YANDAŞ HASTALIKLARDA KULLANILAN İLAÇLARLA ETKİLEŞİM. Dr. Hakan Akbulut. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

Transkript

1 YANDAŞ HASTALIKLARDA KULLANILAN İLAÇLARLA ETKİLEŞİM Dr. Hakan Akbulut Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı 19 Mart 2014

2 İSTENMEYEN İLAÇ ETKİLERİ %20-30 u ilaç etkileşimlerine bağlı Yaşlılarda % 80 i bulabiliyor ABD de tüm ölüm sebepleri arasında 6. sırada

3 KANSERLİ HASTALARDA KO-MORBİDİTE 65 yaş üzerinde yaklaşık %80 ko-morbid hastalık var Yaş ko-morbidite sayısı Cancer 1997;80:1273

4 Kullanılan ilaç sayısına göre ilaç etkileşme oranları İlaç sayısı Etkileşme sıklığı (hesaplanan) Etkileşme sıklığı (gerçekleşen) Ann Emerg Med 1981;10:1273

5 İİE ne kadar önemli? 405 hasta Kanser hastalarının en az %27 (n:109) sinde potansiyel İİE Toplam 276 İİE saptanmış (%50 si farmakokinetik) Bunların %77 si orta şiddette İİE %13 ünde (n:36) AKİ (Anti Kanser İlaç) yer alıyor (15 h warfarin- AKİ; 6 h. Hidroklorotiazid-AKİ) %87 sinde non AKİ (warfarin, antihipertansif, kortikosteroid, anti konvülzan ((19 h. Aspirin-ACE inh/b-bloker; 14 aspirin/steroid; 13 h. Warfarin-steroid; 9 h. Anti emetik proklorperazin-ace inh; 7 h. Proklorperazinranitidin-fenitoin JNCI 2007;99:

6 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ (İE) İlaç-İlaç Etkileşimleri (İİE) Besin-ilaç etkileşimleri Bitkisel ilaç -İlaç etkileşimleri

7 İİE riskini arttıran Hasta ile ilişkili faktörler Böbrek yetmezliği Karaciğer yetmezliği Beyin tümörleri, beyin metastazları (antiepileptikler) Yaşlılık Yaşlı hastalarda Hematolojik (Kİ kök hücre azalır, hem büyüme faktörlerine ceap azalır) Gastrointestinal ()mukozit, dehidrasyon, yetersiz beslenme) SSS (nöron azalır, degnereatif değişiklikler) PSS (vinka alk. Ve cisplatin toksistesi artar) Akciğer (int. Pnömonitis ve fibrozis riski artar)

8 Metabolizma tipleri Yaygın Metabolizörler (EM s) : normal gen tipi standard doz standard ilaç dozuna iyi cevap Orta Seviyede Metabolizma (IM s) enzim aktivitesinde azalma standard doz dar terapötik indeksi olan ilaçlarda doz ayarı gerekir Yavaş Metabolizörler (PM s) çok yavaş veya hiç metabolize edemez ADR sık gözlenir ilacın kan düzeyi artar ciddi ADR İlaç dozu azaltılmalıdır Ultra Hızlı Metabolizörler (UM s) hızlı metabolize eder yarar sağlayamaz ilaç dozu arttırılmalıdır.

9 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ 1. FARMAKOKİNETİK: Etki yerine ulaşan ilaç konsantrasyonunun değişmesi 2. FARMAKODİNAMİK: İlacın dokudaki konsantrasyonu değişmeden farmakolojik etkisinin değişmesi 3. FARMASOTİK ETKİLEŞME

10 YANIT VE TOKSİSİTE FARMAKOKİNETİK: Zaman ve plazma konsantrasyonu (metabolizma ve atılım) Vücut ilaca ne yapacak? FARMAKODİNAMİK: İlaç vücuda ne yapacak?

11 FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞMELER Absorbsiyon (Barsakta kompleks oluşumu (Tetra-Ca, Fe); Mide barsak kanalı motilitesi; değiştirilmesi (atropin, opiyatlar, metoklopramid); Barsaktaki metabolik enzimlerin inh (p450); Barsak epitelindeki ilaç taşıyıcıların inh (Pgp); Barsak florasının değişmesi )(İlaç çözünürlüğününü değişmesi: TKI (erlotinib) PPI, H2 res bloker) Dağılım (Nadiren klinik önemi var; İlaçları plazma albuminine bağlandıkları yerden ayırabilecek ilaçlar: salisilatlar-metotrexat: verapamil-digoxin; Proteine yüksek oranda bağlanan paklitaksel, etoposid diğer ilaçlarla etkileşebilir) Metabolizma (Birçok ilaç etkileşimi bu yolla olur; Enzim indüksiyonu veya inhibisyonu; Karaciğer sitokrom p450 sistemi (CYP); CYP ailesinde öne çıkanlar: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C, CYP1A2 ve cyp2e1; Barsak duvarında CYP3A) Eliminasyon (Antikanser ilaçların çoğu metabolize edilerek atılır; Ancak, platin bileşileri ve mtx, esas olarak GF ve aktif tubuler sekresyonla atılır (Salisilatlar ve tmp-smx, mtx düzeyini ) NSAIİ, mtx veya sisplatin ile letal olabilir)

12 İLAÇ METABOLİZMASI FAZ I: (sitokrom P450 enzimleri) N-dealkilasyon, O-dealkilasyon, hidroksilasyon, N-oksidasyon, S-oksidasyon, deaminasyon FAZ II: glukuronidasyon, sülfasyon, metilasyon

13 FAZ I ENZİMLERİNDEKİ POLİMORFİZMLER CYP2A6 Tegafur CYP2B6 Siklofosfamid Ifosfamid Tamoksifen CYP2C8 Paklitaksel Tegafur CYP2C9 Siklofosfamid Ifosfamid Tamoksifen CYP2C19 Teniposid Talidomid CYP2D6 Tamoxifen Ondansetron CYP3A4 / 5 Siklofosfamid Ifosfamid Doketaksel Doksorubisin Etoposid Paklitaksel Teniposid Vinkristin Vinblastain

14 Kanser İlaçlarını Metabolize Eden Bazı Enzimler Sitokrom P450 Ketoreduktaz DPD Sitidin Deaminaz Ara-C UGT2B7 Metil transferaz.. Taksanlar, Topoizomeraz inh., Vinka alk., İfosfamid Antrasiklinler 5-FU Morfin, epirubisin 6-MP.

15 İİE DEĞERLENDİRME KATEGORİLERİ: (bilimsel kanıtın kalitesi) Düzey Bilimsel kanıtın kalitesi - Kanıt yok 0 Farmakodinamik hayvan çalışmaları, in-vitro çalışmaalr 1 Yetersiz, yayınlanmış vaka takdimleri 2 iyi dökümante edilmiş, yayınlanmış vaka takdimleri; vaka-serilerinin retrospektif nalizi; vaka-kontrol çalışmaları 3 Hastalarda veya sağlıklı gönüllülerde kontrollü yayınlanmış etkileşim çalışmaları 4 Klinik sonlanım noktaları belirlenmiş kontrollü yayınlanmış etkileşim çalışmaları

16 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ- KLİNİK ETKİ KATEGORİLERİ A: Önemsiz klinik etki Herhangi bir soruna yol açmayan ilaç düzeryi artışı/azalması (Sirolimus (temsirolimus aktif metaboliti); endoksifen (tamoksifen aktif metaboliti) B: Geçici etki (<24-48 sa) AKİ alanlarda Coumarin dozunun ayarlanması C: daha uzun etki ( sa) Bazı AKİ plazma fenitoin konsabtrasyonunu arttırması D: Uzun süreli etki (>168 sa) veya kalıcı advers olay Bazı AKİ ın karbamezapin, fen,itoin, valproik asit düzeylerini azaltması E: Şiddetli advers olay Yaşam kurtarıcı tedavinin yetersiz hale gelmesi (siklofosfamidin siklosporini azaltması, lamivudinin cladribine yetersizliğine yol açması Nöromusküler toksisite (itraqkonazol vinkristin/vinblastin) Hepatik venooklusiv hastalık (busulfan itrakaonazol/ketokonazol) F: Multiorgan yetmezliği (busulfan ve metronidazol) ölüm (metotreksat trimetoprim veya co-trimaxazole kombinasyonu)

17 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ A B C etkileşim yok Etkileşim var, girişim gerekmez Etkileşim var, takip et D Etkileşim var, modifikasyon yap X Kombinasyondan kaçın

18 İE Anti-Kanser İlaç (AKİ) Etkinlik Toksisite AKİ ile İlişkili İlaç NON-AKİ (yandaş)

19 İE AKİ + AKİ paklitaksel + dokso = kardiotoksisite trastuzumab + siklofosfamid/dokso = kardiotoksisite AKI + AKİ-ilişkili siklofosfamid + aprepitant = AKİ etkinlik AKİ + yandaş doksorubisin + digoxin = digoxin etkisi tamoksifen + warfarin = warfarin etkisi

20 AKİ- ilişkili ilaç etkileşimi Siklofosfamid + Aprepitant Siklofosfamid (Prodrug, bioaktivasyon gerekir (CYP3A4 : 4-OH-siklofosfamid), Emetojenik Aprepitant (Emend) (Akut ve gecikmiş emeziste etkili; CYP3A4 substratı, inhibitör (orta derecede) Klinik çalışma Birlikte kulanım (n=6) vs referans grup (n=49) Siklofosfamid ve metabolit düzeyleri ölçülmüş 4-OH-siklofosfamid düzeyinde azalma (5%) Enzim indüksiyonunda azalma (7%) Aprepitantla bulantı/kusmada azalma (0.5 vs 4.8 gün) Mekanizma Aprepitant CYP3A4 inhibe eder siklofosfamidin biyoaktivasyonunu azaltır Öneri Tümör cevabında azalma olup olmadığını izle Kemoterapi veya antiemetik rejimini modifiye et (gerekirse) Diğer CY3A4 inhibitörleri ile kullanımına dikkat et (antibiyotikler, antifungaller) de Jonge et al. Cancer Chemotherapy & Pharmacology (4):

21 AKİ- yandaş ilaç etkileşimi Kemoterapi + Digoxin Kemoterapi (Hızlı çoğalan hücreleri etkiler (epitel, kıl follikül hücreleri) GI mukoza örtüsünü değiştirir absorpsiyonu değiştirir) Digoxin (KY ve aritmilerde kullanılır, terapötik düzey ng/ml) Klinik çalışma (n=6) AKİ öncesi ve sonrası digoksin alıyor. Digoxin AUC yaklaşık 55% azalmış (31.8 vs 17.4 ng*hr/ml) Mekanizma AKi sitotoksistesi digoksin emilimini etkilemesi Takip Digopksin etkisini izle (kaybolabilir) Digoksin düzeylerini izle, duruma göre doz ayarlaması yap. Bjornnson et al. Clin Pharmacol Ther Jan;39(1):25-8

22 Tamoksifen + Warfarin Tamoxifen (CYP 2D6, 3A4 ile metabolize edilir) Warfarin (Terapötik pencere dar (INR 2-3), CYP 2C9, 3A4 ile metabolize edilir) Klinik kanıt Vaka takdimleri Mekanizma -- plazma proteinlerine-bağlanmada yer değiştirme) (her ikisi de %99 bağlanır) Takip AKİ- yandaş ilaç etkileşimi Yakın INR takibi monitoring warfarin dozunu ayarla Cozza et al. Drug Interaction Principles ed

23 Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-1 AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod Tüm sitostatikler, dasatinib,imatinib, nilotinib sorafenib, suntinib, alemtuzumab, rituximab Canlı aşılar (BCG, KKK, rotavirüs, tifo Generalize enfeksiyon Birlikte aşı yapma 0 Busulfan İtrakonazol, ketokonazol Buslufan serum düzeyi artar Kombine etme, ilacı kes 3E İrinotekan İtrakonazol, ketokonazol vorikonazol SN38 AUC arttırır CYP3A4 için alternatif kullan, SN- 38 AUC yi izle 3A Temsirolimus Everolimus İtrakonazol, ketokonazol vorikonazol Serum AKİ düzeyi artar CYP3A4 için alternatif kullan, AKİ dozunu azalt 1A

24 Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-2 AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod TKI (dasatinib, erlotininb, gefitinib, lapatinib, nilotinib, sunitinib) trakonazol, ketokonazol vorikonazol Serum TKI artar CYP3A4 için alternatif kullan, TKI dozunu azalt 1A Vinblastin, vinkristin trakonazol, Nörotoksisite artar Itrakonazol için alternatif veya toksisteyi yakından izle Busulfan Metronidazol Busulfan düzeyi artar Kombine etme, metronidazolü kes Florourasil Metronidazol 5FU toksisitesi Alternatif kullan, kan tablosunu yakın takip Cladribine Doksorubisin Lamuvidin, emtirisitabin Atazanavir, darunavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, fosamprenavir, indinavir,tipranavir Cladribin etkisi kaybolur Doksorubisin toksisitesi Siklofosfamid Lopinavir, ritonavir Siklofosfamid etkisi azalır Etoposid Lopinavir, ritonavir Etoposid metab inh. eder Antiviralleri kullanma Toksisteyi yakın takip Antiviralleri kullanma Antiviralleri kullanma 2E 3F 3D 2E 1B 0E 0C

25 Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-3 AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod irinotekan Klar,itromisin, eritromisin SN-38 AUC artar CYP3A4 inh için alternatif kullan veya SN38 AUC izle 3A Temsirolimus Klaritromisin, eritromisin Sirolimus düzeyi artar CYP3A4 inh için alternatif kullan veya temsirolimus dozunu azalt 1A TKI (dasatinib, erlotininb, gefitinib, lapatinib, nilotinib, sunitinib) Klaritromisin, eritromisin Serum TKI artar CYP3A4 için alternatif kullan, TKI dozunu azalt 1A İrinotekan Rifabutin, rifampin SN38 AUC azalır CYP3A4 indükleyici için alternatif kullan, SN-38 AUC izle 3A Metotreksat Ko-trimaksazol, trimetoprim Mtx toksistesi Kombine etme, anti bakteriyel için alternatif kullan 3A Temsirolimus Everolimus Rifabutin, rifampin AKİ düzeyi azalır CYP3A4 indük için alternatif kullan veya AKİ dozunu arttır 3A TKI (dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapat,inib, nilotinib, sunitinib, sorafenib) Rifabutin, rifampin TKI düzeyi azalır CYP3A4 indük için alternatif kullan veya TKI etkisini izle veya TKI dozunu arttır Erlotinib ciprofloksasin TKI düzeyi artar Erlotinib dozu azalt 3A 3A bortezomib klaritromisin bortezomib düzeyi artar bortezomib dozu azalt? teorik

26 Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-4 Aminoglikozidler---cisplaitn, mtx renal toksistesini arttırır Oral geniş spektrumlu antibiyotikler orl AKİ emilimini azaltabilir Penisilinler mtx, topotekan, irinotekan renal tübüler sekresyonunu azaltır kan düzeyi artar

27 Yandaş hastalıklarda İİE- GIS hastalıkları AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod Carmustine simetidin Serum carmustin düz aertar Simetidin alternatifi kullan 3D TKI (dasatinib, erlotinib, gefitinib, nilotinib) Anti-asidler TKI emilimi azalır En az 2 saat ara 1A TKI (dasatinib, erlotinib, gefitinib, nilotinib) Mtx PPI, H2 reseptör blokerları PPI, H2 reseptör blokerları TKI yararlanımı azalır PPI veya H2RB için alternatif düşün (ör antiasid) Mtx düzeyi artar Alternatif düşün 3A 1A

28 Yandaş hastalıklarda İİE- SSS hastalıkları-1 AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod Kapesitabin, 5FU, tegafur Fenitoin Serum fenitoin artar Bleomisin, carboplatin, carmustin, cisplatin, siklofosfamid, dakarbazin, doxo, merkaptopurin, vinblastin, vinkristin Fenitoin Serum fenitoin azalır Etoposid Fenitoin Serum fenitoin azalır İrinotekan Mtx, teniposid, etoposid Karbamezapin, fenitoin, primidon fenobarbital, Karbamezapin, fenitoin, fenobarbital SN38 AUC azalır Serum düzeyleri (antiepileptikler) azalır Fenitıoin düzeyini izle Fenitıoin düzeyini izle Fenitıoin düzeyini izle CYP3A4 indükleyici için alternatif kullan, SN-38 AUC izle Serum düzeyini takip et 2C 3D 2D 3A 2D

29 Yandaş hastalıklarda İİE- SSS hastalıkları-2 AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod Temsirolimus Everolimus Karbamezapin, fenitoin, primidon, fenobarbital Serum AKİ azalır CYP3A4 ind için alternatif, veya AKİ dozunu arttır 3A TKI (dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapat,inib, nilotinib, sunitinib, sorafenib) Karbamezapin, fenitoin, fenobarbital TKI dozu azalır CYP3A4 indük için alternatif kullan veya TKI etkisini izle veya TKI dozunu arttır 3A cisplatin, siklofosfamid, dakarbazin, doxo, daunourobisin, tioguanin, vinkristin, sitarabin Carbamazepin Serum carbamazepin azalır carbamazepin düzeyini izle 2D Bleomisin, cisplatin, siklofosfamid, sitarabin, doxo, etoposid, ifosfamid, Mtx, paklitaksel Valproik asit Serum Valproik asit azalır Valproik asit düzeyini izle 2D

30 Yandaş hastalıklarda İİE- İmmün süpresyon AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod Antrasiklinler Siklosporin Antrasiklin düzeyi artar Siklofosfamid Siklosporin Siklosporin düzeyi azalır Etoposid Siklosporin Etoposid düzeyi artar Mtx Siklosporin Hem mtx hem siklosporin düzeyi artar Mümkünse kullanma, siklosporin için alternatif kullan Siklosğporin düzeyini izle IV etoposid dozunu azalt Mtx advers etkilerini izle, bb fonksiyonlarını izle, siklosporin düzeylerini izle 3E 2E 3E 3D

31 Yandaş hastalıklarda İİE- Kardiyovasküler sistem hastalıkları-1 AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod Tüm sitostatik ajanlar Kumarin türevleri Kumadin etkisi azalır veya artar Tamoksifen Kumarin türevleri Kumadin etkisi artar İmatinib erlotinib Atorvastatin, simvastatin Statin düzeyi artar (myopati riski artar) LMWH kullan veya INR izle INR izle Alternatif statin kullan Mitotan sopironolakton Mitotan etkisi azalır Kombinasyondan kaçın, veya spironolakton düzeyini izle Doksorubisin Verapamil Dokso etkisi artar Dokso yan etkisi izle 3A Sorafenib Digoksin Yakın takip 2D İmatinib gefitinib İmatinib erlotinib deksametazon metoprolol metoprolol düzeyi artar Metoprolol dozunu azalt warfarin Statin düzeyi artar Kombinasyondan kaçın 2E Simvastatin, atorvastatin Statin düzeyi azalır Statin etkinlik takip 3B 1B 1F 3A 1D 2D

32

33 Yandaş hastalıklarda İİE- Romatizmal hastalıklar AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod Mtx NSAID Mtx düzeyi artar Kombinasyondan kaçın, veya mtx düzeyini ve toks. İzle, bb fonksiyonlarını izle Temsirolimus Everolimus TKI (dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapat,inib, nilotinib, sunitinib, sorafenib) Deksametazon AKİ düzeyi azalır CYP3A4 indük. İçin alternatif kullan, veya AKİ dozunu arttır Deksametazon TKI düzeyi azalır CYP3A4 indük için alternatif kullan veya TKI etkisini izle veya TKI dozunu arttır Mtx Asetil salisilik asit Mtx düzeyi artar Mtx doz azaltması? C teorik (80 mg) İrinotekan Deksametazon IRI düzeyi azalır Deksa kullanma 3A 3E 3A 3A

34 Yandaş hastalıklarda İİE- Psikiyatri AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod Tamoksifen Paroxetine, fluoxetine, sertraline, c,talopram Tmx aktif metabolit düzeyi azalır Mümkünse birlikte kullanma, veya alternaif SSRI (ör fluvoxamine) kullan 3A

35

36

37 Kullanılan ilaç sayısına göre ilaç etkileşme oranları İlaç sayısı Etkileşme sıklığı (hesaplanan) Etkileşme sıklığı (gerçekleşen) Ann Emerg Med 1981;10:1273