T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİMDALI PREMATÜR OVER YETERSİZLİĞİ SAPTANMIŞ

Transkript

1 T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİMDALI PREMATÜR OVER YETERSİZLİĞİ SAPTANMIŞ KARYOTİPİ NORMAL (46 XX) OLGULARDA ANDROJEN DÜZEYLERİ, ÖSTROJEN REPLASMAN TEDAVİSİNİN ANDROJEN DÜZEYLERİNE, KEMİK YIKIM ÜRÜNÜ OLAN KOLLAGEN TİP 1 ÇAPRAZ BAĞLI N TELOPEPTİT (NTX) ÜZERİNE ETKİSİ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Ebru ALICI DAVUTOĞLU Tez Danışmanı Doç. Dr. Süleyman Engin AKHAN İSTANBUL Haziran 2008

2 2

3 3 T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİMDALI PREMATÜR OVER YETERSİZLİĞİ SAPTANMIŞ KARYOTİPİ NORMAL (46 XX) OLGULARDA ANDROJEN DÜZEYLERİ, ÖSTROJEN REPLASMAN TEDAVİSİNİN ANDROJEN DÜZEYLERİNE, KEMİK YIKIM ÜRÜNÜ OLAN KOLLAGEN TİP 1 ÇAPRAZ BAĞLI N TELOPEPTİT (NTX) ÜZERİNE ETKİSİ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Ebru ALICI DAVUTOĞLU Tez Danışmanı Doç. Dr. Süleyman Engin AKHAN İSTANBUL Haziran 2008

4 4

5 5 ÖNSÖZ Prematür over yetersizliği, genç kadınları etkileyen ve bu kadınların tüm yaşamları boyunca olumsuz etkilere neden olabilecek bir durumdur. Prematür over yetersizliğinin kemik yapısı ve androjen seviyeleri arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmamızın, meslektaşlarıma hastalara yaklaşımda yararlı bilgiler sağlamasını dilerim. Bu tezin hazırlanmasındaki yardımlarından dolayı, tez danışmanım Doç. Dr. Süleyman Engin AKHAN a, çalışmanın çeşitli bölümlerinde yaptıkları katkılarından dolayı Prof. Dr. Ayşegül Telci ye teşekkür ederim. Başta anabilimdalı başkanımız Prof. Dr. Sinan BERKMAN olmak üzere, uzmanlık eğitimim boyunca bana emeği geçen değerli hocalarıma; ayrıca, asistanlık süremi birlikte geçirdiğim tüm arkadaşlarıma teşekkürlerimi sunarım. Bu çalışmanın gerçekleşmesine yaptığı maddi katkılardan dolayı İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Yürütücü Sekreterliği ne teşekkür ederim. Tezimin her aşamasında verdiği yardım ve desteklerinden dolayı sevgili eşim, hayatım boyunca yanımda olan, bugünlere gelmemde en büyük yere sahip canım annem, babam ve kardeşime sonsuz teşekkürler Dr. Ebru ALICI DAVUTOĞLU 1 Haziran 2008

6 6 İÇİNDEKİLER Giriş... 1 Genel Bilgiler... 4 Gereç ve Yöntem Bulgular Tartışma ve Sonuç Kaynaklar Ekler Özgeçmiş... 80

7 7 TABLOLAR Tablo 1: Doza bağlı sterilite riski Tablo 2: POF için tanımlanan etyolojik faktörler Tablo 3: Overyan rezerv ile serum AMH ilişkisi Tablo 4: 115 POF lu kadındaki klinik bulgular Tablo 5: POF hastalarında kullanılan diyagnostik testler Tablo 6: Östrojen tedavisinin sağlam (ateroskleroza ait erken bulguların izlenmediği) damarlar üzerindeki antiaterojenik etkilerinin Tablo 7 :Kadında androjen yetmezliği sendromu için tanı kriterleri Tablo 8: Kadında Androjen Yetmezliği Sendromunun etyolojisi Tablo 9: Çalışmaya alınan 46 POF olgusunun ve kontrol gruplarının kendi aralarında yaşlarına göre dağılımı Tablo 10: POF (n=46) ve kontrol gruplarının (n=15) demografik ve klinik özellikleri Tablo 11: Değişkenlerin POF olgularındaki ortalama ve standart sapmaları Tablo 12: Değişkenlerin tüm gruplardaki ortalama ve standart sapmaları Tablo 13: Değişkenlerin ortalama ve standart sapma değerlerinin HT si alan ve almayan POF gruplarıyla kontrol grupları arasındaki karşılaştırması Tablo 14: Değişkenlerin 30 yaş ve altı POF olguları ile 30 yaş üzeri POF olgularındaki ortalama ve standart sapmaları Tablo 15: POF olgularının yaş, serum estradiol, FSH, androstenodion, total/serbest testosteron, DHEA-S, SHBG ve BMI değerlerinin BMD, NTX ve Beck depresyon ölçeği açısından karşılaştırılması ŞEKİLLER Şekil 1: POF, doğal menopoz ve sağlıklı genç grup olarak ele alınan 3 grubun Femur Kemik Mineral yoğunluklarının karşılaştırmasını gösteren grafik Şekil 2 : POF, doğal menopoz ve sağlıklı genç grup olarak ele alınan 3 grubun serum estradiol düzeylerinin karşılaştırmasını gösteren grafik

8 8 KISALTMALAR Adrenokortikotropik hormon (ACTH) Androstenedion (A) Deoksipridinolin (D-pyr) Dual enerji X-ışını absorpsiyometre (DEXA) Dihidroepiandrosteron (DHEA) Dihidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) Follikül stimüle edici hormon (FSH) Hormon Replasman Tedavisi (HRT) In Vitro Fertilizasyon (IVF) Kemik alkalen fosfotaz (BALP) Kemik mineral yoğunluğu (BMD) Kollajen Tip I çapraz bağlı N-telopeptit (NTx) Lüteinize edici hormon (LH) Östradiol (E 2 ) Östrojen (E) Östron (E 1 ) Pridinolin (pyr) Prematür Over Yetersizliği (POF) Seks hormon bağlayıcı globülin (SHBG) Standart sapma (SS) Testesteron (T) Vücut kitle endeksi (BMI) Hormon Replasman Tedavisi (HT)

9 9 ÖZET Beklenen yaşam süresinin uzaması ile menopozda geçirilen zaman dilimi artışı kaçınılmazdır. POF hastaları için bu sürenin daha uzun olması sebebiyle seksüel hormon eksikliğinin etkileri de artacaktır. Uzun süreli östrojen eksikliği osteoporoz için risk faktörüdür. Amaç: Normal karyotipi olan (46 XX) POF olgularında, androjen düzeylerini belirlemek, östrojen replasman tedavisinin androjen düzeylerine etkisini incelemek ve varsa androjen düzeyleri ile osteoporoz ilişkisini bir kemik yıkım belirteci olan NTx (prokollajen ve kollajen tip 1 çapraz bağlı N telopeptit) ve kemik mineral yoğunluğu üzerinden ortaya koymaktır. Gereç ve Yöntem: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Kadın hastalıları ve Doğum A.B.D Polikliniği ne başvuran 46 hasta tespit edildi. Hastaların yaşları 17 ile 41 (28,84 ± 7,85SS) arasında değişmektedir. 46 hasta spontan POF tanısı almış olup, bu hastalardan 30 yaş ve altında olanların yapılan karyotip analizi sonucu, tamamının karyotipi 46 XX olarak tespit edildi. Bu hastaların 26 sı kliniğimize başvurdukları sırada hormon replasman tedavisi alırken 20 si henüz tedavi almamaktaydı. Çalışmaya kontrol grubu olarak yaşları 44 ile 55 arasında (51,1 +3,2 SS) olan 15 doğal menopozlu kadın ve yaşları 22 ile 40 arasında (30,7 + 4,7SS) 15 reprodüktif çağdaki kadın dahil edildi. Bu hastaların klinik ve laboratuvar değerlendirmeleri yapılarak demografik özellikleri, biyokimyasal ve hormonal değerleri tespit edildi. Hastaların kemik yoğunluğu ölçümü (Lunar DPX) yapıldı, kemik yıkım ürünü olan NTx serumda ELİSA yöntemiyle saptandı. 30 yaş ve altı ile 30 yaş üzeri, hormon replasman tedavisi alan ve almayan toplam 4 grupta incelenen POF olgularının, androjen düzeyleri, kemik mineral yoğunluğu ile serum NTX ölçümleri hem kendi aralarında hem de kontrol grupları ile karşılaştırıldı. Ayrıca hastaların ve kontrol grubunun serum androjen düzeyleri ile Beck skalası uygulanarak elde edilen depresyon skorları birbirleriyle karşılaştırıldı. Bulgular: POF hastalarında uygulanan hormon replasman tedavisi serum androjen düzeylerine etki etmemektedir. Androjen düzeyleri yine POF grubunda, kemik mineral yoğunluğu üzerine etki etmezken, total testosteron düzeyleri ile kemik yıkım belirteci olan NTX arasında negatif korelasyon saptanmıştır. Ayrıca total testosteron düzeyindeki artış, hastaların depresyon skorlarına negatif yönde etki etmektedir.

10 10 Sonuç: POF tanısı olan ve total testosteron seviyesi daha düşük olan hastalarda, kemikteki remodelling (resorbsiyon ve formasyon) sürecinin, negatif yönde etkilendiği düşünülmektedir. Ayrıca kadının genel iyilik hali ile total testosteron seviyeleri arasında benzer şekilde bir ilişki kurulmuştur. Total testosteron seviyelerinin kadının hem kemik metabolizması hem de sosyal yaşantısı üzerine olan bu etkileri, POF hastalarında androjen yetmezliği tabsuna dikkati çekmektedir.

11 11 SUMMARY With increasing life expectancy the prolonged menopausal life span is inevitable. This time is longer for the patients with POF, therefore the consequences of deficiency of sexual hormones will increase. Estrogen deficiency for a long period is a risk factor for osteoporosis. Objective: To determine women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure serum androgen levels, whether any effect of estrogen therapy on serum androgen levels, and to understand ıf there is a relationship between serum androgen levels and bone quality of cases of POF; by two different way and looking for a correlation. Materials and Methods: 46 patients admitted to Istanbul Faculty of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology were evaluated. The ages of the patients varies between 17 to 41 (28,84 ± 7,85SD). 46patients are diagnosed as POF; 30 years old and below of them were karyotypically evaluated. All of the results are normal karyotye; 46, XX. 26 of 46 women were on hormone therapy at first visit. 15 control women were healty, menopausal whom ages were between 44 to 55 (51,1 + 3,2 SS) and 15 control women were healty, regularly menstruating whom ages between 22 to 40 (30,7 + 4,7SS). The demographic properties, biochemical and hormonal levels were obtained. BMD measurement by Lunar DPX is planned. The measurement of biochemical markers of bone metabolism (NTx) in serum by ELISA metod is planned. POF patients classified as at or below 30 and over 30 years of age whether on or off hormone therapy. Comparision of serum androgen levels, bone mineral density and serum NTX levels between POF and control groups were evaluated. The depression scors of POF and control groups and androgen levels were compared. Results: Serum androgen levels of POF patients is not affected by hormon therapy.bone mineral density of POF patients is not affected by serum androgen levels. Serum total testosteron is negatively correlated with both serum NTX levels and Beck depression scores. Conclusion: Bone quality is affected negatively in POF patients with low serum total testosterone. diagnosed as POF. Very similar correlation between low serum total testosteron levels and general well being of POF patients is confirmed. GİRİŞ

12 12 Amenore, adet görmeme veya adetten kesilme hali olup primer ve sekonder olarak sınıflandırılabilir. Primer amenore 16 yaşa kadar hiç adet görememe; sekonder amenore de en az 4-6 ay boyunca adetten kesilmedir. Prematür over yetersizliği(pof), 40 yaşından önce amenoreye neden olan hipoöstrojenizm ve yüksek gonadotropin değerleri ile karakterize olan bir durumdur. Primer amenoresi olan kadınlarda POF prevelansı % 10-28, sekonder amenoresi olanlarda ise % 4-18 arasındadır(1). POF genel olarak kadınların % 1 inde görülür ve hastalar karşımıza primer veya sekonder amenore olarak çıkabilir(2). POF olan birçok kadın gerçek menopozdan farklı olarak yıllarca aralıklı bir şekilde over fonksiyonu gösterebilir. Spontan POF olan kadınların düşük de olsa spontan gebelik şansları vardır. Yaklaşık % 10 u POF teşhisini takiben gebe kalırlar. POF teşhisinde, gebelik ekarte edildikten sonra FSH, LH ve E 2 ölçümleri önemlidir. Bir ay ara ile iki kez menopoz değerlerindeki FSH ölçümü(>40 µiu/ml) POF için diyagnostiktir. Yüksek gonadotropin ve düşük E 2 düzeyleri POF u tanımlar(3). 30 yaş altında POF tanısı alan tüm hastalara kromozom analizi yapılmalıdır. Çünkü, Y kromozomu taşıyanlarda, gonodal germ hücreli tümör oluşma riski vardır. Y kromozomu olanlarda bilateral gonadektomi yapılmalıdır. Beklenen yaşam süresinin uzaması ile menopozda geçirilen zaman dilimi artışı kaçınılmazdır. POF hastaları için bu sürenin daha uzun olması sebebiyle seksüel hormon eksikliğinin etkileri de artacaktır. Ayrıca genç yaşlarda menopoza girilmesinin kişi üzerinde negatif psikolojik etkileri olmaktadır. Bu hastaların çoğunda üremenin tamamlanmaması da buna etki eder. Genç yaşta hormon eksikliği ile bu hastalarda, seksüel yaşam, ürogenital sistem, kardiyovasküler sistem, iskelet sistemi ile ilgili problemler ortaya çıkacaktır. Uzun süreli östrojen eksikliği osteoporoz için risk faktörüdür. Osteoporoz düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro yapısının bozulmasına bağlı kemik kırılganlığının artması ile

13 13 karakterize çok nedenli ve en sık rastlanan iskelet sistemi hastalığıdır. WHO un beyaz kadınlarda yaptığı araştırmaya göre tanı kriterleri şu şekildedir: Normal: Genç erişkinlerdeki(30 yaş) ortalama değerlere göre -1 standart sapma(ss) üzerinde kemik yoğunluğu(ky) olanlar; osteopeni: Genç erişkinlerdeki ortalama değerlere göre -1 ile -2,5 SS arasında KY olanlar; osteoporoz: Genç erişkinlerdeki ortalama değerlere göre -2,5 SS altında KY olanlar(4). Kemik yoğunluğu ve dayanıklılığının çocukluk, özellikle geç adölesan döneminde ve yirmili yaşlarda kazanıldığı konusunda geniş bir görüş birliği vardır(5). Normal over fonksiyonu olan kadınlar tepe femoral kemik yoğunluklarına yirmili yaşların başlarında erişmektedirler(6). Yapılan bir çalışmada POF lu hastaların kemik yoğunlukları, benzer yaştaki kadınların kemik yoğunluklarından 1 SS daha az bulunmuştur(7). Kemik mineral yoğunluğunun değerlendirilmesinde kullanılan yöntemler arasında görüntüleme teknikleri ve kemik yapım-yıkım ürünlerinin biyokimyasal değerlendirmeleri vardır. Çalışmamızda görüntüleme yöntemi olarak DEXA (GE Lunar DPX NT) ve biyokimyasal belirteçlerden kollajen Tip I çapraz bağlı N-telopeptit (NTx) düzeyi kullanılacaktır. Kemik yoğunluğu ölçümü, osteoporoz riski taşıyan kişileri taramak için en iyi yöntem olarak kabul edilmektedir; ayrıca kırık riskinin temel belirleyicisidir. Kırık riskini etkileyen diğer faktörler, kemiğin mikromimari yapısı ve kemik döngüsüdür. Bununla beraber kemik yoğunluğu ölçümü gerçek kemik döngüsünü belirleyemez. Postmenopozal kadınlarda olduğu gibi kemik kütlesini hızlıca kaybeden kişilerin taranmasında, biyokimyasal belirteçlerle kemik yıkım ve yapımının tahmini önem taşıyabilir. Bu yüzden, kemik yapım ve yıkım ürünleri hormon replasman tedavisi ve diğer antirezorptif tedavi ihtiyacı olan hastaların belirlenmesinde önemli olabilir. Kemik döngüsü arttığında hem yapım, hem yıkım ürünleri artar. Postmenopozal kadınlarda kemik döngü hızı, perimenopozal kadınlardan daha yüksektir. Bu durumda kemik yıkım ürünlerinin artışını, kemik yapım ürünlerinin artışı takip eder(8).

14 14 Bu çalışmadaki amacımız, normal karyotipi olan, (46 XX) spontan POF olgularında, androjen düzeylerini belirlemek, östrojen replasman tedavisinin androjen düzeylerine etkisini incelemek ve varsa androjen düzeyleri ile osteoporoz ilişkisini bir kemik yıkım belirteci olan NTx (prokollajen ve kollajen tip 1 çapraz bağlı N telopeptit) üzerinden ortaya koymaktır. Ayrıca serum androjen seviyeleri ile kadının genel iyilik hali arasında ilişki olup olmadığını ortaya koymak için hastalara Beck depresyon ölçeği uygulanmıştır. POF tanısı olan hastaların kemik kalitesinin, östrojen replasman tedavisi almayan grupta daha olumsuz olarak etkilendiği düşünülmektedir. POF hastalarının serum androjen düzeyleri ve kemik yoğunluğu, röprodüktif dönemdeki ve doğal menopozdaki kadınlar ile yapılan ayrı ayrı çalışmalarda karşılaştırılmıştır. Ancak POF hastalarını kendi aralarında yaşa göre ve östrojen replasman tedavisi alıp almamalarına göre gruplandırarak kemik kalitesi ve serum androjen seviyesi farklılıklarını değerlendiren bir çalışmaya rastlanmamıştır. Ayrıca bu hasta grubunda serum androjen seviyeleriyle kemik yıkım ürünlerini karşılaştıran bir çalışma da izlenmemiştir. GENEL BİLGİLER

15 15 I.MENOPOZ I.I. Menopoz ve Fizyolojisi: Normal embriyoner gelişim sürecinde, endodermal kökenli kadar primordial germ hücresi gebeliğin 5-6. haftalarında, yolk sak tan genital bayıra (ridge) ameboid hareketlerle göç ederek burada mitotik bölünmeyle, çoğalmaya başlarlar. Gebeliğin yaklaşık 20.haftasında, germ hücreleri maksimum sayısı olan, 6-8 milyon değerine ulaştığında mitotik aktivite sonlanır. Bu haftadan sonra primordial germ hücreleri atreziye uğramaya başlarlar. Germ hücrelerindeki bu azalma, bifazik şekildedir. En hızlı azalma gebeliğin 20. haftasından doğuma kadar izlenir. Doğumda toplam oosit sayısı 1-2 milyon kadar iken, pubertada kadar oosit kalmıştır. Kadının reprodüktif yaşamı boyunca, kadar germ hücresi ovüle olur. İkinci hızlı azalma dönemi ise germ hücre sayısının kritik değer olan lere ulaştığında, ortalama li yaşlarda görülür. Bu dönemden itibaren FSH artarken, menstruel sikluslar kısalmaya başlar ki bu durum oositlerin tükenme zamanıyla yerleşen menopoz tablosuna dek sürer. Menopozu belirleyen kritik oosit sayısı 1000 civarındadır (8). Dünya genelinde menopoz için kesin bir yaş belirlemek olası değildir. Yapılan çeşitli çalışmalar, menopoz yaşının yaş arasında olduğunu bildirmiştir. Fakat bu rakam ülkelere göre farklılıklar gösterir. Ülkemiz için belirtilen menopoz yaşı yaş arasındadır. Ortalama yaşam süresini kadınlar için 72.3 olarak kabul edersek, kadınlar yaşamlarının yaklaşık 25 yılını menopoz döneminde geçireceklerdir (9). Menopozdan hemen sonra overde foliküllerin tükenmesiyle birlikte, FSH da kat, LH da ise yaklaşık 3 katlık artış görülür. Bu artış menopozu takip eden 1-3 yıl içerisinde maksimum seviyesine ulaşır, daha sonra yavaş ve kademeli bir azalma görülür. FSH ve LH daki artış overyen yetersizliğinin sonucudur. FSH değerinin LH dan daha yüksek olmasının nedeni LH için yarılanma ömrünün daha kısa olması (LH yarılanma süresi 20 dakika, FSH yarılanma süresi 3-4 saat ) ve LH için inhibin gibi negatif feedback yapacak spesifik bir peptidin bulunmamasıdır. Postmenopozal overler primer olarak androstenedion (A) ve testosteron (T) salgılarlar. Menopoz sonrasında dolaşımdaki A seviyesi menopoz öncesindeki değerinin yarısına iner. A, postmenopozal overlerden salgılanan temel steroid olmasına rağmen, postmenopozal A nın asıl kaynağı adrenel bezlerdir. Dehidroepiandrosteron (DHEA) ve onun sülfatı (DHEAS); adrenal bezlerden üretilmekte olup, yaşlanmayla birlikte azalırlar. Postmenopozal 10 yıl içerisinde dolaşımdaki DHEA, genç erişkindeki değerinin %70, DHEAS ise yaklaşık %74 ü kadar azalır. T üretimi menopozdan sonra yaklaşık %25 kadar azalır. Ancak

16 16 postmenopozal overlerin bir kısmı ilk birkaç sene, premenopozal overlere göre daha fazla testosteron salgılar. Muhtemelen overlerde, atreziye uğrayan foliküllerden kalan steroidogenik dokular artmış gonadotropinler sayesinde, androjen üretiminden sorumludur. Stromal doku mezenkimal kaynaklı olduğu için bu steroidogenik aktiviteye sahip değildir. T nin primer kaynağı, A nın periferal konversiyonu olduğu için ve A miktarı postmenopozal dönemde belirgin olarak azaldığı için total T üretimi, postmenopozal dönemde azalmıştır. Postmenopozal dönemde dolaşımdaki östradiol (E 2 ) değeri pg/ml kadardır. Bu değerin çoğu, östronun (E 1 ) periferdeki dönüşümünden elde edilmektedir. Postmenopozal dönemdeki kadında E 1 seviyesi E 2 den belirgin olarak fazladır, E 1 seviyesi yaklaşık pg/ml kadardır. Menopoz sonrasında östrojendeki (E) belirgin azalmaya bağlı, androjen /östrojen oranı değişir. Bunun sonucunda hafif hirsutismus yaygın olarak görülür. Menopoz sonrasında overler E üretmeye devam etmazler, ancak postmenopozal kadınlarda E seviyesi belirgin olabilir. Bunun nedeni T ve A nın ekstraglandüler dokularda E ye dönüşümüdür. A nın E ye dönüşüm yüzdesi vücut ağırlığı ile doğru orantılıdır, çünkü yağların androjenleri E ye aromatize etme özellikleri vardır. Ayrıca diğer dokularda da az miktarda da olsa aromatizasyon mevcuttur. (10) Menopozda E eksikliğine bağlı ortaya çıkan değişiklikler akut dönemde vazomotor semptomlar, atrofik değişiklikler, kognitif değişiklikler, psikofizyolojik etkiler; kronik süreçte kardiyovasküler sistem ve kemik dokusunda oluşan değişiklikler olarak sıralanabilir. Kronik E yetmezliğine bağlı gelişen klinik durumlar yaşam kalitesini ve beklentisini etkilediği için daha farklı bir boyutta değerlendirilmelidir. I.II Estrojen Eksikliğin Klinik Bulguları I.II.I Vazomotor semptomlar: Ateş basması; baş, boyun ve göğüs bölgesinde aniden kızarma, bazen terlemenin de eşlik ettiği vücutta yoğun şekilde ısı artışının olması olarak tanımlanır. Her atağın süresi değişirken, sıklıkla birkaç saniye ve ya dakika kadar sürer. Çok nadiren bir saat kadar sürebilir. Atak sıklığı da, çok nadir olabileceği gibi bazen birkaç dakikada bir gelebilir. Ataklar geceleri daha sık ve şiddetlidir. Sıcak iklimde daha sık ve rahatsız edici iken, soğuk bölgelerde fazla rahatsızlık hissi vermez (10). Kadınların %10 u menopoz döneminden önce, %10-25 i premenopoz döneminde sıcak basmalarından şikayetçidir. Premenstrual sendrom anamnezi olan kadınlarda premenopozal dönemde bu oranların daha fazla olduğu gözlenmiştir. Postmenopozal dönemdeki kadınların %15-25 inde sıcak basmaları

17 17 gözlenmez. Sıcak basmaları ortalama bir iki yıl kadar sürer. Kadınların %25 inde beş yıldan daha uzun süre ateş basmaları görülür (11). Ateş basmalarının fizyolojisi tam olarak anlaşılamamakla birlikte, östrogen azalmasıyla ilişkili hipotalamus kaynaklı bir fenomen olduğu düşünülür. Ateş basması atakları LH pikiyle eş zamanlı başlar ve tüm vücut yüzeyinde ölçülebilir sıcaklık artması olur. Ateş basmaları muhtemelen hipotalamusta, nöronal ve otonom aktivitenin artmasına yol açan nörotransmiter değişiklikleri sonucunda oluşmaktadır (12). Vazomotor semptomların tedavisinde, estrojen tedavisi yer almaktadır. I.II.II.Atrofiye bağlı değişiklikler: Geç menopozal yaşlarda, oldukça düşük estrojen düzeylerine sekonder olarak vaginal mukoza atrofisi, bununla beraber vaginit, prurit, disparoni ve stenozis görülür. Genitoüriner atrofi yaşam kalitesini olumsuz etkileyecek semptomlara yol açar. Disüri ile beraber uretrit, urge inkontinans, sık idrara çıkma gibi semptomlar üretra ve mesanedeki mukoza incelmesinin sonucudur. Bu dönemde sık tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları postmenopozal intravaginal estrogen tedavisi ile etkili şekilde önlenebilir (13). Sistosel, rektosel, uterin prolapsus ve vaginal distrofi estrojen eksikliğinin sonucu olarak gelişmez. İleri derecede vaginal atrofi ve yetersiz lubrikasyon sonucunda disparoni hatta bazen postkoital kanama görülebilir. Seksuel olarak aktif kadınlarda vaginal atrofi daha seyrek görülür. Vaginal mukoza Ph sının ölçülmesi östrogen yetersizliği olup olmadığını anlamanın oldukça kolay bir yoludur, vaginal Ph 4.5 in üzerinde ise östrojen yetmezliği söz konusudur. Stress inkontinans tedavisinde estrogenin yeri tartışmalıdır. Ancak kabul edilen görüş, estrogen tedavisinin üretral mukoza üzerine etkisi sonucunda %50 hastada stres inkontinans bulgularının gerilediğidir. Yaşlı kadınlarda görülen ve en önemli komponenti urge inkontinans olan mikst tipteki üriner inkontinans olguları estrogen tedavisinden kesin fayda görür (14). Genitoüriner atrofi estrogen tedavisine iyi yanıt veriyor olsa bile hastalara bu sürecin 6-12 ay kadar süreceği söylenmelidir. Raloksifen ve tamoksifen vaginal epitel üzerine etkisi olmayan ajanlardır. Postmenopozal dönemde deride kuruluk, epidermal incelme ve dermal elastisite kaybı olur. Yapılan çalışmalar postmenopozal kadınlarda her yıl deri kalınlığının ve ön kol derisinin mineral içeriğinin %1-2, kollagen düzeyinin %2 azaldığını ortaya koymuştur (15). I.II.III. Osteoporoz: Kemik oldukça aktif bir dokudur ve sürekli olarak rezorpsiyon ( osteoklastik aktivite) ve kemik formasyonunun (osteoblastik aktivite) olduğu remodeling sürecindedir. Osteoporoz düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikroyapısının bozulmasına

18 18 bağlı kemik kırılganlığının artması ile karakterize çok nedenli ve en sık rastlanan iskelet sistemi hastalığıdır. Yetişkin yaşta ulaşılan maksimum kemik kütlesi heredite ve endokrin faktörler tarafından belirlenir. 30 yaşından sonra trabeküler kemiğin rezorpsiyonu, formasyonu yılda % 0.7 oranında geçer. Bu kayıp oranı menopozdan sonra trabeküler kemikte yılda %5, total kemik kütlesinde ise yılda %1-1.5 olacak şekilde devam eder. Menstruasyonun kesilmesini takip eden ilk 20 yılda menopoza bağlı kemik kaybı trabeküler kemikte % 50 azalma, kortikal kemikte % 30 azalma şeklindedir (16). Bu kemik kaybının yaklaşık olarak % 75 i yaşla birlikte oluşan kayıptan bağımsız olarak direk östrojen eksikliğinden kaynaklanmaktadır (9). Vertebral kolondaki kompresyon kırıkları neticesinde kadının boyunda ortalama 6.5 cm azalma olur. İleri yaşlardaki hastalarda osteoporoza sekonder gelişen kalça kırıkları hasta yaşam kalitesini ve süresini tehdit eden çok ciddi bir sağlık sorunu halini almaktadır. Literatürde östrojenin osteoporoza karşı koruyuculuğunu ortaya koyan çok sayıda çalışma bulunmaktadır (10). I.II.IV. Kardiyovasküler sistemdeki değişiklikler: Kalp hastalıkları kadınlarda önde gelen ölüm nedenidir, bunu serebrovasküler hastalıklar, maligniteler ve motorlu araç kazaları takip eder. Kadınlarda koroner arter hastalığına bağlı ölüm hızı meme ve akciğer kanserine bağlı ölüm hızının yaklaşık 3 katıdır ve her 5 kadından birinde kalp ve damar hastalığı mevcuttur (16). Pek çok kardiyovasküler hastalık major damarlardaki ateroskleroz sonucunda ortaya çıkar. Kadın ve erkekler için benzer olan risk faktörleri; ailede kardiyovasküler hastalık anamnezi, hipertansiyon, sigara, diabetes mellitus, anormal kolesterol/lipoprotein profili, obezite olarak sıralanabilir. Bu risk faktörleri kontrol altına alındığında bile erkekler kadınlara göre koroner arter hastalığına yakalanma açısından 3.5 kat daha risklidirler. Kadınlar ilerleyen yaşlarıyla birlikte bu avantajlarını kaybederler. Reprodüktif dönem boyunca kadınlar koroner kalp hastalıklarına karşı korunmuş durumdadırlar. Bu nedenle kadınlar koroner kalp hastalığı insidansında erkeklerden 10 yıl, myokard infarktüsü ve ani ölüm insidansında ise 20 yıl daha geride kalırlar. Genç kadınlarda bu korunmanın en önemli nedeni yüksek estrogen - düşük testosterona, bağlı serum HDL (highdensity lipoprotein ) seviyesinin yüksekliğidir. Postmenopozal dönemde HDL seviyesi kadınlarda erkeklere göre 10 mg/dl kadar yüksek olsa dahi, total ve LDL (low-density lipoprotein) kolesterol seviyesi hızla artmaya başlar. Menopozdan sonra koroner kalp hastalığı riski ikiye katlanır ve 60 yaşındaki bir kadında risk aynı yaştaki bir erkekten daha fazladır. Menopozda ortaya çıkan bu lipid değişiklikleri östrogen tedavisi ile tersine çevrilir (17). Estrojen, endotel fonksiyonları üzerinde de kritik role sahiptir. Endotelde, estrojen uyarısıyla vazodilatator ve antitrombotik özellikleri olan NO (nitrik oksit) ve PI ( prostosiklin) salınımı

19 19 olur. Aynı zamanda estrogen LDL nin oksidasyonunu inhibe ederek, endoteli toksik etkilerden korur. Sağlam endotel üzerinde sayılan etkilere sahip olan estrojen, aterosklerotik plak gelişmiş, hasarlı bir endotelde matriks metalloproteinaz aktivitesini arttırarak protrombotik süreci başlatır. Menopoz, kardiyovasküler sistem açısından kesin bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Estrojenin, kardiyovasküler sistem üzerine olan olumlu etkileri, yapılan pek çok çalışma tarafından ispatlanmıştır (18). Estrojen, antioksidan, antiatherosklerotik ve antiiskemik özelliklere sahiptir. Bu etkilerini, HDL ve LDL konsantrasyonlarında, lipoprotein (a), plazminojen aktivatör inhibitörü-1, fibrinojen, homosistein ve insülin düzeylerinde yaptığı değişiklikler ile sağlar. Kalsiyum kanal blokajında ve ACE inhibisyonunda rol alarak ve nitrik oksit sentaz, prostasiklinler, endotelin ve diğer vazoaktif aracı maddeleri de etkileyerek kardiyak ve vasküler reaktivitede rol alırlar (19). II.ERKEN MENOPOZ II.I. Tanım Doğal menopozun 45 yaşından once ortaya çıkması erken menopoz olarak tanımlanır. Predispozan faktörler ve etyolojisi üzerinde pek çok araştırma yapılsa da günümüzde hala netlik kazanmamştır. II.II. Etyoloji Doğal menopozun daha erken yaşta görülmesi ile ilgili çeşitli faktörler öne sürülmüştür (20). Sigara kullanımı: Genel olarak sigara içen kadınlar doğal menopoza içmeyenlere göre yıl daha erken girerler. Çalışmalar, sigara dumanının ovaryan germ hücrelerine toksik olabilecek polisiklik hidrokarbonlar içerdiğini göstermiştir. Ayrıca nikotin ve anabasin gibi alkaloid bileşenleri, estrojen sentezini engelleyip, seviyesini düşürebilmektedir. Sigara dumanı bileşenleri, granulosa cell aromatazı ve estrojen sentezindeki diğer anahtar enzimleri inhibe edebilmektedir. Ayrıca enzim yapısında da değişikliğe sebep olarak daha az aktif estrojen sentezine neden olmaktadır. Sigara içiminin hipotalamo-pituter fonksiyon üzerine de etkisi olabilir. Sigara içimi ile doğal menopoz yaşı arasında ilişki gösterilmesine rağmen, sigara kullanımı yoğunluğu ve süresi ile ilgili bağlantı net ortaya konamamıştır.

20 20 Demografik özellikler: Yapılan bir çalışmada zencilerin beyaz ırka göre 2 yıl daha erken menopoza girdikleri gösterilmiştir. Ancak, menarş da zencilerde daha erken görülmektedir (21). Eğitim, medeni hal, yerleşim bölgesi ile ilgili ise net sonuç yoktur. Reprodüktif özellikler: Menarş yaşı, menstrüel siklus uzunluğu, parite ve oral kontraseptif kullanımı yaşam boyu ovulatuar siklusların ana belirleyicileridirler. Erken menarş, bir çaşılmada erken menopoz ile bağlantılı bulunurken (22), diğerlerinde bağlantı bulunmamıştır (23,24). Kısa siklus uzunlukları, doğal menopoz yaşını 1-2 sene kısaltabilmektedir(24). Bazı çalışmalar nulliparların erken doğal menopoz yaşı riskine sahip olduklarını göstermiştir (21,23,24). Depresyon: Depresyon ve antidepresan tedavinin erken menopozla ilişkili olabileceğini öne süren çalışmalar mevcuttur. Ayrıca depresyon, over fonksiyonlarının erken kaybının bir markeri olarak da kabul edilmektedir (25). Antropometri: Obez kadınlarda endojen estrojen yüksek, seks hormon bağlayıcı globülin(shbg) değerleri düşüktür. Böylece foliküler büyüme sabit olarak uyarılıp, daha hızlı bir folikül tüketimine yol açabilir. Artan vücut kitle endeksi ve doğal menepoz yaşı arasındaki ilişki ile ilgili epidemiyolojik çalışmalar net sonuç vermemiştir (21,23,26). III.PREMATÜR OVER YETERSİZLİĞİ III.I Tanım Prematür over yetersizliği (POF), 40 yaşından önce amenore, hipoöstrojenizm ve yüksek gonadotropin seviyesi ile seyreden bir durumdur. POF için 3 tanısal kriter mevcuttur: 4 aydan uzun süren amenore, 40 yaşından küçük olmak ve en az bir ay ara ile iki sefer 40mIU/ml den fazla saptanan serum FSH seviyesi (27). POF, genç kadın için yüzleşmesi zor bir durumdur. Bu durumdan fiziksel ve ruhsal sağlığı, cinsel hayatı, üreme kapasitesi ve sosyal yaşamı etkilenecektir. Kardiyovasküler hastalık, felç, osteoporoz bu kadınlar için kendi yaş grubundaki kontrollere göre daha fazla risk taşımaktadır. Ayrıca, seks hormonlarının eksikliği de ürojinekolojik sistemde negatif etkiler oluşturacaktır. POF prevalansı etnik gruplara göre değişiklik göstermektedir (%0,1-1,4). Genel popülasyondaki insidansı %0,3-1,1 arasında değiştiği tahmin edilmektedir (28). Primer amenoreli grupta POF prevalansı %10-18, sekonder amenoreli grupta %4-18 dir (1).

21 21 III.II. Etiyoloji III.II.I. Gonadal gelişim defekti: Gonadal gelişim basamağında meydana gelen hasarlar ve gonadların disfonksiyonuna neden olan faktörler POF etyolojisinde yer alabilir. Bu basamaklarda meydana gelebilecek hasarlar şöyle sıralanabilir (29) : a.germ hücrelerinde, iki adet intakt ve genetik olarak aktif X kromozomunun olmamasının yanısıra, genetik olarak aktif Y kromozomunun bulunması, b.primordial germ hücrelerinin ürogenital bayıra (ridge) migrasyonunun hiç olmaması, c.primordial germ hücrelerin normalden daha az kısmının ürogenital bayıra migrasyonu, d.primordial germ hücrelerinin mitoz bölünme ile çoğalması aşamasındaki kusur e.germ hücrelerinin in utero hasara uğraması f.normal granulasa hücre tabakasının gelişiminde kusur g.mayoz bölünmenin profaz aşamasında duraksaması sonucu oogonyum aşamasından primer folikül basamağına geçememe h.primer foliküllerin fetal FSH a yanıtsız olması. III.II.II Genetik nedenler: Ailelerde, POF dan etkilenmiş iki ve ya daha fazla bireyin olması, genetik temeli olan overyan yetmezlik durumlarını akla getirmelidir (30). Dikkatli bir aile öyküsünün alınmasıyla familyal POF prevelansının %19 olduğu bildirilmiştir (31). İdyopatik familyal POF olgularında kalıtım modelinin tanımlanması, bir soyağacı çıkarmayı gerektirdiğinden, sıklıkla mümkün olmamakla birlikte; otozomal dominant, X e bağlı dominant ve otozomal resesif kalıtım şekilleri olasıdır (32). 1.X kromozom anomaliler a.turner s Sendromu : Overyan farklılaşma için tek bir X kromozomu yeterlidir (33). Ancak; 45,X bireylerde olduğu gibi, iki tam X kromozomu olmayan vakalarda, ovaryen foliküller doğumla birlikte dejenere olurlar. İkinci X kromozomu, over fonksiyonunun devamını sağlamaktadır (34). İkinci bir X kromozomunun yokluğu hemen her zaman overyan disgenezi, primer ve ya nadiren sekonder amenoreye yol açar (35). POF a neden olan, en sık kromozom anomalisi X kromozomunun yokluğudur (36). X kromozomunun kritik bölgesi: X kromozomunun kısa kolunda meydana gelen delesyonlar, primer amenore ile sonuçlanırken; X kromozomunun uzun kolundaki delesyonlar ise primer ve ya sekonder overyan yetmezlik olarak karşımıza çıkabilir (37). Sekonder overyan yetmezlik, pubertadan ortaya çıkan, folikül disfonksiyonu ve ya prematur folikül yıkımı sonucunda gelişen bir tablodur (38).

22 22 Xq13-26, normal over fonksiyonların sürdürülmesi için kritik bir bölgedir (39). X q21.3-xq27 (POF 1 geni) deki delesyonlar; Xq13.3-q21.1 (POF 2 geni) deki translokasyonlar üreme kapasitesini değişik derecelerde azaltarak overyan disgenezi ile POF arasındaki iki spektrum arasında bir klinik tabloya yol açarlar (40). 46 X del(x) (p11) saptanan bireylerin %40 ında spontan mensturasyon başlarken (41), X q del (q ) saptanan vakaların %75 inde POF saptanmıştır (42). b.frajil X Premutasyonu : Frajil X sendromu, FMR1 geninin (Xq27.3) birinci eksonunda, artmış tekrarlayan 3 lü nükleotid dizilerinin meydana gelmesiyle ortaya çıkan klinik tablodur (43). Frajil X sendromu, tekrarlayan 3 lü nükleotid dizilerinin sayısının 200 ü geçmesiyle ortaya çıkar ve FMR1 geninde transkripsiyon olmaz ve sonuçta FMR1 proteini eksprese olmaz (44). Normal bireylerde bu gen lokulasyonunda 60 dan daha az tekrar dizisi vardır. Frajil X premutasyonu, tekrar dizilerinin sayısı 60 ile 200 arasında olduğu zaman ortaya çıkan ve FMR1 proteinin de eksprese edildiği bir tablodur (45). Premutasyon taşıyıcı bireylerde doğum anında overlerde beklenenden daha az oosit vardır (46). POF gelişen kadınlarda, normal populasyona göre 10 kat daha fazla frajil X premutasyonu taşıma olasılığı vardır. Sporadik POF izlenen bir kadın, %3 olasılıkla frajil X premutasyonu taşır (47). Familyal POF vakalarının %13 ünde frajil X premutasyonu saptanırken, bireylerde X dominant kalıtım izlenmektedir (48). 2. Otozomal bozukluklar a.fsh reseptör kusuru: FSH resöptöründe, inaktivasyona neden olan nokta mutasyonu, otosomal resesif kalıtım gösteren ve ilk kez Finlandiya da tanımlanmış POF vakalarından sorumludur (49). İkinci kromozomun kısa kolunda meydana gelen mutasyon sonucunda valin aminoasiti yerine alanin sentezlenir. Bu mutasyona sahip bireylerde, overler hipoplazik ve ya sıklıkla histolojik olarak daha az miktarda primordial folikül içermekte, ancak tamamıyla overyan disgenezi ve streak over görünümüne hiç rastlanmamaktadır. FSHR mutasyonu olan bireylerde normal pubertayı takip eden yıllar içerisinde,sekonder amenore ortaya çıkar (50). b.inhibin gen mutasyonu: Folikülogenezin devamı aşamasında,hipotalamik-hipofizerovaryan sistem gibi foliküler mikroçevredeki otokrin ve parakrin düzenleyici mekanızmaların da rolu bilinmektedir. Oosit ve granülosa hücrelerinden salınan düzenleyici faktörlerin çoğu

23 23 Transforming Growth Factor (TGF ) süper ailesine aittir (51). 35 üyesi olan bu aile içinde, activin/inhibin, Bone MorphogeneticProtein (BMP) ve Growth Differentiation Factor alt grupları yer alır. İnhibin 2 subünitden; α subunit ve iki β subuniti, βa ve βb den oluşur. β subunitine göre, İnhibin A ve Inhibin B olarak sınıflandırılır. Granulosa hücrelerinde üretilen bu protein,hipofizer FSH sekresyonunu inhibe eder (52). İnhibin, FSH ı negatif feedback mekanizması ile kontrol ederek overyan folikülogenezin tamamlanmasını sağlar. Pre-menopozal kadınlarda, henüz menopoz semptomları ortaya çıkmadan, serum inhibin düzeyleri artmaya başlar. Overde azalmış folikül kapasitesini yansıtan inhibin, bu nedenle iyi bir belirteçtir (53). 43 POF olgusuyla yapılan bir çalışmada, bir glikoprotein olan inhibinin, alfa subünitinde meydana gelen gen mutasyonu 3 kadında (%7) izlenirken,150 kişilik kontrol grubunun yalnız birinde (%0.7) gösterilebilmiştir (54). c.galaktozemi: Otozomal resesif kalıtım gösteren ve klinik olarak heterojen bir tablo oluşturan galaktozemi, galaktoz 1-fosfat üridil transferaz (GALT) ın tam ve ya kısmi yokluğu sonucunda ortaya çıkar. Bu bireylerde plazmada aşırı miktarda galaktoz 1-fosfat (Gal 1- P) birikir (55). Gal 1-P ve galaktilol gibi ana toksik maddelerin dokularda birikmesi patogenezden sorumlu tutulsa da overyan yetmezliğe neden olan mekanizma tam olarak açıklanamamaktadır (56). Pre ve postnatal dönemde overlerde Gal 1-P birikmesi ve gonadotropinlerdeki karbonhidrat metabolizmasında, enzim defektine bağlı ortaya çıkan bozukluklar overyan yetmezliğe neden olmaktadır (57). Tavşanlar üzerinde yapılan deneysel çalışmalar, yüksek maternal galaktoz düzeylerinin, primordiyal germ hücrelerinin gonadal bayıra (ridge) migrasyonunu inhibe ederek başlangıçtaki oogonyum sayısını azalttığını ve böylece overyan yetmezliğe neden olduğunu göstermiştir (58).. c.blefarofimozis-pitozis-epikantus inversus sendrom (BPES) : Üçüncü kromozom üzerinde tanımlanmış, otozomal dominant geçişli bu sendrom etkilenen bireylerde tipik yüz görünümü ile karakterizedir. (59). İki tipi vardır: Tip 1, sadece dişi bireyleri etkilerken,infertilite tüm etkilenen bireylerde görülür; Tip 2 ise sadece tipik yüz görünümünün izlendiği formdur (60). d.otoimmun poliendokrinopati-candidiazis-ekdodermal distrofi (EPECED): Otozomal resesif kalıtım gösteren bu klinik tablonun seyrinde: i)endokrin glandların otoimmun

24 24 hasarı ii) kronik süperfisyel candidiasis iii) ektodermal distrofi izlenir. 21. kromozomda (21q22.3) yer alan otoimmun regulatör gende (AIRE) meydana gelen mutasyonlar tablodan sorumludur (61). Kız çocuklarının %60 ında 12 yaşından sonra hipogonadizm görülürken, yarısında overyan atrofiye bağlı pubertal gelişim hiç görülmez (62). e.perrault s sendromu :Konjenital sağırlık, gonadal disgenezi, kısa boy ile karakterize otozomal resesif geçişli bir sendromdur. Sendroma özgün gen defekti henüz tanımlanmamıştır (63). III.II.III. Edinsel nedenler 1.Çevresel Toksinler ve Enfeksiyonlar: Çevresel toksinlere bağlı overyan disfonksiyon; gonadotropin releasing hormonun (GnRH), hipotalamustan pulsatil salınımının baskılanması ve ya direkt oosit sayısını azaltması yoluyla olur (64). Çevresel ajanlar arasında alkol, yiyecekler, stres ve viral enfeksiyonlar sayılabilir. Varicella enfeksiyonu, POF vakalarının %3.5inden sorumlu tutulurken (65); POF a neden olarak belgelenmiş en iyi ajan kabakulaktır. (66). İmmunsuprese hastalarda CMV ooforit etkeni olabilir (67). Menopoz yaşını etkileyen major çevresel etken sigaradır. Sigara ortalama menopoz yaşını yaklaşık 1.5 sene kadar öne alır (68). 2.Radyoterapi :Radyasyona bağlı gelişen over hasarı, hastanın yaşına ve alınan radyasyon dozuna bağlı olarak değişir. Erken foliküler gelişim döneminde maksimum oosit hasarı oluşur (69). Prepubertal dönemdeki overler, irradyasyona kısmen rezistandırlar. 40 yaş üzerindeki bir kadında, 600 rad ve üzeri radyasyon %90 olasılıkla overyan yetmezliğe neden olur (70). Tablo 1: Doza bağlı sterilite riski Over dozu Sterilizasyon etkisi 60 rad etki yok 150 rad 40 yaş üzerinde biraz risk rad yaş: %60 sterilizasyon rad yaş: %60-70 sterilizasyon 800 rad üzeri %100 kalıcı sterilizasyon

25 25 3.Kemoterapi : Kemoteropatik ajanlar,matur foliküllerdeki prolifere olan granulosa ve teka hücreleri gibi, hızlı çoğalan hücreleri etkilerler (71). Radyoterapi de olduğu gibi, doz, tedavide kullanılan ajanın türü ve hasta yaşı, over hasarının gelişiminde belirleyici rol oynarlar. Prepubertal dönemde overler, göreceli olarak alkilleyici ajanların etkilerine dirençlidirler. 40 yaş öncesi bir kadında overyan yetersizlik gelişme ihtimali, daha yaşlı bir kadına göre hayli düşüktür (72). Hormonal ajanlarla over fonksiyonlarının baskılanmasının, kemoterapi sırasında over reservini koruduğu gösterilememiştir (73). III.II.IV.Otoimmunite Otoimmün etiyoloji 3 şekilde incelenmektedir (74) : 1.Lenfositik ooforit: Literatürde 215 POF over biyopsi incelemesi sonucunda, histolojik ooforit insidansı %11 olarak bildirilmiştir (75). Ooforit primer olarak makrofajların, naturel killer hücrelerinin, T lenfositlerinin, plazma hücrelerinin ve birkaç B lenfositlerinin hücresel infiltrasyonu olarak tanımlanmıştır (76). Lenfositlerin akımını uyaran muhtemel tetikleyici, granuloza hücreleri üzerindeki klas 2 MHC molekülleri olabilir (77). 2.Over antijenlerine karşı oluşan otoantikorlar: POF hastalarında antiovaryan antikor insidansı büyük değişiklikler göstermektedir (%0-67). Rolleri ve klinik önemlerini yorumlamak zordur. Çünkü, çok değişken ELİSA testleri mevcuttur; antiovaryan antikorlar geçici olarak görülebilir ve antikor değerleri ile hastalığın ciddiyeti arasında zayıf bir ilişki mevcuttur. IgG tipindeki steroid hücre antikorları, overin hilar, granuloza ve teka hücrelerine bağlı olarak bulunmuştur. Ancak, bu antikorlar izole POF tan ziyade Addison hastalarında bulunmaktadır. Addison hastalarının steroid hücre antikoru taşıyanlarının %42,8 inde yıl içinde POF geliştiği bildirilmiştir (74). 3.Otoimmün hastalıklarla birliktelik: Birçok otoimmün hastalık POF ile birliktelik göstermektedir; en yaygın olanı %27 insidans ile hipotiroidizm olup, bunu %2,5 ile diabetes mellitus ve yine %2,5 ile Addison hastalığı takip eder. Addison hastalarının yaklaşık %10 unda POF görülmektedir ve POF hastalarının %10 unda da adrenal bezlere karşı otoimmünite gösterilmiştir. POF hastalarının yaklaşık %3 ünde otoimmün poliglandüler sendrom tip I veya

26 26 II görülmektedir (74). Bir çalışmada, APS tip 1 li hastaların %58 inde POF geliştiği görülürken; APS tip 2 li hastalarda POF prevelansı %5-10 kadardır (78). III.II.V. Metabolik nedenler (hemokromatosiz ve galaktozemi): Metabolik nedenlere bağlı olan POF genel olarak primer hastalığın gonadlara direkt etkilerinden dolayı oluşmaktadır; örneğin, kan transfüzyonları nedeyle Talasemi majördeki demir birikimi veya hemokromatosiz. Demir biriki genel olarak hipofizer yetersizlik ile ilişkilidir. Ancak, yüksek gonadotropinlerle seyreden primer over yetersizliği de nadir bir durum değildir (79). Hipergonadotropik hipogonadizm, anormal galaktoz metabolizması ile de birlikte bildirilmiştir. Galaktozemi, otozomal resesif geçişli bir metabolik hastalık olduğu için kromozomal nedenler arasında yer verilmiştir. III.II.VI. Rezistan Over sendromu :Gecikmiş puberta ile karşımıza çıkabilen bu tabloda, overyan foliküller gonadotropin uyarısına yanıt vermezler. Gonadotropin reseptör hasarı ve ya yokluğu, postreseptör sinyal defekti patonezde suçlanmaktadır (80). Laporotomi ve over biyopsisi yapılarak, overde folikül varlığının gösterilmesi, bununla beraber histolojik olarak otoimmun durumlarda görülen lenfositik infiltrasyonun olmayışı tanıyı destekler. Ancak hastalığın prognozunu ve hasta yönetimini deiştirmeyeceği için biyopsi günümüzde önerilmemektedir (81). Tablo 2: Etyolojik Faktörler (63) 1.X kromozom anomalileri Turner s sendromu :45 X ve diğer mozaik formlar X kromozom translokasyon ve delesyonları Frajil X 2. Otozomal kromozom anomalileri Galaktozemi CGD1 (carbohydrate-deficient glikoprotein syn.) BPES(Blefarofimozis-pitozis-epikantus inversus s) FSH reseptör gen mutasyonu İnhibin alfa gen defekti Otoimmun poliendokrinopati-kandidiazis ektodermal distrofi 3.Otoimmun hastalıkla ilişkili tablolar Hipotiroidi

27 27 Addison hastalığı Tip 1 DM Myasyenia Gravis Chrohn hastalığı Vitiligo Pernisyöz anemi SLE RA 4. Toksin ve.enfeksiyonlar Viral ooforit ( Kabakulak, Varicella, CMV) Sigara 5.İatrojenik Pelvik cerrahi Pelvik radyoterapi Kemoterapi 6. İdyopatik?? Çevresel toksinler, sigara 7.Enzim eksiklikleri Aromataz geninde mutasyon P450 enzimi (CYP19) (gecikmiş puberta hipergonadotropik hipogonadizm multiple ovarian kistler) Kolesterol desmolaz 17a-hidroksilaz 17-20desmolaz (3enzim kusuru overyan foliküllerin olmasına karşın,östrojen sentez kusuru, amenore,sekonder seks karakterlerinin yokluğu ile ilişkili klinik tablolardır. ) III.II.VII. Non kromozomal, non iatrojenik POF: POF, 40 yaşından önce, hipergonadotropik hipoöstrojenik oligo-ve ya amenore ile seyreden klinik bir tablodur. Overyan foliküllerin erken atrezisi ve rezistan over sendromu ile birbiri içine geçmiş heterojen bir gruptur (10). Açıklanamayan yaygın overyan folikül atrezisi sonucunda gelişen POF olgularında, overlerde az miktarda folikül kalmış olabilir ancak kalan foliküller, hipofizer FSH üzerinde negatif feedback oluşturmaya yetecek kadar inhibin ve E üretmezler(81). Primer ve ya sekonder amenore ile bilikte; tekrarlayan biyokimyasal testlerde,persistan gonadotropin yüksekliği ile birlikte düşük estradiol seviyeleri ile karakterizedir (36). POF insidansı yaşa bağlı olarak değişkenlik gösterir. 40 yaşın altında görülme sıklığı ortalama 1:100 iken, 20 li yaşlarda 1: 10000, 30 lu yaşlarda 1:1000 sıklıkta görülür (82). POF insidansı etnik kökene göre de

28 28 farklılık gösterir: Kafkas ırkında %1, Afrika ve Amerika da %1.4, Hispanic %1.4, Çin %0.5 ve %0.1 Japon ırkında görülür (83). Adolesan populasyonda görülen POF olgularının çoğunda, kemoterapi, radyoterapi öyküsü ve ya kromozom anomalisi (Turner s sendromu gibi) olduğu için spontan POF insidansı tam olarak belirlenememiştir. Erişkin kadınlarda POF, düzenli menstruel siklusları takiben sekonder amenore ile karşımıza çıkar. Tersine, adolesan POF olgularının yaklaşık %50 sinde primer amenore ile tanıya gidilir (84). Primer amenoreli grupta POF prevelansı %10-28, sekonder amenoreli grupta %4-18 dir (1). Fertilite ve over reservinin prediksiyonunda plazma FSH, estradiol ve İnhibin B seviyeleri, zayıf sensitivite ve spesifiteye sahiptirler (85). Overyan folikül varlığının göstergesi olarak, serum anti-müllerian hormon (AMH) seviyesi daha doğru bir belirteç olarak kabul edilmektedir (86). AMH doğumla birlikte serumda gösterilebilen, pubertaya kadar artış gösterip, overyan yaşlanmayla birlikte progresif olarak azalan bir belirteçtir. AMH, yaşla negatif korelasyon gösterirken, antral folikül sayımı (AFC) ile pozitif korelasyon gösterir. Son yıllarda serum AMH düzeyi, overyan yaşlanma ve overyan folikül varlığının göstergesi olarak sensitivitesi yüksek bir marker olarak gösterilmektedir (87) Tablo 3: Overyan rezerv ile serum AMH ilişkisi (88) USG veya biyopsi ile primordiyal foliküler aktivitenin belirlenmesi ovulatuar kapasiteyi öngöremez; nitekim biyopside primordiyal folikülleri olmayan kadınlarda bile spontan gebelikler bildirilmiştir (1). Bir çalışmada USG de folikül izlenmeyen hastaların hiçbirinde, over biyopsisinde de histolojik olarak folikül saptanamamıştır. Aksine USG de folikül izlenen, normal boyutta overlere sahip hastaların %56 sında biyopsi ile folikül görülememiştir (88). Ancak primordiyal foliküller tesbit edildiğinde, olası geri dönen over fonksiyonlarını belirlemek

29 29 için, gebelik istemi olan kadınların 6 ayda bir gonadotropin seviyelerine bakmak uygun olacaktır. Çok nadir de olsa, POF teşhisinin ardından bazı kadınlar normal over fonksiyonlarını tekrar kazanıp spontan remisyona girerler. Bu iyileşmenin mekanızması tam bilinmemektedir. POF gelişen kadınların bir kısmında, tanı sonrasında spontan gebelik oluştuğu gözlenmiştir (1). Bir çalışmada POF ve sekonder amenoresi olan kadınlarda aralıklı olarak over fonksiyonlarının devam ettiği gösterilmiş olup, ovulasyon oranı %24, gebelik oranı da %8 olarak bildirilmiştir (89). Serum LH seviyesi düşük, üriner E seviyesi daha yüksek olanlarda spontan ovulasyon ihtimali artmıştır (1). Yapılan çalışmaların bir kısmında, E replasman tedavisi alan POF olgularında gebelik şensının daha yüksek olduğu bildirilse de (90) aksini gösteren çalışmalar da vardır (91). Farklı çalışmalar, E replasmanı yapılan ve amenore süresi 3 aydan daha kısa olan olgularda ovulasyon oranının E replasmanı yapılmayanlara oranla anlamlı olarak farklı olduğunu bildirmiş olsalar bile yine benzer şekilde gebelik oranları arasında fark gösterilememiştir (92). POF tanısı alan kadınlara asla kesin kısır oldukları söylenmemelidir. Bu populasyonun yaşam boyu gebe kalma şansı % tir (1). FSH/ LH oranı 1 den küçük, E2 değeri 50 pg/ml den yüksekse, ovulasyon indüksiyonu düşünülebilir. Egzojen gonadotropin uygulaması öncesi GnRH agonistlerinin verilip yüksek gonadotropinleri normal sınırlara getirmenin her hangi bir avantajı gösterilememiştir (10). III.III. Klinik Tablo POF, 40 yaş altındaki genç kadınları etkileyen, amenore, infertilite, sex- steroidlerinde yetersizlik ile karakterize, bir tablodur (93). POF lu kadınlar, doğal menopoz izlenen kadınlardan çok daha uzun sure östrojen eksikliği ile karşı karşıya kalacaklardır. Bunun sonucunda POF lu kadınlarda, osteoporoz ve kardiyovasküler hastalık riski anlamlı olarak artmış durumdadır (94). Koroner arter hastalığı, inme ve periferal vasküler hastalık bu genç kadınlardaki ana ölüm nedenleridir (95). Menopoz, ortalama 51 yaşında görülen, overyan foliküllerin tükenmesi sonucunda ortaya çıkan bir doğal bir süreçtir (96). Folikül disfonksiyonu ve ya foliküllerin çok erken bir dönemde tükenmesi sonucunda ortaya çıkan POF, heterojen bir tablodur (97). Etyolojide çok farklı nedenler suçlansa da, POF etjolojisi sıklıkla tanımlanamaz. Bu grupta en sık, karyotip olarak normal, spontan POF olguları karşımıza çıkar. POF, erken doğal menopoz olarak değerlendirilmemelidir. Çünkü bu kadınlarda, yüksek gonadotropin düzeylerine rağmen, aralıklı olarak östrojen üretimi ve ovulasyon olmaktadır (98).

30 30 POF tanısı; 40 yaşından önce, en az 4 aylık süreyle amenore tarifleyen kadınlarda, en az iki ay aralıklı olarak bakılan, iki FSH seviyesinin 40IU/l üzerinde çıkması olarak yapılabilir (93). Erken başlangıçlı over yetmezliği, primer amenore ve geçikmiş puberta ile karşımıza çıkar. Sekonder seks karakterleri gelişmemiş bir kız çocuğunda, 14 yaşından sonra ; ve ya gelişimi ve sekonder seks karakterleri normal olan bir kız çocuğunda 16 yaşından sonra hala menarşın başlamaması primer amenore olarak tanımlanır. Düzenli adet gören bir kadında, 6 ay ve ya ardışık olarak üç siklus süresi kadar zaman geçmiş bir kadında amenore görülmesi sekonder amenoredir (10). Primer amenore ile karşımıza çıkan grupta estrojen yetersizliğine bağlı ortaya çıkan semptomlar; sıcak basması,gece terlemeleri, vaginal kuruluk, disparoni beklenmez. Çünkü bu semptomların görülmesi için once, puberta sonrası yüksek östrojene maruz kalmak ve ardından östrojen yetersizliği yaşamak gerekmektedir. Primer amenoreli grupta sitogenetik analiz gereklidir. Kromozom anomalileri içinde en sık Turner s sendromu izlenirken, bu grupta karyotip anomalisi izlenme ihtimali ortalama %50 kadardır (39). Sekonder amenoreli grupta ise, X kromozomuna ait küçük delesyon ve ya translokasyonlar ortalama % 10 oranında görülür (31). Tablo 4: 115 POF lu kadındaki klinik bulgular (89) Primer amenore Sekonder amenore Karyotip anomalisi %56 %13 Y kromozomu %10 - E eksiklik semptomları %22 %85 Teşhis sonrası ovülasyon - %24 Teşhis sonrası gebelik - %8 POF sağlıklı bir kadında izole bir hastalık ve ya genetic, fiziksel ve ya ruhsal hastalıklarla birlikte olmasına göre değişken bir şekilde kişinin hayatını etkilemektedir. POF gelişen bir kadında, anamnezde aile öyküsünün olması, otoimmun hastalıkların eşlik etmesi, kalıtsal sendromlara ait stigmaların izlenmesi klinisyen için faydalı olacaktır. Aile soyağacının çıkarılması, etkilenmemiş bir erkek birey tarafından kalıtılmış POF olgusunda, ailedeki risk altındaki diğer kadınların ortaya konmasında faydalı olacaktır (29). Ailevi POF olgularında, %13 olasılıkla Frajil X sendromu transmisyonu söz konusudur. Erkek bireylerde mental