Üremik Toksinler ve Kardiyovasküler Hasar Dr Ayşegül Zümrütdal Başkent Üniversitesi, Nefroloji BD

Transkript

1 Üremik Toksinler ve Kardiyovasküler Hasar Dr Ayşegül Zümrütdal Başkent Üniversitesi, Nefroloji BD 22 Ekim Antalya

2 YÜKSEK RİSK? KBH KVH ÖLÜM 2

3 KARDİYOVASKÜLER HASTALIK KARDİYOMYOMATİ & VASKÜLER HASTALIK BÖBREK HASTALIĞI KARDİYOMYOPATİ & VASKÜLER HASTALIK VASKÜLER HASTALIĞA SEKONDER KARDİYOMYOPATİ *GELENEKSEL RİSK FAKTÖRLERİ *GELENEKSEL OLMAYAN RİSK FÖKTÖRLERİ ENDOTEL DİSFONKSİYONU VE ENFLAMASYON KVH ve KBH PROGRESYONU 3

4 KBH YA ÖZGÜ KV RİSK FAKTÖRLERİ HİPERTANSİYON KEMİK MİNERAL BOZUKLUKLARI KBH DİSLİPİDEMİ, ANEMİ SEMPATİK HİPERAKTİVİTE SU VE TUZ YÜKLENMESİ YETERSİZ TEDAVİ İMMUNSUPRESANLAR OKSİDATİF STRES ENFLAMASYON FİBROBLAST GROWTH FAKTÖR 23 * ÜREMİK TOKSİNLER KVH 4

5 Jan Brod in the 1980s. Jan Brod- ( ) Alexander Woywodt et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2004;19: Nephrol Dial Transplant Vol. 19 No. 6 ERA-EDTA 2004; all rights reserved Üremik toksinler üzerindeki araştırmalar 150 yıldan fazladır devam etmekte, ancak sorun şu ki ; hangi bileşenlerin üreminin değişik semptomlarını oluşturduğu halen çözülmesi gereken bir sorundur Bergström et al 5

6 Henüz tüm üremik toksinler tanımlanmamış olabilir mi? Her geçen zaman diliminde sürekli olarak fazla ve daha fazla miktarda yeni bileşik tanımlanmaktadır 6

7 Üremik Toksin Çalışma Grubu yılında 90 farklı üremik retansiyon solüt tanımladı. Sonra bu listeye 25 solüt daha eklendi 2012; 88 adet üremik toksin listesi yayınladı 2010 yılından sonra çalışma sayısı 3 katına ulaştı. Çalışmalar özellikle KV risk üzerinde yoğunlaştı 7

8 Üremik belirteç? Üremik toksin? 1- Proteinlerin, reseptörlerin, hücre sinyal yollarının aktive olmasına neden olarak bir yanıt oluşturabilme yeteneği olan kimyasal ya da biyolojik bir ajan olmalı 2-Biyolojik sistemlerle etkileşim içinde olmalı 3- Oluşan yanıt biyolojik sisteme ZARARLI olmalı 8

9 Üremik toksinler-1 Üre- kreatinin üremik toksisite açısından yetersiz markerlardır Üremik toksinlerin vücutta bulunan her organ üzerinde olumsuz etkileri vardır. Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovasküler sistem üzerindedir KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonun olası bir nedeninin üremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir 9

10 Üremik toksinler-2 Üremik toksinler krn böbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni, hem sonucudurlar Üremik toksinlerin çok yüksek düzeyleri her zaman yüksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir Üremik toksinlerin yapısı çok kompleks olduğundan; akılcı tedavi stratejileri üremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir 10

11 Asymmetric dimethylarginine Benzylalcohol beta- Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid Lipotropin KÜÇÜK- SUDA ÇÖZÜNEN Creatinine Cytidine Guanidine Guanidinoacetic acid Guanidinosuccinic acid Hypoxanthine Malondialdehyde, Methylguanidine Myoinositol Orotic acid Orotidine Oxalate Pseudouridine Symmetric dimethylarginine Xanthine.. Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler 500 Da, n=45 11

12 Adrenomedullin Atrial natriuretic peptide beta2-microglobulin beta-endorphin Cholecystokinin Clara cell protein Complement factor D Cystatin C Degranulation inhibiting protein I Delta-sleep-inducing peptide Endothelin Hyaluronic acid Interleukin 1beta Interleukin 6 Kappa-Ig light chain Lambda-Ig light chain Leptin Methionine-enkepahlin Neuropeptide Y Parathyroid hormone Retinol binding protein Tumor necrosis factor alpha ORTA MOLEKÜLLER >500 Da, n=22 Büyük porlu membranlar/ >500 Da PD ile uzaklaştırılmaları mümkün 12

13 3-Deoxyglucosone CMPF Fructoselysine Glyoxal Hippuric acid Homocysteine Hydroquinone Indole-3-acetic acid Indoxyl sulfate Kinurenine Kynurenic acid Methylglyoxal N-carboxymethyllysine P-cresol Pentosidine Phenol P -OHhippuric acid Quinolinic acid Spermidine Spermine PROTEİN BAĞLI SOLÜTLER çoğu toksik, n=25 diyalizle uzaklaştırılmaları çok zor 13

14 Ortak üremik toksinlerin sınıflandırması Fiziko-kimyasal özellikler Küçük-suda çözünen (<500 Da) Orta molekül >500 Da Protein bağlı moleküller Orijin Endojen Üre, kreatinin, oxalate, fosfor AGE s, PTH,Beta2M homosistein Mikrobiyal Indoksil sülfat, P- creysyl sülfat Eksojen Oksalate, fosfor AGE s 14

15 Protein bağlı üremik toksinler Son yıllarda artan sayıda klinik çalışma indoxil sülfat, p-crescol, p-cresyl sülfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur. NEFRO-VASKÜLER TOKSİNLER *Niwa et al P-cresil sülfat 15

16 İntestinal flora Triptofan triptofonaze İndol İndoksil sülfat Tirozin ve Fenil-alanin P- cresol P- cresil sülfat Diyetle alınan besinler İDRAR 16

17 yüksek üre düzeyleri, diyetle alınan proteinler amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinler, Toksik gazlar, Amonyak İS, P-CS Kapiller lümen İntestinal lümen bakteriyel translokasyon 17

18 Serum indoxil sülfat ve p-cresyl sülfatı arttıran mekanizmalar Böbrek hastalığına özgü nedenler Mekanizma Azalmış üriner atılım Kolona giren diyet proteininde artış Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin üretimi Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tübül hücreleri İnce barsakta azalmış protein sindirimi Artmış kolonik amonyak düzeyleri Düşük ph, Azalmış diyet lifi Artmış ilaç tedavileri Uzamış kolonik geçiş zamanı Kolonda artmış protein 18

19 p-cresyl sülfat ve indol sülfat Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu mikrobiyal metabolizma- ile oluşur. Her ikisi de albumine güçlü olarak aynı bölgeden bağlanır Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili, NEFRO-VASKÜLER toksik 19

20 KALP KOLON PORTAL DOLAŞIM SERBEST P-CS Proteinler ALBÜMİN Tirozin p-cresol BÖBREK peptidler Triptofan- İndol KC SERBEST İ-S ENDOTEL SİSTEMİK DOLAŞIM 20

21 Böbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-cs serum düzeyleri artar J Clin Lab Anal 2011;25:

22 Bazal İS ve p-cs düzeyleri KBH progresyonunun güçlü belirleyicileridir Nephrol Dial Transplant 2011;26:

23 Serum indoksil sülfat düzeyleri tüm ve kardiyovasküler mortalite ile ilgilidir Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:

24 24

25 KV hasar Kronik enflamasyon Düz kas ve plateletler Vasküler kalsifikasyon Glikokalix/endotel/lokosit aktivasyonu AhR aktivasyonu 25

26 P-CS Toxins 2004;6:

27 KLOTHO FİBROZİS ROS OAT İS, p-cs J Am Soc Nephrol. 2014;25:

28 Glomerüler skleroz intersisyel fibrozis Üremik toksinlerde artış Renal ve kardiyak oksidatif stres artışı Üremik toksinlerin kolonda yapım ve emilimin artışı 28

29 Protein bağlı üremik toksinlerin düzeyini düşürmek önemli! 29

30 Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease Kidney International (2003) 63, S6 S10, Raymond Vanholder et al, EUTox 30

31 İndoksil sülfat ve P- cresyl sülfat tedavi seçenekleri Protein kısıtlaması Klerens Diyaliz Absorbsiyon Oral adsorbanlar Pre ve pro biyotikler İntra ve inter-sellüler yollar: oksidatif stres vb 31

32 P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seçenekleri Am J Nephrol 2013; 38:

33 Üremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz? 33

34 AST-120 (Kremezin ) Uzak Doğu da 1995 den beri mevcut Kreatinin üre düzeylerini düşürür, hemodiyalize başlama süresini geciktirir KBH lı hastalarda tüm nedenlere bağlı mortaliteyi düşürür Atherosklerozu, arteriyel sertliği, C-IMT düzeylerini düşürür, KKY üzerinde olumlu Endotel disfonksiyonunu, oksidatif stresi düzeltir Plazma İndol sülfat düzeylerini düşürür 34

35 35

36 36

37 J Am Soc Nephrol Jul; 26(7): Published online 2014 Oct 27. doi: /ASN PMCID: PMC Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST- 120 in CKD Gerald Schulman, * Kato,** and Miho Shimizu Tomas Berl, Gerald J. Beck, Giuseppe Remuzzi, Eberhard Ritz, Kiyoshi Arita, Akira Çok uluslu, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma, ABD orta- ciddi evre KBH. Primer sonlanım noktası: diyaliz,rtx, serum krt x2. AST-120 doz: gram/gün ( 30 kapsül/gün), tedavi süresi: ortalama 100 hft. Sonuç: AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır 37

38 İçerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen içeriği 4 milyondan fazla; bizim genomumuz ise sadece gen Hücre sayısı insan vücudunun 100 katından fazla Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili Clin Kidney J 2015; 8: Nephron 2015; 130:

39 Kolon Bakterileri Üremik toksin ve enflamasyon ile ilişkili Bakteriyel DNA düzeyi, CRP ve IL-6 ile korele İntestinal aerobik-anareobik bakteri sayısında artış Üreaz, üricase, indole ve p- crescol üreten enzimleri içeren bakteriyal ailede artış Clin Kidney J 2015; 8: Nephron 2015; 130:

40 Nephron 2015;130:92-98, Lau W.L. et al. 40

41 Sorumlu bileşiklerin düzeyini azaltmak İntestinal alımı azalt Diyet Adsorbsiyon Florayı düzenleme Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler 41

42 arası, 19 çalışma, 14 sağlıklı, 5 HD hastası Pre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz çalışması) ; KBH hastalarında; İS ve PCS düzeylerinin düştüğünü gösterdi 42

43 Yoğurt! 43

44 Beta2 Mikroglobulin Orta molekül ağırlıklı üremik toksin Eklem ve kıkırdak tutulumu Diyaliz amiloidozisi 44

45 Non- diyabetik, herhangi bir kardiyo-vasküler hastalığı olmayan, 72 hemodiyaliz hastası *C-IMT; yaş, BMI, Htc- düzeltilmiş ESR, CRP, Beta2M (r=0.34), ctni, fibrinojen ile pozitif korele *C-IMT; yaş, Beta 2M (p=0.001), CRP, LVH ile bağımsız ilişkili 45

46 Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası, 1 yıl sonra C-IMT ölçümü +, Baseline C-IMT ile yaş, CRP, Beta2M (p=0.001) ve LVH bağımsız ilişkili, C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili Sonuç: C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir? Bu, ileri çalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur. 46

47 312 HD hastası içinden; 26 non-diyabetik KAH (+) hasta, KAH ( ) HD Sonuç: Non-diyabetik HD hastalarında yüksek CRP, yüksek troponın I ve düşük HDL kolesterol düzeyleri KAH belirleyicileridir. Beta2M; KAH (+) grupta (5.4±1.4 vs 4.8±1.5 mg/dl) daha yüksek bulunmakla birlikte (p=0.06) anlamsız bulundu. Tartışma: Hasta sayısı az ve vaka-kontrol çalışması olduğundan, farklılıkları gösterebilse de, cross- sectional özelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir 47

48 World J Nephrol 2015 February 6; 4(1): ISSN (online) 2015 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Role of β2-microglobulin in uremic patients may be greater than originally suspected Aysegul Zumrutdal Beta2M ve KV risk; Karotid atheroskleroz, Periferik arter hastalığı, Koroner arter hastalığı Akut kalp yetmezliği, Sol atriyal büyüklük, Arteriyel stifness ile ilişkilidir. **TÜM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI ÖLÜMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTÖRÜ ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48

49 Am J Nephrol 2013; 38:

50 ÜRİK ASİD Üremik toksinler ve KV risk Ürik asid Paratroid hormon Vitamin D Homosistein AGE s AOPP Sitokinler ADMA Oksalate 50

51 ŞU ANDA NEREDEYİZ? 51

52 YÜKSEK RİSK? KBH KVH ÖLÜM 52

53 Eve götürülecek mesajlar-1 Üremik toksinler, hem renal, hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde çok belirgin bir role sahiptir Protein bağlı üremik toksinler; özellikle İndoksil sülfat ve p- cresyl sülfat, son dönemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKÜLER üremik toksinlerdir Bu toksinlerin yüksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle, diyaliz ile temizlenmeleri çok kısıtlıdır 53

54 Eve götürülecek mesajlar-2 AST-120, protein bağlı üremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi için bir seçenek olabilir Yeni tanımlanan barsak- böbrek ilişkisi, şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikroorganizmalarının önemini ortaya koymuştur Barsak florasının korunması, enflamasyonun ve üremik toksinlerin azalmasında önemlidir 54

55 Eve götürülecek mesajlar-3 Pre-, pro- ve sinbiyotikler, üremik toksinleri özellikle de indoksil sülfat ve p- cresyl sülfatı azaltmada etkili olabilir Başlangıçta tanımlanan rollerinden çok farklı KV risk faktörü olan (Beta2 mikroglobulin, ürik asid gibi) üremik toksinler olabileceği gibi, henüz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek çok üremik toksin olduğu düşünülmektedir. 55

56 Eve götürülecek mesajlar-4 ASIL SORUN; diyalizle temizlenemeyen protein bağlı üremik toksinler gibi görünmektedir! 56

57 TEŞEKKÜRLER!