daha az IgG ve IgA yapısındaki ab): ilk 6 ay hastaların %50 sinde pozitif iken beş yıl sonra bu oran %75-85 çıkar. Kronik inflamasyonda (HCV enf, tbc, bakteriyel endokardit, sarkoidoz, yaşlanma, PBS ve diğer otoimmün hastalıklarda (SS, SLE, Scl vs) da pozitif olabilir Anti-CCP=ACPA (anti-cyclic citrullinated peptide) ab (%70) ANA (%20-30) Sinovyal sıvı: inflamatuar; /mm3 WBC

24 Radyolojik Bulgular Hastalığın başlangıcından 6-12 aydan sonra gelişir Erken bulgu el ve ayak küçük eklemlerinde periartiküler osteopeni; spesifik ve tanısal değil RA nın tipik tutulumu: juxta-artiküler kemik erezyonları ve simetrik eklem aralığında daralma İleri radyolojik bulgular: subluksasyon (ligament ve tendondaki kopmalar), eklem aralığının kaybolması

25

26

27

28

29 Atlanto-aksiyal tutulum Servikal vertebra tutulumunun erken bulgusu boyunda oksiputa doğru yayılan ağrı ve tutukluktur: C2 nin odontoid proçesini stabilize eden C1 in transvers ligamentinin tenosinovitine bağlı gelişir. İnflamasyonun uzun sürmesi ve odontoid proçesdeki erezyona bağlı transvers ligamentte rüptür ve bunun sonucunda ciddi servikal miyopati gelişir.

30 1987 ACR Romatoid Artrit Revize Kriterler Sabah tutukluğu>1 saat Üç veya daha fazla eklemde artrit: sağ-sol tanımlanmış 14 eklemde artrit (PIP, MCP, el bileği, dirsek, diz, ayak bileği ve MTP) El eklemlerinde artrit: El bileği, MCP veya PIP den en az birinde şişlik Simetrik artrit Romatoid nodüller Serum Romatoid Faktör Radyolojik değişiklikler: ön-arka el grafisinde erezyon veya dekalsifikasyon (osteopeni/bant osteoporoz) En az 4/7 varsa ve 6 hafta sürüyorsa

31 A-Eklem tutulumu: 1 büyük eklem büyük eklem küçük eklem küçük eklem 3 >10 eklem ( min 1 küçük eklem) 5 RA-2010 Kriterleri DIP eklemler, 1.CMC ve 1.MTP eklemler değerlendirmeden çıkarılmıştır Küçük eklemler: MCP, PIP, 2-5 MTP, el bileği, başparmak IP eklemi Büyük eklemler: omuz, dirsek, kalça, diz ve ayak bileği B- Seroloji: Negatif RF VE Negatif ACPA 0 Düşük titre pozitif RF VEYA Düşük titre ACPA 2 Yüksek pozitif RF VEYA Yüksek pozitif ACPA 3 Negatif: < lab üst sınırı Zayıf pozitif: <3 x lab üst sınırı Kuvvetli pozitif: >3 x lab üst sınırı C- Akut Faz Reaktanları Normal CRP VE Normal ESR 0 Anormal CRP VEYA Anormal ESR 1 D-Semptom Süresi < 6 hafta 0 > 6 hafta 1 toplam skor 6

32 Karaciğer Lipid partiküllerinde değişim Proinflamatuar HDL fenotipi Total kolesterolde azalma LDL de hafif artış Kan damarları Akut-faz yanıtı (CRP) Demirin yeniden dağılımı IL-6 Kompleman immün kompleksler IL-6 TNF-α Aterojenez Miyokard infarktüsü İnme Yağ TNF-α IL-6 TNF-α IL-6 IL-1 Beyin Serbest yağ asitleri Adipositokinler Kas TNF-α IL-1 Kemik TNF-α RANKL Dkk-1 SERT HPA aks Azalmış stres toleransı Depresyon İnsülin rezistansı Düşük kemik mineral dansitesi Kırıklar NEJM,2011;365:

33 Romatoid Artritte Eklem Dışı Tutulumlar (%40) Cilt: Romatoid Nodüller (dirsek, aşil tendonu, parmaklar, akciğer) Hematolojik: NN anemi (%25-30), trombositoz Felty: nötropeni, splenomegali (%1) Hepatik: Nonspesifik transaminaz yüksekliği Pulmoner: Plevral kalınlaşma, plevral effüzyon, pulmoner nodüller,diffüz interstisyel akciğer hastalığı, BOOP, Caplan sendromu, krikoaritenoid artrit (pulmoner arteritis, PAH, shrinking akciğer) Kalp: Perikardit, hızlanmış ASKH, valvulit Göz: Keratokonjonktivitis sikka (%10-15), episklerit, sklerit, uveit, ülseratif keratit Nörolojik: Periferik tuzak nöropatileri, servikal vertebra subluxasyonuna bağlı servikal miyelopati Kas: Kas atrofisi, inflamatuar miyozit Renal: Low grade membranöz glomeruler nefropati, reaktif amiloid Vasküler: Küçük damar vasküliti, sistemik vaskülit

34 Ayırıcı Tanı Psöriatik artrit Viral artritler (Öz. parvovirus B19, Hepatit C ilişkili artrit) Poliartritle seyreden diğer bağ dokusu hastalıkları ( Sjögren sendromu, SLE, Scl, MCTD) Overlap sendromlar: RA+SLE=rupus Reaktif artrit Gut, psudogut Osteoartrit

35 RA lı Hastanın Tedavi Öncesi Değerlendirilmesi Sistemik semptomların varlığı Raynoud fenomeni, Sjögren sendromu, interstisyel akciğer hastalığı, plörit, perikardit, periferik sinir sistemi tutulumu ve vaskülit varlığı RF ve anti-ccp (ACPA) pozitifliği Günlük aktivite derecesi (HAQ) Eğitim, aile yaşantısı, sosyo-kültürel durum Eklem dışı hastalık varlığı Hastalık aktivite indeksi: DAS-28 (HES, ŞES, CRP/ESR, VAS) Radyolojik inceleme

36 Romatoid Artrit (Önceleri) Erken RA 2 yıl Erken RA 6-24 ay Çok erken RA 3 ay

37 DAS-28 DAS 2.4 Düşük hastalık aktivitesi 2.4 < DAS <3.7 Orta hastalık aktivitesi DAS>3.7 Yüksek hastalık aktivitesi

38 Tedavi Hasta eğitimi NSAİİ Steroid DMARDs (Mtx, HCQ, SLZ, Leflunamid) Biyolojik Ajanlar: anti-tnf( infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab), anti-il- 6 (tosilizumab), CTLA4-Ig (abatacept), anti- CD20 (rituximab), anti-il-1ra (anakinra), CysA, siklofosfamid, azathioprin

39 NSAİİ Akut inflamasyonu ve ağrıyı azaltmak COX-1 ve COX-2 inh. Yan etkileri -GİS: peptik ülser (%2-4); kanama, perforasyon -Renal toksisite; sıvı elektrolit dengesini bozarak sıvı retansiyonuna ve hiperkalemiye, afferent arteriollerdeki kan akımını azaltarak renal iskemiye (özellikle önceden böbrek hastalığı bulunanlarda) ve buna bağlı kreatinin ve potasyum değerlerinde yükselmeye neden olur. Selektif COX-2 inh: celecoxib

40 Kortikosteroidler İnflamasyonun etkili ve hızlı şekilde baskılanması Düşük doz günlük uygulamalrın eklem erezyonunu azalttığını gösteren çalışmalar da vardır ancak mutlaka tek başına değil DMARDs larla birlikte kullanılmalıdır RA için günlük doz 5-10mg DMARDs grubu ilaçların etkisi ortaya çıkana kadar kullanılıp daha sonra yavaş yavaş doz azaltılarak (birkaç haftada) kesilir Kısa süreli bir kereye mahsus yüksek doz uygulaması inflamasyonu baskılamak için verilebilir Seçilmiş vakalarda tek eklem içi enjeksiyonlar da kullanılabilir Uzun süreli (3 aydan fazla) kullanacak hastalarda Ca+D vit replasmanı Yan etkileri: Cushing sendromu, diabetojenik lenfopeni, sıvı ve tuz retansiyonu-hipertansiyon, katabolik etki (kas atrofisi, osteoporoz gibi), GİS yan etkileri, tüylenmede artış, sürrenal atrofisi ve buna bağlı addison vs.

41 DMARDs (Hastalığın Seyrini Değiştiren İlaçlar) Etkileri genellikle 4-6 haftada başlar Kombine tedavi (step down) daha sıklıkla tercih edilir Örnek tedavi şemaları: MTX+SLZ, MTX+HCQ, MTX+SLZ+HCQ, MTX+Leflunomid gibi

42 Metotreksat Metotreksat: RA da en sık kullanılan altın standardında bir ilaçtır İmmünmodülatuar ve anti-inflamatuar etkileri var Etkisi 6-8 haftada ortaya çıkar Başlangıç dozu mg/hafta; 25mg/haftaya kadar aylık değerlendirmelerle doz artırılabilir Etki mekanizması: AICAR enz inh ve buna bağlı hücre içi adenozin miktarını artırarak aktive LMN hücreler üzerinde güçlü anti-inflamasyon sağlar DHFR inh. ederek folat antogonisti olduğundan folik asit replasmanı yapılmanı (önerileni MTX ile aynı haftalık dozda) Yan etki: mukozit, Kİ baskılanması (TMP/SMZ birlikteliğinde artar), hepatosellüler hasar, daha az sıkıkta; interstisyel pnömonitis ve fibrozis, nefrit, nörokognitif bozukluklar Tedavi öncesi tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek testleri, hepatit serolojisine bakılmalı; karaciğer ve böbrek hastalığı bulunanlarda kullanılmamalı Takiplerde önce aylık daha sonra 3 aylık tam kan, karaciğer ve böbrek testleri kontrol edilmelidir Gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir

43 Antimalariyal İlaçlar: Klorakin/Hidroksiklorakin Tek başına RA da radyolojik hasarı önlediğine dair veri yoktur; bu nedenle diğer DMARDs ile kombine edilir mg/gün kullanılır; klorakine göre hidroksiklorakin daha az toksiktir Tedaviye başlamadan önce oftalmolojik muayene ve tedavi sırasında 6 ayda bir oftalmolojik muayene tekrarlanmalıdır Retinada birikerek toksisiteye neden olur

44 Sülfasalazin Salisilat ve sülfapridin Anti-inflamatuar ve immünmodulatuar etkili; etki mekanizması mtx benzer Sıklıkla diğer DMARD ile kombine edilir Başlangıç dozu mg olup 4 hafta içinde doz 2-3g/gün çıkılır Yan etki: GIS yan etkiler, aplastik anemi, agranulositoz, hemoliz, sülfa allerjisi olanlarda cilt reaksiyonları ve hipersensitivite, G-6PD eks. hemoliz, Tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri ile izlenmeli

45 Leflunomid Primidin sentez inh: de-nova primidin sentezi lenfosit proliferasyonunda kullanılan yolağı inh eder (oratik asit dehidrogenaz enz) Metotreksata eşdeğer etkinliğe sahiptir, bu nedenle mtx tolere edemeyen hastalarda tercih edilir İlacın sabit kan düzeyinin oluşması için 7-8 hafta gerekir; bu süreyi kısaltmak için 3 gün 100mg/gün yüklemeyi takiben 10-20mg/gün idame edilir Yan etkileri; diyare, alopesi, deri döküntüsü, stomatit, karaciğe enzimlerinde yükselme Teratojenik olup ilacın kesildikten sonra eliminasyonu 3 aydan 2 yıla kadar sürer; bu nedenle gebelik planlanıyorsa wash-out için kolestramin günde 3 kez, 8g/gün, gün kullanılır

46 RA de Onay Almış Biyolojik Tedaviler Adalimumab (humira); anti-tnf-α insan, monoklonal antikoru, Certolizumab (Cimzia); anti-tnf-α Pegylated insan Fab fragment; anti TNF-α monoklonal antikor Etanercept (Enbrel); anti-tnf-α; TNF-α receptor Fc fusion Golimumab (simponi); anti-tnf-α Human monoklonal antikor Infliximab (remicade); anti-tnf-α şimerik monoklonal antikor Tosilizumab (actemra); anti-il-6 res. Humanized monoklonal antikor Anakinra (kineret); anti-il-1 res antagonist Rituximab (mabthera); anti-cd20 şimerik monoklonal antikor Abatacept (orencia); kostimulasyon blokeri-cd80/cd86 ile CD28 arasında CTLA4 Ig füzyon protein, T hücrelerine antjen sunumunu bozar; bu da RA de doğal ve kazanılmış immün yanıt arasındaki ilişkiyi doğrular.

47 Biyolojik İlaçlar-TNF antagonistleri Etanercept (Enbrel); decay (yem) protein; İnsan Ig nin Fc parçasına bağlanarak soluable TNF res. bağlanır; haftada iki kez 25mg veya 50mg, sc enj. Tek veya MTX ile kombine kullanım İnfliximab (Remicade); anti-tnfα ya karşı şimerik monoklonal antikor; soluable ve yüzey res bağlanır: başlangıç 0, 2 ve 6. hafta infüzyonu takiben her 8 haftada bir iv infüzyon (3-5mg/kg)+ MTX kombine kullanım Adalimumab (Humira): anti-tnfα ya karşı tamamen insan monoklonal antikor; soluable ve yüzey res bağlanır: iki hafta ara ile 40mg, sc enj. + MTX ile kombine kullanım Golimumab (Simponi); (FDA da onay); humanize, aylık, 50mg/0,5mL, sc enj.(türkiye Pazarında yeni)

48 Anti-TNF lerin Yan Etki ve Kontrendikasyonları Yan etkileri: Tbc (PPD ve göğüs hastalıkları onayı), enfeksiyonlara yatkınlık, enjeksiyon yeri reaksiyonları, non-melonom deri kanserleri ve lenfomaya yatkınlık?; standardized incidence ratio (SIR), RA da 1.9 iken anti-tnf kullananlarda İlaca bağlı allerji, akut bakteriyel enf, gebelik, demiyelizan hastalık, ciddi KY (NYHA: class III-V), ilaca bağlı lupus reaksiyonunda,kronik-aktif hepatit B enf.

49 Diğer Biyolojik Ajanlar Rituximab (Mabthera): Şimerik anti-cd20 monoklonal antikor; B hücrelerini azaltıcı tedavi. Hem DMARDs ve hem anti-tnf tedavilere dirençli orta-ciddi RA olgularında onaylanmıştır Abatacept (Orencia): CTLA-4Ig; rekombinant fusion protein, APC in yüzeyindeki CD80/CD86 molekülüne bağlanarak, bu molekülün T hücreleri üzerindeki CD28 molekülüne bağlanmasını engeller. DMARDs a dirençli RA da onaylı Tosilizumab (Actemra); humanize anti-il-6 res. Antg. 4-8mg/kg, başlangıçta 4 hf, sonra 6-12hf (FDA: 8 Ocak 2010) Anakinra (Kineret): Human anti-il-1 reseptör antagonisti 100mg/gün sc enj, ant-tnf tedavilere göre etkinliği az, seçilmiş vakalarda

50 RA tedavisinde kullanılan diğer tedaviler Azathioprin Siklosporin Altın tuzları Siklofosfamid

51 Sitokinler TNF-α:Lökositler, endotel hücreleri ve sinovyal fibroblastlari uyarır, sitokin, kemokin, adhezyon molekülleri ve matriks enzimlerinin üretimini uyarır; T-reg cell fonksiyonlarını baskılar; osteoklast aktivasyonu ile kemik ve kartilajın rezorbsiyonu; metabolik ve bilişsel bozukluğa neden olur; Onaylı ilaç IL-1α ve 1β: lökosit, endotel hücreleri ve sinovyal fibroblastları uyarır; kondrositlerden matriks enzim üretimini uyarır; osteoklastları uyarır;ateşe neden olur; glukoz metabolizmasını artırır ve bilişsel fonksiyonları azaltır;onaylı ilaç IL-6; Lökosit ve osteoklastları uyarır; B-lenfosit farklılaşmasını sağlarlipid metabolizmasını düzenler, akut faz yanıtı; kronik hastalık anemisi; ve hipotalamus-hipofiz-adrenal bez fonksiyon bozukluğuna ve halsizliğe n.o. Onaylı ilaç IL-7 ve 15; T-cell, NK ve T-cell memory uyarı ve idamesi, apoptozu bloke eder, T-hücre-makrofaj ilişkisinin idamesi-faz 2 IL-17A ve 17F; sinovyal fibroblast, kondrosit ve osteoklastları aktivasyonu için sinerjik etkilidir; Faz 2 IL-18; Th1, nötrofil ve NK hücrelerinin akt. uyarır IL-21; Th17 ve B-cell alt gruplarını uyarır IL-23; Th17 artırır IL-32; Bazı lökositlerden sitokin üretimini ve osteoklast farklılaşmasını uyarır IL-33; mast hücreleri ve nötrofilleri uyarır Büyüme ve Farklılaşma Faktörleri BLyS ve APRIL; B hücre akt, olgunlaşmasını ve otoantikor üretimini sağlar ; Faz II GM-CSF ve M-CSF;kemik iliği ve sinovyumda, granülosit ve miyeloid hücrelerin farklılaşmasını sağlar; Faz-I RANKL; osteoklastların aktivasyonu ve olgunlaşmasını sağlar; Faz 2 Hücre içi sinyalizasyon molekülleri ve transkripsiyon faktörleri JAK Tirozin kinaz-sitokin aracılı lökosit olgunlaşması ve aktivasyonunu, sitokin ve Ig üretimini düzenler; Faz 2 bitti Syk Tirozin kinaz-ik ve Ag-aracılı B ve T hücre aktivasyonu, ve diğer Fc res taşıyan lökositleri düzenler; Faz 2 PI3K Hücre anlılığı ve çoğalmasını sağlayan sinyalleri sağlar; Faz 1 BTK B-hücre ve Fc res.uygun sinyalizasyon yoluyla B-hücre, makrofaj, mast hücresi ve nötrofillerin aktivasyonunda önemli rol oynar; Faz 1 NF-κB; inflamatuar sinyalizasyonu sağlar ve hücre canlılığı için önemli

52 RA-Takip Remisyon: DAS-28 İlaç yan etkisi: Tam kan sayımı, KCFT, BUN, kreatinin RA nın eklem dışı tutulumları Enfeksiyonlardan korunma ve aşılama Rehabilitasyon Psikolojik destek Hasta destek grupları

53 Hastalara Mesaj Yapacağınız çok şey var. Hayattan kopmayın. Hastalığınızla ilgili internet ortamında araştırma yaparken, bilgi kirliliğine veya gereksiz korkulara kapılmayın. Hastalığınızla ilgili oluşturulmuş destek gruplarına ulaşarak, aynı hastalığa sahip kişilerle tanışın ve onların hikayelerini, duygularını ve baş etme yollarını öğrenin ve sizinkileri paylaşın. Hastalığınızla barışık olun ve onunla yaşamayı öğrenin.

54 TEŞEKKÜRLER