Akut Lenfoblastik Lösemi ve Prekürsör B Hücreli Lenfomalar

Transkript

1 AKUT LENFOBLASTĐK LÖSEMĐ VE PREKÜRSÖR B HÜCRELĐ LENFOMALAR M. Ali ERKURT ve ark. Akut Lenfoblastik Lösemi ve Prekürsör B Hücreli Lenfomalar ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA AND PREKURSOR B-CELL LYMPHOMAS Dr. M. Ali ERKURT, a Dr. Đsmet AYDOĞDU b a Hematoloji Kliniği, Meram Eğitim ve Araştırma Hastanesi, b Hematoloji BD, Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, KONYA Özet Akut lenfoblastik lösemi (ALL); çocuklarda daha sık görülen, hematopoietik sistemin malin bir hastalığıdır. Kombine tedavilerle kür şansı artmıştır. Anahtar Kelimeler: Lösemi; lenfoma; akut lenfoblastik lösemi; B hücreli lenfoma Abstract Acute lymphoblastic leukemia is a malign hematopoietic system disorder. It is especially seen in children. Cure rate is high with combined treatments. Key Words: Leukemia; lymphoma; leukemia, lymphocytic, acute; lymphoma, B-cell Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19):43-54 A kut lenfoblastik lösemi (ALL); lenfoblastların kemik iliğinde artmasıyla karakterize malin bir hastalıktır. Güncel tedavilerle çocukların yaklaşık üçte ikisi, erişkinlerin de üçte birinde kür sağlanabilir. Tedavi sonuçlarında erişkinler ve çocuklar arasında farklı olmasının nedeni farklı hastalığa sahip olmaları değil, erişkinlerdeki ALL subtiplerinde Philadelphia (Ph) kromozomu pozitifliğinin daha yüksek olmasıdır. 1,2 Epidemioloji: Dünya sağlık kuruluşunun verilerine göre Amerika Birleşik Devletleri nde ALL görülme insidansı beyazlarda 1.5/ , zencilerde 1/ ve erkek/kadın oranı 1.4/1 dır. 5 yaşından küçük çocuklarda 5.3/ oranında görülmektedir ve insidansı bu yaştan sonra sürekli azalır. 35 yaşından sonra ALL insidansı hafifçe artarak 2.3/ oranına ulaşır. 3 Hücre Yüzeyi Đşaretleyicileri Analizi: ALL lenfoid blast hücrelerinin yüzeyindeki antijenler veya spesifik reseptörler yardımıyla immünolojik olarak subtiplerine ayrılır. (T veya B hücreli). Erişkin ve çocukluk dönemindeki ALL subtiplerinin karşılaştırılması Tablo 1 de gösterilmiştir. 4 Almanya da yapılan çok merkezli bir çalışma ile ALL li 1756 çocuk ve 946 erişkin hasta prospektif olarak Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Đsmet AYDOĞDU Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Hematoloji BD, KONYA iaydogdu@inonu.edu.tr Copyright 2007 by Türkiye Klinikleri analiz edilmiştir. Çocuklarda pre-b ALL, erişkinler de ise T lineage ALL nin daha sık görüldüğü tespit edilmiştir. Ayrıca erken pre-b ALL ve pre-t ALL erişkinlerde daha sık izlenmiştir. 4 B Lineage ALL: Erken pre-b ALL, pre-pre-b ALL, pro B ve T- olarak da tanımlanır. Pre-B hücre işaretleyicisi olmasına rağmen human lökosit antijen (HLA)-DR, TdT ve CD19 eksprese eder. Erişkinlerin %10 unda, çocukluk çağı ALL lerin %5 inde görülür. Common (C)- ALL çocukluk çağı ve erişkin ALL de en sık görülen immünolojik subtiptir. Erişkin ALL vakalarının %50 den fazlasını oluşturur. C-ALL bir glikoprotein (gp100/cd10) ve CD10 (CALLA) nın bulunması ile karakterizedir. C-ALL blast hücreleri sitoplazmik immünglobülinler veya yüzey membran immünglobülinleri gibi olgun B hücreleri ile ilişkilidir ve işaretleyici eksprese etmezler. Bu blast hücrelerinde CD19 ve TdT pozitiftir. Pre-B ALL C-ALL de olmayan sitoplazmik immünglobulin ekspresyonu ile karakterizedir, diğer hücre işaretlerinin görülmesi C-ALL ile aynıdır. Bu tipte çok nadir olarak CD10 bulunmayabilir. Pre-B ALL yaklaşık olarak yetişkinlerin %10 unu ve çocukluk çağı ALL lerin de %15 ini oluşturur. Olgun B hücreli ALL yaklaşık erişkinlerin %4 ünde ve çocukluk çağı ALL hastalarının %3 ünde bulunur. Bu blast hücreleri olgun B hücrelerinin yüzey antijenini eksprese eder. Sitoplazmik immünglobuline ek olarak ara sıra CD10 da bulundurabilirler. 5 Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19) 43

2 M. Ali ERKURT ve ark. AKUT LENFOBLASTĐK LÖSEMĐ VE PREKÜRSÖR B HÜCRELĐ LENFOMALAR Tablo 1. Çocukluk çağı ve erişkin akut lenfoblastik lösemide immünolojik sınıflama. 4 Çocuklar (N= 946) Erişkinler (N= 1.756) Yüzey işaretleyicileri B-lineage Erken pre-b ALL 5 11 HLA-DR+, TdT+, CD19+ Common ALL HLA-DR+, TdT+, CD10+, CD19+ Pre-B ALL HLA-DR+, TdT+, CD10±, cytoplasmic Ig+ B-hücreli ALL 3 4 HLA-DR+, CD10±, CD19+, Ig+ T-lineage Pre-T ALL 1 7 TdT+, cytoplasmic CD3+, CD7+ T-cell ALL TdT+, cytoplasmic CD3+, CD1a/2/3+ +; pozitif, ±; pozitif veya negatif, HLA; human lökosit antijen, TdT; terminal deoksinükleotidil transferaz. T Lineage ALL: Erişkin ALL vakalarının yaklaşık %25 ini oluşturur. Bütün vakalar T hücre antijeni olan gp40 (CD7) eksprese eder. Diğer vakalar ise T hücre farklılaşmasının derecesine göre farklı T hücre antijenleri olan E rozet reseptör (CD2) veya kortikal timosit antijen T6 (CD1) eksprese eder. T-ALL blast hücrelerinin az bir kısmı T hücre antijenleriyle birlikte CD10 da eksprese edebilir. T-ALL li pek çok vakada bir veya birden fazla T hücre reseptör genlerinin rearajmanı gerçekleşir. Bu özellikler T- ALL leri erken T-prekürsör ALL ye (pre-t ALL) doğru farklılaşma derecelerine göre sınıflamayı mümkün kılar. Pre-T ALL erişkinlerin %7 sini, çocukluk çağı ALL lerin %1 ini ve daha olgun T-ALL ise erişkinlerin %17 sini, çocukluk çağı ALL lerinin de %11 ini oluşturur. 5 Sitogenetik Analiz: Sitogenetik anormallikler erişkin ALL nin prognozunu tahmin etmek için kullanılan en önemli bağımsız prognostik değişkenlerdir. Son zamanlarda yapılan iki çalışmada erişkin ALL lerin yaklaşık %62 sinde kromozomal anormallik tespit edilmiştir. 6,7 Bu vakaların ancak %15 inde normal metafaz bulunmuştur. Kemik iliği hücrelerinin dikkatli toplanması, hızlı taşınması ve korunması ile ALL de %90 ın üzerinde kromozomal anormallik tespit edilebilir. ALL de başlıca sitogenetik anormallikler, klonal translokasyonlar t(9,22), t(4,11), t(8,14), t(1,19), t(10,14) ve diğer yapısal anormallikler olan (9p, 6p ve 12p) dır. Yapısal anormallikler bulunmadığı durumlarda bu a- normallikler kromozom sayılarına göre(<46, 47-50, >50) sınıflandırılır (Tablo 2). Kromozomal anormallikler ALL lerin klinik özellikleri, immünolojik subtipleri ve bağımsız prognostik değişkenlerle ilişkilidir. 6,7 44 Tablo 2. Erişkin akut lenfoblastik lösemide kromozomal anormallikler. Đnsidans (N:763) 6,7 Klonal anormallikler %68 Normal diploid %15 Sayısal bozukluklar Hipodiploid %48 Hiperdiploid (4750) %71 Hiperdiploid (>50) %78 Tri/tetraploid %35 Yapısal bozukluklar t(9;22) %11 t(4;11 %34 t(8;14 %5 t(1;19) %23 t(10;14) %3 9p anormallikleri %51 6q anormallikleri %46 12p anormallikleri %45 Moleküler Genetik Analiz: ALL de genlerin rearanjmanı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile tespit edilebilir. Kromozom spesifik DNA araştırması olan florösan in situ hibridizasyon (FISH) yöntemi ile daha kesin tanı konulabilir, remisyonun kalitesi tanımlanabilir ve bcr-abl füzyon proteinleri tarafından stimüle edilen lösemik hücre mekanizması tespit edilerek lösemik gidişatın patofizyolojisi kavranabilir. ALL de en sık görülen moleküler işaretleyiciler bcr-abl ve ALL L1-AF4 dür. Ph kromozomu t(9,22) (q34q11) 9. kromozom üzerinde bulunan abl geni ile 22. kromozom üzerinde bulunan bcr geninin resiprokal translokasyonu ile oluşur. Son zamanlarda bcr-abl kırılma noktaları tanımlanmıştır. Bcr-abl geninin rearanjmanları moleküler teknikler ile gösterilebilir. PCR analizleri ile bcr-abl+ insidansı erişkinde %20-26, çocukluk çağı ALL hastalarında ise %3 olarak gösterilmiştir Ph kromozomu pozitif erişkin ALL lerinin üçte birinde kronik miyeloid lösemili (KML) hastalara benzer şekilde M-bcr rearanjmanı (210-kd proteini) gösterilmiştir. Buna karşılık üçte ikisinde ise m-bcr (190-kd proteini) rearanjmanı mevcuttur. Sitogenetik analizler için yeterli materyal elde edilmesi ara sıra zor olduğundan dolayı bcrabl, buna karşılık gelen kromozom anormalliği olan t(9,22) den daha sık tespit edilir ALL de 11q23 anormalliğinin en sık görülen formu t(4,11)(q21,q23) tür. Bu kromozom 11 içeren genin ismi miks lineage lösemi de MLL dir. Eş anlamlısı ALL-1, HRX ve HTRX1 dir. MLL geni kromozom 4 üzerindeki genle birleştiği zaman AF-4 olarak adlandırılır. Bu translokasyon infant lösemisinde ve erken pre-b(cd10 Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19)

3 AKUT LENFOBLASTĐK LÖSEMĐ VE PREKÜRSÖR B HÜCRELĐ LENFOMALAR negatif) lösemili hastalarda sık tespit edilir. Erişkinlerdeki insidansı yaklaşık %6 dır. 11 Etioloji: ALL nin nedeni kesin olarak bilinmemektedir ancak bazı faktörler gelişmesinde rol oynamaktadır. 12 Genetik Predispozisyon: Nadir görülen konjenital kromozom anomalili hastalarda yapılan çalışmalar, bu hastalarda akut lösemi gelişim riskinin arttığını göstermiştir. Down sendromlu çocuklarda lösemi gelişim riski kat daha fazladır. Klinefelters sendromu, Fankoni anemisi, Bloom sendromu, ataksi telenjektazi ve nörofibromatozis gibi kalıtsal hastalıklarda ALL riski artmıştır. ALL nin patolojisindeki genetik yatkınlığın etkisi tek yumurta ikizlerinde ALL gelişiminin uyarılması ile sonuçlanabilir. Bu gözlemler ikizlerde intrauterin olayların bu hastalığa neden olduğunu işaret etmektedir. 13 Radyasyon: Japonya da atom bombası patlamasından sonra yaşayanlarda akut lösemilerin insidansı (başlıca AML) yaklaşık olarak 20 kat artmıştır. 14 Bu olay radyasyona maruziyetten 67 yıl sonra en yüksek sıklıkta görülür. Elektrik üreten atom reaktörlerinin yaydıkları radyasyon da çevresel lösemi gelişim riskini artırmaktadır. Bu reaktörlerin yakınlarında yaşayan çocuklarda lösemi insidansında artış gözlendi ancak radyoaktif yayılma ile direkt ilişkili bulunmadı. 15 Çernobil kazasından sonra yayılan radyasyonun lösemi insidansını artırıp artırmadığı hala tartışılmaktadır. Şimdiye kadar Çernobil bölgesinde veya yüksek derecede kontamine olan ülkelerde lösemi insidansının majör artışı için kanıt bulunamamıştır. 16,17 Kimyasal Maddeler: Benzen gibi kimyasal ajanlara maruz kalma veya kemik iliğinde aplazi yapan kemoterapötik ilaç kullanımından sonra ALL gelişim riski artabilir. ALL tedavisinde siklofosfamid, epipodofilotokinler, topoizomeraz II inhibitörleri ve nadir olarak da antrasiklinler gibi alkilleyici ajanların kullanımından sonra tedaviyle ilişkili AML (sekonder) görülebilir. 18 Đnsanlarda sekonder kanser olarak kemoterapiyle veya radyasyonla ilişkili ALL nadiren görülür. Gelecekteki tedavi stratejileri hastaların bu ilaçlara maruz kalma oranını azaltmayı içermelidir. 19 Virüsler: Đnsandaki ALL ye virüslerin neden olduğuna dair kesin kanıt yoktur. Đndirek bulgular ise iki lenfoid kanserin patogezinde virüslerin rol oynadığını göstermektedir. 20 Herpes ailesinden bir DNA virüsü olan Epstein-Barr virüsün endemik Afrika tipi Burkit lenfomada, Japonya ve Karayip adalarında erişkin T-cell lösemi/lenfomada da T-cell lösemi virüsün etiolojik ajan olduğu gösterilmiştir. 21,22 M. Ali ERKURT ve ark. Klinik: Erişkin hastaların çoğunda tanı anında kemik iliği yetersizliğine bağlı klinik semptomlar gözlenir. Anemiye bağlı solgunluk, halsizlik ve taşikardi, trombositopeniye bağlı peteşi ve diğer hemorajik bulgular izlenir. Lösemik blastların direkt organ infiltrasyonuna bağlı olarak lenfadenopati, splenomegali ve hepatomegali bulunabilir yaşları arası 938 erişkin ALL hastasında yapılan bir çok merkezli çalışmada semptomlar ve klinik görünümler Tablo 3 te gösterilmiştir. Hastaların üçte birinde enfeksiyon ve ateş, üçte birinde hemorajik epizotlar bulunmuştur. Kilo kaybı nadir olarak izlenmiştir. Hastaların %14 ünde timik kitle tespit edilmiştir. Mediyastinal kitlesi olan hastaların çoğu (%85) T-cell ALL idi. Aşırı timik büyüme plevral effüzyonla birlikte olduğunda dispneye neden olabilir. ALL hastalarının %7 sinde santral sinir sistemi tutulumu (serebrospinal sıvı incelenmesi ile lösemik blastlar gösterilerek) mevcuttu. SSS tutulumu olan hastaların sadece %4 ünde tanı esnasında baş ağrısı, kusma, letarji, ense sertliği, kraniyel veya periferik sinir disfonksiyonu mevcuttu. 23 Her organ ALL blastları tarafında infiltre edilebilir. Hastaların onda birinde bir organ tutulumu mevcuttur. Mediastinal genişlemesi olan ve T-cell ALL li hastalarda plevral effüzyon sık olarak gözlenir. Bu hastaların bazılarında perikardiyal effüzyon da mevcuttur. Çocukluk çağı ALL sinde kemik veya eklem ağrısı nadir olarak izlenir. Kemik lezyonları %1.2 vakada bulunur. Testis tutulumu %1 den azdır. Retina, cilt, tonsiller, akciğer ve böbrek tutulumu özellikle olgun B-cell ALL de olmak üzere ara sıra gözlenir. Organ infiltrasyonu high-grade non-hodgkin lenfoma ile sonuçlanabilir. 23 Laboratuar Bulguları: Bu hastaların tanı esnasındaki periferik kan değerleri Tablo 4 te gösterilmiştir. %59 hastada lökositoz, %27 sinde lökopeni %14 inde normal lökosit sayısı bulundu. Hastaların %92 sinde periferik Tablo 3. Erişkin ALL li 938 hastada tanı esnasında semptom ve klinik bulgular. 23 Klinik bulgu vaya semptom Hastalar (%) Semptomlar Enfeksiyon/ateş 36 Hemoraji 33 Fiziksel bulgular Lenfadenopati 57 Splenomegali 56 Hepatomegali 47 Mediastinal kitle 14 Santral sinir sistemi tutulumu 7 Diğer organ tutulumu 9 Plevra 2.9 Kemik 1.2 Perikardiyum 1.0 Retina 1.0 Deri 0.6 Tonsiller 0.6 Akciğer 0.5 Böbrek 0.4 Testis 0.3 Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19) 45

4 M. Ali ERKURT ve ark. AKUT LENFOBLASTĐK LÖSEMĐ VE PREKÜRSÖR B HÜCRELĐ LENFOMALAR Tablo 4. Erişkin ALL li 938 hastada tanı esnasındaki laboratuvar bulguları. 23 Lökosit sayısı ( 10 6 /L) Hastalar (%) < > Nötrofil sayısı ( 10 6 /L) < , > Hemoglobin (g/dl) < > Plateletler ( 10 6 /L) < , > Periferik kandaki lösemik blast hücreleri Var 92 Yok 8 Kemik iliğindeki lösemik blastlar < %50 3 % > 90% 46 Kemik iliği aspirasyonu 84 kanda lösemik blast hücreleri gözlendi. Bu durum erişkin ALL lerin küçük bir kısmının alösemik lösemi olduğu şeklinde açıklanabilir. Lökosit ve blast sayısı azalmış olan hastalarda otomatize kan sayımı ölçümü ile tanı gözden kaçabilir. Bu yüzden akut lösemiden şüphelenilen hastalarda periferik yaymanın mikroskobik incelenmesi gereklidir. Hastaların %16 sında lökosit sayısının x 10 6 dan fazla olduğu ve bazen x 10 6 in üstüne çıktığı gözlenmiştir. T-cell ALL ler B-lineage ALL lerle karşılaştırıldığında genel olarak daha yüksek lökosit sayısı bulunur. Hastaların %23 ünde nötrofil sayısı 500 x 10 6 dan ve trombosit sayısı x 10 6 dan düşüktü. Enfeksiyon ve kanama semptomlarının sayısı bu rakamlarla uyumlu idi. Erişkin ALL hastalarının çoğunda anemi gözlendi. ALL nin tanısı için kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi zorunludur. Hastaların %15 inden azında kemik iliği aspire edilemeyebilir ve biyopsi uygulanmalıdır. Aşırı blast hücresi varlığında, fibrozisde veya yetersiz teknik uygulanan durumlarda dry taps görülebilir. Santral sinir sistemi tutulumu olup olmadığını tespit edebilmek için tanı anında lumbar ponksiyon yapılmalıdır. Ancak düşük trombosit sayısına bağlı kanama riski veya periferik kanda yüksek blast hücre içeriğine bağlı blast hücre kontaminasyonu 46 varsa lumbar ponksiyon uygulanmamalıdır. Spinal sıvıda lökosit sayısı düşük olduğunda veya blastların morfolojik olarak tespiti yetersiz olduğunda santral sinir sistemi tutulumunun tanısı blast hücre populasyonunun immünolojik olarak gösterilmesiyle doğrulanabilir. En sık görülen metabolik bozukluk hastaların yaklaşık yarısında görülen ürik asit seviyesinin yüksekliğidir. Hiperkalsemi nadir görülür. Serum laktat dehidrogenaz büyük tümör kitlesi olan hastalarda (özellikle B-cell ALL) hücrelerin yıkımı sonucunda yükselebilir. Hastaların az bir kısmında başlangıçtaki fibrinojen seviyesi 100 mg/dl nin altındadır. ALL de dissemine intravasküler koagülasyon tanı anında nadir gözlenir. 23 Ayırıcı Tanı: ALL nin tanısının konulması deneyimli hekimler için zor değildir. Lenfositoz, lenfadenopati ve hepatosplenomegali olduğunda akut veya kronik lösemilerle viral enfeksiyonların ayrıcı tanısı genellikle lenfosit yüzey işaretleyicileri ile yapılır. Periferik kanda blast hücresi olmayan (<%10) alösemik pansitopenik ALL hastalarında prelösemik sendrom da olabileceği için aplastik anemiden ayrıcı tanısı yapılmalıdır. Aplastik anemide ALL den farklı olarak hiposellüler kemik iliği mevcuttur. Düşük kemik iliği infiltrasyonu olan nadir vakalarda ALL ve Non Hodgkin Lenfoma arasındaki ayıcıcı tanının yapılıp yapılmamasına (infiltrasyonun derecesinin %25 ten az veya çok olmasına göre) isteğe göre karar verilebilir. Blast hücrelerinin lenfoidlere ek olarak miyeloid antijen de eksprese ettiği miks veya hibrid lösemiler bifenotipik veya bilineage lösemiler olarak isimlendirilir. Bifenotipik lösemiler aynı lösemik hücreler üzerinde hem miyeloid hem lenfoid antijen eksprese eden lösemiler olarak tanımlanır. Bilineage lösemiler ise ya lenfoid ya da miyeloid antijenlere sahip iki blast hücre popülasyonunun olduğu lösemilerdir ve ya ALL yada AML olarak tedavi stratejisi belirlenmelidir. Bazen Ph/bcr-abl pozitif ALL yi KML nin primer lenfoid blast krizinden ayırt etmek zor olabilir. Kesin tanı tedavi başladıktan sonra konulur. ALL hastalarında tam klinik remisyon (CR) elde edilir. Halbuki KML hastaları kronik faza geri dönebilir. 23 Tedavi Başlangıç değerlendirmesi ve destek tedavisi: Tanı sırasında erişkin ALL nin değerlendirmesinde dikkatli anamnez ve fizik muayene yapılmalıdır. Tanı bir an önce konulmalı ve uygun tedavi yaklaşımına karar verilmelidir. Büyük mediyastinal kitlesi ve plevral effüzyonu olan veya hızlı ilerleyen B hücreli ALL li az sayıda vakada acil tedavi gereklidir. Đndüksiyon tedavisi boyunca saatte 100 ml idrar üretimi olacak şekilde yeterli sıvı desteği yapılmalıdır. Bulantı veya yutma güçlüğünden dolayı yetersiz oral alımı olan hastalarda parenteral sıvı uygulanması gerekebilir. Hastaya uzun süreli indüksiyon tedavisi uygulanması planlanıyorsa port sistemi yerleştirilmesi faydalıdır. Hastalarda ürik asit oluşumunu azaltmak ve ürat nefropatisini Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19)

5 AKUT LENFOBLASTĐK LÖSEMĐ VE PREKÜRSÖR B HÜCRELĐ LENFOMALAR engellemek için allopürinol almalıdır. Allopürinol 300 mg/gün dozunda verilmeli ve yüksek lökosit sayısı veya ısrarlı organomegali varsa doz 600 mg/gün e çıkarılmalıdır. 6 merkaptopürin verildiğinde allopürinol dozu 6 mekaptopürin in etkisini artırabildiğinden dolayı azaltılmalıdır. Hastaların yaklaşık üçte birinde enfeksiyon ve kanama bulunur. Bu hastalar trombositopeni ve granülositopeni, kemoterapi tarafından agreve edildiği için indüksiyon periyodu sırasında enfeksiyon ve hemorajik komplikasyonlar görülebilir. Trombosit sayısı in altına düştüğünde, özellikle febril nötropeni sırasında kanamayı önlemek ve kanama epizodunu durdurmak amacıyla trombosit süspansiyonu verilmelidir. Kanama duruncaya kadar 48 U/gün dozunda verilmelidir. Hastalara random donör trombositlerine karşı refrakter olmaması için HLA uyumlu trombositler verilmelidir. Bu önlem alınırsa indüksiyon tedavisi sırasında hayatı tehdit eden kanama sıklığı önemli ölçüde azaltılabilir. Enfeksiyon profilaksisi: Sitostatik rejimlerin yoğun olarak kullanılması kanser tedavisinde cevap oranını artırmakla birlikte enfeksiyonlara bağlı morbidite ve mortalite oranını da artırmıştır. 24 CD4 sayısının azalması, antikor eksikliği ve allojenik transplantasyonda immünosupressif ilaçların kullanılması ciddi ve ölümcül enfeksiyonlara yol açmaktadır. Eskiden gram negatif mikroorganizmalar febril nötropenide etken iken son 10 yıl içinde kataterlerin daha sık kullanılmasıyla gram pozitif bakteriyel enfeksiyonlar artmıştır. 25 Febril nötropeninin başarılı yönetimi hijyenik prosedürler içeren genel vücut temizliğine, düşük mikroplu yiyeceklere, izolasyona, yüksek etki partiküllü hava filtrasyonuna, antibiyotik profilaksisine, doğru tanıya ve doğru ampirik antibiyotik profilaksisine bağlıdır. Anti bakteriyel profilaksi için ko-trimaksazol ve filorokinonlar kullanılmıştır. Ko-trimaksazol Pnömositis karini pnömonisi (profilaksi tedavisi almazsa %20 hastada görülür) sıklığını da azaltır. Oral amfoterisin B ve triazolle yapılan antifungal profilaksisi, kandida kolonizasyonunu azaltması ve lokal kandida enfeksiyonunu önlemesine rağmen sistemik mikozis enfeksiyonunda başarılı olmamıştır. Flukanazolün kemik iliği transplantasyon hastalarında sistemik Candida albikans enfeksiyonunu azalttığı ancak non-albikans enfeksiyonları (özellikle Candida krusei) artırdığı bildirilmiştir. Yüksek mortalite oranından dolayı Aspergillus enfeksiyonları korkutucudur. Aspergillus enfeksiyonlarının önlenmesi için itrakanazol, intravenöz düşük doz amfoterisin B, lipozomal amfoterisin B, inhale amfoterisin B kullanılabilir. Ancak randomize çalışmalarda faydası gösterilmemiştir. 26 Febril nötropenide tanı amacıyla fizik muayene, kan, idrar, balgam ve enfeksiyondan şüphelenilen diğer bölgelerin kültürleri ve akciğer filmi veya batın ultrasonu gibi görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır. Aspergillus pnömonisinin erken tanısı için akciğerin yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografisi özellikle önemlidir. Fungal pnömoniler bronkoalveoler lavaj ile M. Ali ERKURT ve ark. mikrobiyolojik olarak da ispatlanabilir. Son zamanlarda fungal enfeksiyonların erken tanısı için PCR kullanılmaya başlanmıştır. Febril nötropeninin standart tedavisi mikrobiyolojik sonuçları beklemeden geniş spektrumlu antibiyotiklerin ampirik uygulanmasıdır. Başlangıç tedavisinde laktam antibiyotiklerle aminoglikozidlerin kombine edilmesi altın standarttır. Ancak karbapenemler veya sefalosporinlerle yapılan monoterapinin de eşit derece etkili olduğu bildirilmiştir. 27 Pulmoner infiltrasyonu olan hastalarda uygun anti bakteriyel tedaviye rağmen devam eden ateşin ampirik antibiyotiklerle tedavisinde sistemik fungal enfeksiyonlar göz önünde bulundurulması gereken önemli bir problemdir. 28 Standart antifungal tedavide konvansiyonel amfoterisin B, 5-flusitozinle kombine edilebilir. Kolloidal dağılıma ve lipit kompleksine sahip olduğu için lipozomal amfoterisin B nin toksisitesi daha azdır. 29 Hematopoetik büyüme faktörleri: Granülosit koloni stimüle edici faktör (GCSF) ve granülosit-makofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) gibi büyüme faktörleri ALL tedavisi sırasında destek tedavisinin önemli komponentleridir. Bir çok klinik çalışmada G-CSF nin profilaktik olarak uygulanmasının nötrofil sayısını önemli ölçüde artırdığı gösterilmiştir Bazı prospektif randomize çalışmalarda da febril nötropeninin ve ciddi enfeksiyonların sıklığının ve süresinin önemli ölçüde azaldığı bildirilmiştir. 31,33,34 G-CSF uygulamasının avantajları enfeksiyon komplikasyon riskinin düşük olduğu hastalarda ihmal edilebilirken çoklu tedavi siklusu alan seçilmiş yüksek riskli hastalarda açıktır. 31,35 Bu sonuçların aksine St.Jude hastanesinde yapılan çalışmada akut lösemili hastaların %40 tan fazlasında ciddi nötropeni olmasına rağmen hiçbir hastada G-CSF tedavisinin faydası olmamıştır. 36 Bu çalışmaya karşılaştırıldığında diğer çalışmalarda G-CSF programının çok önemli olduğu belirtilmiştir. 33,34 G-CSF 4 haftalık kemoterapi rejiminden sonra ilk kez verildiğinde faydası sınırlıdır. Bundan dolayı G-CSF bu spesifik rejimlerin miyelotoksisitesini agreve etmeden kemoterapi ile birlikte verilebilir ve bu program klinik etkinin belirlenmesinde önemlidir ,37 Nötrofil toparlanma süresinin artması, dökümante enfeksiyon oranının azalması, intravenöz antibiyotik kullanma süresinin ve hastanede kalma süresinin kısalması tedavi maliyetini azaltabilir. Bu durum hematopoetik büyüme faktörlerinin maliyeti ile kıyaslandığında ağır basmaktadır. Şimdiye kadar yapılan sınırlı sayıda çalışma G-CSF uygulanmasının maliyet-fayda analizinde, tedavinin maliyetini hafif azalttığı yada değiştirmediğini göstermiştir. 36,38 Diğer taraftan bu yazarlar G-CSF uygulanmasının yaşam kalitesine büyük ölçüde katkıda bulunduğuna inanmaktadırlar. Kemoterapi: ALL nin kemoterapisi remisyonindüksiyon ile başlayan birkaç evreye bölünür. Đndüksiyon kemoterapisinin amacı tam kürü (CR) başarmaktır. CR morfolojik kriterler ve moleküler işaretleyiciler tarafından Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19) 47

6 M. Ali ERKURT ve ark. AKUT LENFOBLASTĐK LÖSEMĐ VE PREKÜRSÖR B HÜCRELĐ LENFOMALAR tespit edilir ve löseminin eradikasyonudur. Đndüksiyon evresinin genellikle iyi tanımlanmasına rağmen postremisyon tedavisi konsolidasyon ve idame evresi olarak alt bölümlere ayrılabilir. Genellikle profilaktik santral sinir sistemi tedavisi eklenir. 23 Remisyon-indüksiyon tedavisi: Başlangıç komplikasyonlarının tam tanısı ve tedavisi başarılı indüksiyon tedavisi için önkoşuldur. Hücre redüksiyon evresinde aşırı lösemik yük veya lökosit sayısı (> /L) yüksek olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Yüksek lökosit sayısı (>100, /L) olan hastalarda tedaviye lökoferez ile başlanmalıdır. Ancak hemen hemen bu yakaların hepsi vinkristin ve prednizon ile komplikasyonsuz tedavi edilebilir. Bu yüzden ALL de lökoferez gestasyonel lösemi haricinde önerilmemektedir. Olgun B hücreli ALL nin başlangıç tedavisi siklofosfamid ve prednizolon ile 1 haftada masif tümör kitlesinin lizisi ile sonuçlanır. 39 ALL nin standart indüksiyon tedavisinde çoğu çalışmada vinkristin, prednizon, asparajinaz ve antrasiklin kullanılmıştır. Yalnız başına vinkristin ve prednizon kombinasyonu ile yaklaşık %36-67 oranında CR elde edilir. Ancak ortalama remisyon süresi 37 aydır. Deksametazonun in vitro ortamda yüksek antilösemik aktivite göstermesine ve serebrospinal sıvıya daha iyi penetre olmasına rağmen prednizon ve prednizolon daha sık kullanılır. 40 Daunorubisin veya doksorubisin (adriyamisin) eklenmesi CR oranını %70-85 e yükseltir. 41 Asparaginaz CR oranını etkilemez ancak lösemisiz hayatta kalma oranını (lösemi free survival-lfs) artırır. Đndüksiyon tedavisi sırasında kullanılmazsa konsolidasyon tedavisine eklenir. Pediyatrik relaps ALL hastalarında yapılan çalışmalarda vinkristin ve prednizona asparajinaz eklendiğinde CR oranını arttırdığı bildirilmiştir. 42 Asparajinazın post indüksiyon dozu uygulamasının LFS yi de artırdığı gözlenmiştir. 43,44 Erişkin ALL de bir çalışmada konvansiyonel indüksiyon tedavisine asparajinaz eklenmesi CR oranını artırmamıştır. Ancak asparajinaz ile tedavi edilen hastalarda yüksek LFS oranı beklenmektedir. 45 Đndüksiyon tedavisini geliştirmede sonraki basamak siklofosfamid ve sitozin arabinozid eklenmesidir. Bu CR oranını artırmaz ama remisyon kalitesini artırır. Siklofosfamid ve sitozin arabinozid tedavisi T hücreli ALL gibi spesifik ALL subgruplarında özellikle faydalıdır. 23 Yüksek doz tedavi: Standart indüksiyon tedavisinden sonra yüksek doz sitozin arabinozid (HDAC, 13 gr/m 2, genellikle 12 doz) uygulanması ile ortalama CR oranı %79 olarak bildirilmiştir. Bu yaklaşım konvansiyonel tedaviden üstün değildir. ALL nin bazı subgruplarında LFS artırabilir. 23 Konsolidasyon tedavisi: Konsolidasyon tedavisi çoklu yeni ilaçlar veya indüksiyon rejiminin yeniden uygulanması ile yapılır. Buradaki amaç indüksiyon tedavisinden sonra klinik olarak tespit edilemeyen rezidüel löseminin ortadan kaldırılması ve ilaç dirençli hücrelerin oluşmasına 48 engel olarak relapsın önlenmesidir. Erişkin ALL de konsolidasyon tedavisi LFS i uzatabilir. Konsolidasyon tedavisinde tenipozid, etopozid, m-amsakrin, mitoksantron, idarubisin, HDAC, orta veya yüksek doz metotreksat kullanılır. Allojenik veya otolog kemik iliği transplantasyonu da yoğun post indüksiyon tedavinin bir şekli olarak değerlendirilmelidir. 23 Genel varsayım ALL de erken konsolidasyon tedavisinin remisyon süresini uzattığı ve relapsı önlediği yönündedir. 46 Non randomize çalışmalarda konsolidasyon tedavisi almayan hastaların prognozunun kötü olduğu gösterilmiştir. 47,48 Geçmişte yapılan kıyaslanmalarda bu gözlem doğrulanmıştır. Konsolidasyonsuz yapılan çalışmalarla karşılaştırıldığında 6 siklüs konsolidasyon tedavisi ile LFS in önemli derecede arttığı bildirilmiştir. 49 Prospektif randomize bir çalışmada konsolidasyon rejimi olarak 7+3 (Daunorubisin 7 gün, sitozin arabinozid 3 gün) ve 5+2 tedavisi karşılaştırıldığında ikisinin birbirine üstün olmadığı rapor edilmiştir. 50 Yüksek doz kemoterapi: Yüksek doz kemoterapi i- laç direncinin üstesinden gelmek veya serebrospinal sıvıda terapötik ilaç seviyesini elde etmek amacıyla kullanılır. HDAC: ALL tedavisinde HDAC ile yapılan çalışmalar göstermiştir ki konsolidasyon tedavisinde HDAC için en uygun dozun hangisi olduğu hala belli değildir. Bu çalışmalarda ortalama LFS oranı %30 (26-50) bulunmuştur ve HDAC sız rejimlere üstün değildir HDAC tedavisinin ALL nin spesifik subgruplarında fayda sağlayıp sağlamadığı bilinmemektedir. En iyi sonuçlar pediyatrik B hücreli ALL de(lfs > %80) ve erişkin pre-pre B ALL de (LFS %50-60) alınmıştır. 57,58 Santral sinir sistemi lösemisinde HDAC ın etkisi tartışılmaktadır. ALL ve NHL da 3 gr/m 2 ile 1 gr/m 2 dozunda HDAC karşılaştırıldığında, yüksek dozun serebrospinal sıvıya daha iyi geçtiği bildirilmiştir. Yüksek doz (3 gr/m 2 ) ile serebrospinal sıvı blast hücrelerinden temizlenebilir. Bu uygulama yüksek morbidite oranına rağmen hala haklı gibi görünmektedir. 59 Yüksek doz metotreksat: Yüksek doz metotreksat (HDMTX) çocukluk çağı ALL sinde erişkine göre daha sık kullanılmaktadır. 60 Kullanım dozu 18 g/m 2 dır. HDMTX in sistemik ve testiküler relapsı önleme etkili olduğu görünmektedir. 61 SSS lösemisinde HDMTX kullanımı sonuçları olumlu olarak bildirilmiştir. Çocuklarda SSS relapsında 6 g/m 2 dozunda kullanımı ile %80 oranında CR elde edilmiştir. 61 HDMTX ın konsolidasyon veya indüksiyon tedavisi olarak kullanıldığı bazı çalışmalarda ortalama LFS oranı %41 (%31-57) rapor edilmiştir Đdame tedavisi: ALL tedavisinde idame veya konsolidasyon tedavisinin amacı minimal rezidüel hastalığın (MRH) ortadan kaldırılması olduğu için idame tedavisinin optimal süresi bilinmemektedir. MRH in tespiti için güvenilir yöntemler bulununcaya kadar idame tedavisinin en uygun şeklinin tanımlanması mümkün olmayacaktır. Standart idame tedavisi 6 merkaptopürin ve metotreksat Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19)

7 AKUT LENFOBLASTĐK LÖSEMĐ VE PREKÜRSÖR B HÜCRELĐ LENFOMALAR M. Ali ERKURT ve ark. Tablo 5. Erişkin ALL de kemik iliği transplantasyonu sonuçları. KĐT Hastalık Evresi N LFS Relaps oranı Allojenik CR1 875 %45 (%21-61) %29 (%10-50) CR2 104 %26 (%15-41) %64 (%62-71) Rel/refr 231 %18 (%12-32) %71 (%57-78) Otolog CR1 759 % 43 (%15-75) %57 (%27-67) CR2 465 %28 (%10-31) % 74 (%69-88) Rel/refr 27 %8 %90 MUD 65 %39 (%23-53) %16 Rel/refr 25 % 20 %52 MUD: uyumlu ilgisiz dönor; Rel: relaps; refr: refraktör; CR1: birinci remisyon: CR2 ikinci remisyon. kombinasyonu ile yapılır. Çok merkezli Đtalyan çalışmasında (GIMEMA 0183) hastalara yoğun konsolidasyon tedavisinden sonra rast gele konvansiyonel idame tedavisi veya alternatif olarak farklı yoğun tedavi rejimleri verildi. Tedavi grupları arasında 10 yıllık survival oranı karşılaştırmasında fark yoktu. Bu sonuçlar erken yeterli konsolidasyon tedavisinden sonra idame tedavisinin survival üzerine etkisi olmadığını gösterebilir. 67 Ancak indüksiyon ve konsolidasyon tedavisinden sonra idame tedavisinin bütünüyle terk edilmesi ile olumsuz sonuçlar bildirilmiştir. 55,68-70 Santral sinir sistemi lösemisinin profilaksisi: Tanı anında ALL hastalarında SSS lösemisi %6 (1-10) oranında görülür. T hücreli ALL de %8 olgun B hücreli ALL de %13 tür. 71 SSS lösemisinin profilaksisi ve tedavisi sadece intratekal metotreksatla yada sitozin arabinozid veya prednizon kombinasyonu ile yapılabilir. Omaya rezervuarı ile intratekal tedavi uygulanabilir. Kraniyel radyoterapi yada HDAC veya HDMTX ile sistemik tedavi de uygulanabilir. SSS profilaksisi almayan çocuk ve erişkin ALL hastalarında SSS relapsı %30(29-32) oranında görülmektedir. 71,72 Yalnızca intratekal kemoterapi ile izole veya kombine SSS relapsı %13(8-19) oranında azaltılabilir. Đndüksiyon tedavisi sırasında sadece birkaç doz uygulama ile karşılaştırıldığında idame tedavisi sırasında aralıklı olarak uygulamanın etkiyi artırdığı görülmüştür. 73 Birçok erişkin ALL çalışmasında SSS profilaksisine radyoterapi eklenmesi ile SSS relapsının %9(3-19) oranında azaldığı bildirilmiştir. Remisyon indüksiyon tedavisinden sonra erken radyoterapi uygulanmasının konsolidasyon tedavisi sırasında gecikmiş radyoterapi uygulamasına göre daha üstün olduğuna dair kanıtlar vardır. 71 Son zamanlarda yapılan birçok çalışmada kombine tedavi yaklaşımının yüksek etkisi gösterilmiştir. Đntratekal tedavi ile birlikte uygulandığında SSS relaps oranı %7(2-16), buna SSS radyoterapisi de eklendiğinde relaps oranının %6(1-13) olduğu rapor edilmiştir. M.D. Anderson kanser merkezinde erken yüksek doz kemoterapi ve intratekal tedavi ile en düşük SSS relaps oranı (%2) başarılmıştır. 74 Profilaktik SSS tedavisi akut veya kronik nörotoksisite ile sonuçlanabilir. Bunlar febril reaksiyon, araknoidit, lökoensefalopati ve öğrenme güçlüğüne yol açabilen subklinik bozukluklardır. Bu yan etkiler özellikle çocuklarda görülür, erişkinlerde subklinik olarak seyreder. 75 Relaps veya rezistans lösemi tedavisi: CR başarılamayan veya relaps olan hastalarda standart indüksiyon tedavisi benzeri vinkristin, antrasiklinler ve steroid içeren tedavi rejimleri kullanılması ile %61 oranında CR elde edilmiştir. 76,77 HDMTX, HDAC ve antrasiklin türevleri olan mitoksantron ve rubidazon gibi tek ajan kullanılan çalışmalarda ikinci remisyon oranı %30 iken amsakrin, teniposid ve etapozid gibi ajanların %10-15 oranında etkili olduğu bulunmuştur. 46 Yüksek doz sitozin arabinozid relaps adult ALL de geniş ölçüde çalışılmıştır. 90 hastayı içeren bir pilot çalışmada ortalama remisyon oranı %37 olarak bildirilmiştir. HDAC; mitoksantron, amsakrin ve vinkristin+steroidle kombine kullanıldığında ise CR oranı %50-60 yükselmiştir. 78 HDAC ın idarubisin ile kombinasyonu sonucunda %46-64, fludarabinle kombinasyonu ile de %67-83 oranında CR elde edilmiştir. Bu çalışmalarda ortalama remisyon süresi 5 ay ve sağ kalım oranı da %16 olarak rapor edilmiştir Relaps hastalarda tedavinin sonucunu tahmin etmede en önemli faktör birinci remisyonun süresidir. Uzun remisyon süresi olan hastalar (> 18 ay) kısa remisyon süresi (< 18 ay) olanlarla karşılaştırıldığında daha yüksek CR oranına sahiptir. 84,85 Bütün kemoterapi rejimleri için ikinci remisyon süresi genellikle 6 aydan kısadır. Kemoterapi ile uzun dönem sağ kalım oranı %5 den azdır. Bu yüzden relaps veya rezistan ALL li erişkin hastalar için kürativ tedavi yöntemi kemik iliği transplantasyonudur. Relaps tedavisinin en önemli amacı kemik iliği transplantasyonuna hazırlanırken yeterli süreyi kazanmak için ikinci remisyon süresini uzatmaktır. 23 Kemik iliği transplantasyonu: Kemik iliği transplantasyonu ALL de rezidüel hastalığın ortadan kaldırılması için bir postremisyon stratejisidir. Kemoterapiden sonra remisyon süresinin tahmininde kullanılan yaş, lökosit sayısı ve immünfenotiplendirme gibi prognostik faktörler Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19) 49

8 M. Ali ERKURT ve ark. AKUT LENFOBLASTĐK LÖSEMĐ VE PREKÜRSÖR B HÜCRELĐ LENFOMALAR kemik iliği transplantasyonundan sonra da geçerlidir. 86 Đstisna olarak Ph pozitif ALL kemoterapiden sonra kötü prognozlu iken allojenik kemik iliği transplantasyonu ile daha olumlu sonuçlar verir ve LFS oranı %30-40 dır Allojenik kemik iliği transplantasyonu: ALL de allojenik kemik iliği transplantasyonu sonuçları, yaş ve hastanın remisyon durumuna bağlıdır. 90 En iyi sonuçlar birinci remisyon sırasında transplantasyon yapılan hastalarda elde edilmiştir. 875 hastada yapılan bir çalışmada LFS oranı %45 idi. Relaps oranı %29 ve tedaviyle ilişkili mortalite oranı %33 idi. (Tablo 5). Son çalışmalarda tedaviyle ilişkili mortalitenin azalmasından dolayı daha iyi sonuçlar alınmaktadır. 91 ALL de Graft versus lösemi etkisinin olduğuna dair kanıtlar vardır. Birkaç çalışmada sınırlandırılmış graft versus host hastalığı olan hastalarda relaps oranı azaldığı bildirilmiştir. 92 Allojenik kemik iliği transplantasyonundan sonra ikinci remisyonda LFS oranı %26 dır. %64 relaps oranı hala yüksektir. Yoğunlaştırılmış rejimler kullanarak yada periferik kök hücre transplantasyonu ile graft versus lösemi etkisi yaratılarak remisyon kalitesi artırılıp gelişme sağlanabilir. Refrakter veya relaps ALL de uzun dönem sağ kalım oranı %18 dir (Tablo 6). 23 Otolog kemik iliği transplantasyonu: Kemik iliği transplantasyonunun bu şeklinde rezüdiel lösemi hücrelerinin geri infüzyonu riski ve graft versus lösemi etkisinin kaybından dolayı yüksek relaps oranı vardır. 4 hidroperoksisiklofosfamid ve mafosfamid gibi ilaçlar veya lösemik hücrelerin üstündeki monoklonal antikor reaktif yüzey işaretleyiciler kullanılarak yapılır. 93, hasta üzerinde yapılan bir çalışmada otolog kemik iliği transplantasyonunun ilk remisyonunda sürpriz şekilde iyi sonuçları ortaya çıkmıştır ve LFS oranı %42 dir. Tedaviyle ilişkili mortalite oranı %20 den azdır (Tablo 5). Benzer şekilde sonuçlar Avrupa kemik iliği transplantasyon grubunun yaptığı çalışmada standart riskli ALL (N:280) için LFS oranı %42 ve yüksek riskli ALL(N:174) için %40 olarak bildirilmiştir. 95 %50 relaps oranı hala yüksektir. Otolog kemik iliği transplantasyonu olan 513 hastada ikinci tam remisyonda LFS oranı %22 idi. Kemoterapiye göre belirgin olarak üstün bulundu ancak %71 relaps oranı hala yüksektir. 23 Prognoz: En önemli risk faktörü ilerlemiş yaş ve Ph pozitif ALL dir. Prognostik faktörler remisyon süresi ve sağ kalım için çok önemlidir (Tablo 7). T lineage ALL: T ALL de CR oranı > %80 ve LFS oranı %46 dır. Remisyon süresi 10 aydan az ve sağ kalım oranı %10 dan düşüktür. 96,97 B lineage ALL: C-ALL de CR oranı %80 e yükselmiştir ancak hastaların üçte biri yaşamaktadır. Bu C- ALL li hastaların yaklaşık %30 unun Ph/bcr/abl pozitif olması nedeniyle kötü prognozlu olması şeklinde açıklanabilir. Pre-B ALL li hastaların sonuçları da C-ALL ye benzerdir. Pre-pre B ALL subtipli veya t(4,11) translokasyona sahip erişkin hastalar kötü prognozludur. 98,99 Diğer prognostik faktörler: SSS tutulumu, hepatomegali, splenomegali ve mediyastinal tutulumu olan hastalar kötü prognoza sahiptir. Minimal rezidüel hastalık (MRH): Morfolojik olarak tespit edilemeyen lösemi hücreleri olarak tanımlanır. Moleküler ve immünolojik teknikler ile tespit edilebilir. Sitogenetik hücre kültür teknikleri, flow sitometri, immünfenotipleme, lösemi spesifik DNA tespiti veya PCR kullanılır Đmmünglobülin ağır zincir geninin veya T hücre reseptör geninin rearanjmanı MRH ın tespiti için gerekmektedir. Tüm kanser hücrelerinde ALL nin klonal Tablo 6. Erişkin ALL de subgruplara göre sonuçlar. Subgrup Đnsidans Hasta sayısı Remisyon oranı Ort.remisyon süresi LFS Tüm hastalar 4474 %75 (63-86) 23 (11-41) %31 (13-44) Yaş(yıl) % % %80 % %36-63 %20 >60 %33-65 %0-10 Subtiple T-cell ALL % % %46 Pre-pre-B-ALL %11 57 % 75 %50 Common ALL % %80 22 %30 B-cell ALL % 3 89 %77 a %58 My+ ALL % %62 a %30 Sitogenetik Ph/bcr-abl+ALL % %66 9 %0-16 Risk grup High % %0-25 Low %30 >24 %50 50 Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19)

9 AKUT LENFOBLASTĐK LÖSEMĐ VE PREKÜRSÖR B HÜCRELĐ LENFOMALAR Tablo 7. Erişkin ALL de remisyon sırasında kötü prognostik faktörler. Tam remisyonun geç elde edilmesi; >4 hafta Yüksek lökosit sayısı; >10,000>30,000>100,000/ 10 6 /L Đleri yaş >35>50>60 y Đmmünolojik subtipler Pre-T-ALL Pre-pre-B-ALL (?) Kromozomal anormallikleri Ph+ ALL (t[9;22]), (bcr-abl) t(4;11) [ALL1-AF4] davranışı bu hücrelerin spesifik ve benzersiz rearanjmanı ile ortaya çıkartılır. PCR ile lösemi spesifik işaretleyicilerin çoğaltılması sonucunda bir lösemik hücre 10 5 normal hücreden ayırt edilebilir. Son çalışmalarda PCR tarafından multipl genlerin iki veya daha fazla fonksiyonel bölgelerindeki rearanjmanlarının gösterilmesi ile ALL hastalarında yaklaşık %90 oranında MRH tespit edilebilir. PCR ile lösemi spesifik kromozom translokasyonunun gösterilmesi sonucunda MDH yüksek duyarlılıkta tespit edilebilir. PCR analizi ile ALL hastalarının %50 den fazlasında kromozomal translokasyonlar (bcr-abl, E2A-PBX1, MLL- AF4, and TEL-AML1) gösterilebilir. 103,104 MRH ın ısrarlı pozitif bulunması yüksek olasılıkla bir sonraki relapsı işaret eder. Ancak MRH ın olmaması remisyonu garanti etmez. 105 Sonuç olarak MRH yoksa tedavi kesilebilir veya MRH pozitifse kemik iliği nakli gibi alternatif tedavilere geçilebilir. ALL de MRH değerlendirmesi tedavinin bireyselleştirilmesine yol açabilir. 23 M. Ali ERKURT ve ark. Prekürsör B Hücreli Lenfoblastik Lenfoma Prekürsör B lenfoblastik lösemi (ALL)/lenfoma), lenfoblast olarak adlandırılan prekürsör B hücrelerinden oluşmaktadır. Lösemi ve lenfoma birbiri ile örtüşen klinik, patolojik, immünolojik, sitogenetik özellikler içermektedir. Bu nedenle aynı antitenin farklı klinik prezentasyonu olarak kabul edilmektedir. Prekürsör B hücreli lenfoblastik lenfoma lenfomaların en nadir tipidir. Lenfoblastik lenfomaların %10 undan azı B hücre kökenlidir. Lenfoblastik lenfomaların %2.5 unu prekürsör-b hücreli lenfoblastik lenfoma oluşturur. Bunlar periferik kan tutulumu olmaması, blast hücreleri tarafından kemik iliği tutulumunun olmaması veya kemik iliğinin interstisyel tutulumu, ekstramedüller tümöre bağlı klinik semptomların olması ile ALL den ayrılır. 106 Bu kanserler sıklıkla servikal nodlar, kemik, santral sinir sistemi veya cilt tümörü olarak skalp ve yüzde görülür. Mediyastinal kitle olarak bulunmazlar. 107,108 Histopatolojik olarak sık mitoz ve yıldızlı gökyüzü manzarası şeklinde diffüz geniş bir paternde görünürler. Lenf nodlarının kapsüller tutulumu sık izlenir. Sitolojik olarak bu tümörler küçük-orta boyda, düzensiz çekirdekleri olan, dağınık kromatin ağlı ve küçük çekirdekçiklere sahiptir. B hücreli lenfoblastik lenfomaların çoğu CD19+, CD20+, CD10+ dır ve sitoplazmik immünglobülinleri yoktur. Terminal deoksinükleotidil transferazı(tdt) değişken olarak eksprese ederler. 106 Ancak çok az vakada yüzey immünglobülinleri tanımlanmıştır. 109 Morfolojik olarak T hücreli lenfoblastik lenfoma veya mantle hücreli lenfomanın blastik varyantından ayırt edilemez. Mantle hücreli lenfomanın tipik histolojik görünümü olması veya monotipik yüzey immünglobülin+, CD5+ ve CD10- olması ayrıcı tanıda faydalı olabilir. 110 NHL-BFM 86 ve 90 protokolleri ile yılları arasında tedavi edilen toplam 1075 hastadan 27 sinde prekürsör-b hücreli NHL saptanmış, bunların 21 i T-hücreli lenfoblastik lenfomadakine benzer şekilde BFM-ALL tipi protokol ile tedavi edilmiştir. Altı hasta ise B-NHL tipi tedavi almıştır. Tüm grupta LFS %73 bulunmuş, 5 nüks görülmüştür. Bu nükslerden ikisi ALL tipi tedavi alan 21 hastada, üçü ise B-NHL tedavisi alan 6 hastada ortaya çıkmıştır. ALL tipi tedavi ile 10 yıllık EFS olasılığı %80, 5 yıllık genel sağ kalım %92 bulunmuştur. 111 KAYNAKLAR 1. Hoelzer D. Which factors influence the different outcome of therapy in adults and children with ALL? Bone Marrow Transplant 1989;4(Suppl 1); Mauer AM. Adult and childhood acute lymphocytic leukemia: are they different diseases? Am J Hematol 1993;42: Hernandez JA, Land KJ, McKenna RW. Leukemias, myeloma, and other lymphoreticular neoplasms. Cancer 1995;75: Ludwig WD, Raghavachar A, Thiel E. Immunophenotypic classification of acute lymphoblastic leukemia. Baillieres Clin Haematol 1994;7: Thiel E, Kranz BR, Raghavachar A, et al. Prethymic phenotype and genotype of pre-t(cd+/er)-cell leukemia and its clinical significance within adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 1989;73: Secker-Walker LM, Prentice HG, Durrant J, Richards S, Hall E, Harrison G. Cytogenetics adds independent prognostic information in adults with acute lymphoblastic leukaemia on MRC trial UKALL XA. Br J Haematol 1997;96: Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic findings and outcome. A collaborative study of the Groupe Francais de Cytogénétique Hématologique. Blood 1996;87: Maurer J, Janssen JW, Thiel E, et al. Detection of chimeric BCR- ABL genes in acute lymphoblastic leukemia by the polymerase chain reaction. Lancet 1991;337: Gehly GB, Bryant EM, Lee AM, Kidd PG, Thomas ED. Chimeric Bcr-abl messenger RNA as a marker for minimal residual disease in patients transplanted for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 1991;78: Westbrook CA, Hooberman AL, Spino C, et al. Clinical significance of the BCR-ABL fusion gene in adult acute lymphoblastic leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study (8762). Blood 1992;80: Hoelzer D, Martin H, Atta J, Ludwig W-D, for the GMALL Study Group: Treatment of Ph+ and t(4;11) ALL. Ann Hematol 1997; 74:A Sandler DP, Ross JA. Epidemiology of acute leukemia in children and adults. Semin Oncol 1997;24:3-16. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19) 51

10 M. Ali ERKURT ve ark. AKUT LENFOBLASTĐK LÖSEMĐ VE PREKÜRSÖR B HÜCRELĐ LENFOMALAR 13. Chaganti RS, Miller DR, Meyers PA, German J. Cytogenetic evidence of the intrauterine origin of acute leukemia in monozygotic twins. N Engl J Med 979;300: Heath CW. Leukemogenesis and low-dose exposure to radiation and chemical agents. In: Yohn DS, Blakeslee JR, eds. Advances in Comparative Leukemia Research. Amsterdam; North- Holland/Elsevier: p Heasman MA, Kemp IW, MacLaren AM, Trotter P, Gillis CR, Hole DJ. Incidence of leukaemia in young persons in west of Scotland. Lancet 1984;1: Sali D, Cardis E, Sztanyik L, et al. Cancer consequences of the Chernobyl accident in Europe outside the former USSR: a review. Int J Cancer 1996;67: Souchkevitch GN. Main scientific results of the WHO International Programme on the Health Effects of the Chernobyl Accident (IPHECA). World Health Stat Q 1996;49: Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, et al. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1991;325: Hunger SP, Sklar J, Link MP. Acute lymphoblastic leukemia occurring as a second malignant neoplasm in childhood: report of three cases and review of the literature. J Clin Oncol 1992;10: Vousden KH, Farrell PJ. Viruses and human cancer. Br Med Bull 1994;50: Epstein MA, Achong BG. The relationship of the virus to Burkitts lymphoma. In: Epstein MA, Achong BG, eds. The Epstein-Barr Virus. New York: Springer-Verlag; p Yoshida M, Seiki M, Yamaguchi K, Takatsuki K. Monoclonal integration of human T-cell leukemia provirus in all primary tumors of adult T-cell leukemia suggests causative role of human T- cell leukemia virus in the disease. Proc Natl Acad Sci USA 1984 ;81: Hoffman R. Hematology: Basic Principles and Practice, 3 rd ed. Copyright 2000 Churchill Livingstone, Inc. p Meunier F. Targeting fungi: a challenge. Am J Med 1995;99: Rogers TR. Prevention of infection during neutropenia. Br J Haematol : Uzun O, Anaissie EJ: Antifungal prophylaxis in patients with hematologic malignancies: a reappraisal. Blood 1995;86: Ramphal R, Gucalp R, Rotstein C, Cimino M, Oblon D. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am J Med 1996;100: Sugar AM. Empiric treatment of fungal infections in the neutropenic host. Arch Intern Med 1990;150: Hiemenz JW, Walsh TJ. Lipid formulations of amphotericin B: recent progress and future directions. Clin Infect Dis 1996;22 (Suppl 2):S Kantarjian HM, Estey E, O Brien S, et al. Granulocyte colonystimulating factor supportive treatment following intensive chemotherapy in acute lymphocytic leukemia first remission. Cancer 1993;72: Welte K, Gabrilove J, Bronchud MH, Platzer E, Morstyn G. Filgrastim (r-methug-csf): the first 10 years. Blood 1996;88: Scherrer R, Geissler K, Kyrle PA, et al. Granulocyte colonystimulating factor (G-CSF) as an adjunct to induction chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Ann Hematol 1993;66: Ottmann OG, Hoelzer D, Gracien E, et al. Concomitant granulocyte colony-stimulating factor and induction chemoradiotherapy in adult acute lymphoblastic leukemia: a randomized phase III trial. Blood 1995;86: Geissler K, Koller E, Hubmann E, et al. Granulocyte colonystimulating factor as an adjunct to induction chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia: a randomized phase-iii study. Blood 1997;90: Dibenedetto SP, Ragusa R, Ippolito AM, et al. Assessment of the value of treatment with granulocyte colony-stimulating factor in children with acute lymphoblastic leukemia: a randomized clinical trial. Eur J Haematol 1995;55: Pui CH, Boyett JM, Hughes WT, et al. Human granulocyte colony-stimulating factor after induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1997;336: Ottmann OG, Ganser A, Freund M, et al. Simultaneous administration of granulocyte colony-stimulating factor (Filgrastim) and induction chemotherapy in acute lymphoblastic leukemia: a pilot study. Ann Hematol 1993;67: Mitchell PL, Morland B, Stevens MC, et al. Granulocyte colonystimulating factor in established febrile neutropenia: a randomized study of pediatric patients. J Clin Oncol 1997;15: Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996;87: Balis FM, Lester CM, Chrousos GP, Heideman RL, Poplack DG. Differences in cerebrospinal fluid penetration of corticosteroids: possible relationship to the prevention of meningeal leukemia. J Clin Oncol 1987;5: Stryckmans P, Debusscher L. Chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukaemia. Baillieres Clin Haematol 1991;4: Ertel I, Nesbit M, Hammond D, Weiner J, Sather H. Effective dose of L-asparaginase for induction of remission in previously treated children with acute lymphocytic leukemia: a report from Childrens Cancer Study Group. Cancer Res 1979;39: Sallan S, Hitchcock-Bryan S, Gelber R. Influence of intensive asparaginase in the treatment of childhood non-t-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res 1983;43: Clavell LA, Gelber RD, Cohen HJ, et al. Four agent induction and intensive asparaginase therapy for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1986;315: Nagura E, Kimura K, Yamada K, et al. Nation-wide randomized comparative study of doxorubicin, vincristine and prednisolone combination therapy with and without L-asparaginase for adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer Chemother Pharmacol 1994;33: Hoelzer D, Gale RP. Acute lymphoblastic leukemia in adults: recent progress, future directions. Semin Hematol 1987;24: Fiere D, Extra JM, David B, et al. Treatment of 218 adult acute lymphoblastic leukemias. Semin Oncol 1987;24: Sackmann-Muriel F, Svarch E, Eppinger Helft M, et al. Evaluation of intensification and maintenance programs in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1978;42: Lluesma-Gonalons M, Pavlovsky S, Santarelli MT, et al. Improved results of an intensified therapy in adult acute lymphocytic leukemia. Ann Oncol 1991;2: Ellison RR, Mick R, Cuttner J, et al. The effects of postinduction intensification treatment with cytarabine and daunorubicin in adult acute lymphocytic leukemia: a prospective randomized clinical trial by Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 1991;9: Willemze R, Zijlmans JMJM, den Ottolander GJ, et al. High-dose Ara-C for remission induction and consolidation of previously untreated adults with ALL or lymphoblastic lymphoma. Ann Hematol 1995;70: Hoelzer D. High-dose chemotherapy in adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol 1991;28(3 Suppl 4): Cassileth PA, Andersen JW, Bennett JM, et al. Adult acute lymphocytic leukemia: the Eastern Cooperative Oncology Group experience. Leukemia 199;26(suppl 2): Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3(19)