Küçük hücreli akciğer kanseri olan yaşlı hastalarda tedavi

Transkript

1 Küçük hücreli akciğer kanseri olan yaşlı hastalarda tedavi Diclehan ÜNSAL 1, Filiz ÇAY ŞENLER 2 1 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, 2 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara. ÖZET Küçük hücreli akciğer kanseri olan yaşlı hastalarda tedavi Yaşlı küçük hücreli akciğer kanseri olan hastalar tedaviden gençlere benzer şekilde yarar görürler, ancak daha sık tedaviye bağlı yan etki tecrübe ederler. Genel durumu iyi olan yaşlı hastalarda standart tedaviler uygulanmalıdır. Uygun olmayan hastalar için tedaviler değiştirilebilir. Yaşlı hastaların tedavilerine karar verebilmek için klinik çalışmalara gerek vardır. Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli akciğer kanseri, KHAK, yaşlı hastalar, tedavi. SUMMARY Treatment in elderly patients with small cell lung cancer Diclehan ÜNSAL 1, Filiz ÇAY ŞENLER 2 1 Department of Radiation Oncology, Faculty of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey, 2 Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Ankara University, Ankara, Turkey. The elderly small cell lung cancer patients benefit from treatment is similar to younger patients, but experience more treatment-related adverse effects. These patients of good performance status must be treated as standart treatments. Therapy may be modified fort he unfavorable groups. Clinical trials for older patients are needed, for treatment decisions. Key Words: Small cell lung cancer, SCLC, elderly patients, treatment. Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Filiz ÇAY ŞENLER, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Dikimevi ANKARA - TURKEY senler@medicine.ankara.edu.tr 108

2 Ünsal D, Çay Şenler F. Günümüzde yaşlı insanlarda kanser insidansında artışla birlikte kansere bağlı ölümlerin de fazla olması, yaşlılarda kanser tedavisi konusunu önemli duruma getirmektedir. Fizyolojik olarak, yaşlılığa geçiş için yaş sınırı konusunda yeterli veri olmasa da, yaşlı kişi tanımı 65 yaş ve üzerinde olmak şeklinde yapılmaktadır. Ancak organ işlevlerinde azalma kronolojik yaşlanma olarak, bireysel farklılıklar gösterebilmektedir. Yaşlı kanser hastalarına yaklaşım konusunda, rutin tıbbi uygulamalarda bazı sorunlar yaşanmaktadır. Bunlardan ilki, klinik araştırmalarda yer alan yaşlı kanser hastalarının sayısının az olması nedeniyle yeterli verinin bulunmamasıdır. Pek çok klinik araştırmada ileri yaş, çalışmaya dahil edilmeme ölçüsü olmaktadır. Bir diğer sorun, bu yaş grubunda beklenen yaşam süresinin kısa olmasıdır. Klinik yaklaşım konusunda asıl sıkıntı kaynağı, hastalardaki komorbiditeler ve bozuk fonksiyonel durum olmaktadır. Altmış beş yaş ve üzerindeki kişilerin yaklaşık %80 kadarında en az bir komorbid durum saptanmaktadır. Bu patolojiler, kanserli hastalarda yaşamı kısaltan bağımsız ve önemli faktörlerdir. Tedavi planı yapılırken komorbiditelerin yanında, hastanın fonksiyonel durumunun da çok iyi şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu amaçla tanımlanmış güvenilir geriatrik değerlendirme yöntemleri bulunmaktadır. Ayrıca, tedavi toksisiteleri yaşlı kanser hastalarında daha fazla ve ciddi şekilde gözlenmektedir. İlaçlar ve gıdalar arasındaki etkileşim, polifarmasinin çok sık kullanıldığı bu hastalarda ek bir sıkıntı oluşturmaktadır (1). Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) kısa tümör ikilenme süresi ile erken metastaz yapma potansiyeline sahip bir malignansidir. Kemoterapiye duyarlı olması nedeniyle primer tedavisinde kemoterapötik ajanların rolü önemlidir. Ayrıca, erken evre hastalıkta eş zamanlı kemoradyoterapi ve tam remisyona giren hastalarda profilaktik kraniyal ışınlama (PKI) esastır. Kemoterapi yanıtları iyi olan ve erken evrede %15 kadar şifa oranlarının elde edildiği bu agresif kanserde, yaşlı hastalarda tedavi yaklaşımlarında karar verme ve uygulamada önemli güçlükler bulunmaktadır (1-5). Örneğin; erken evre yaşlı KHAK lı olguların %30-50 si bozuk performans durumu, %60-80 i kalp, böbrek ve akciğer hastalığı bulunan heterojen bir grubu temsil etmektedir. YAŞLI KANSER HASTALARINDA KEMOTERAPİ Kemoterapi, pek çok yaşlı hastada kullanımı söz konusu olan ve ciddi toksisiteleri gözlenen tedavi yaklaşımıdır. Artmış ciddi toksisite iki şekilde açıklanmaktadır. Bu hastalarda ilaçların farmakokinetikleri önemli ölçüde değişmektedir. Ayrıca, hedef organlardaki işlev bozuklukları da ilaç yan etkilerini artırmaktadır. Farmakokinetik Değişiklikler Mukozal atrofi, gastrointestinal motilite ve kanlanma azalması gibi durumlar sonucunda ilaçların oral emilimi azalmaktadır. Oral etoposid kullanımında bu nedenle sınırlama olmaktadır. Yaşlı hastalarda plazma hacminde ve albumin düzeyinde azalma ile beden yağ kitlesinde artış, ilaçların dağılımını etkilemektedir. Sonuç olarak; metotreksat, mitomisin, etoposid, antrasiklinler ve taksanlar gibi ilaçların serbest fraksiyonu arttığı için, plazma konsantrasyonu artarken yarı ömrü kısalır. Tersine yağda çözünen ilaçlarda ise plazma düzeyi düşer ve yarı ömür uzar. Bu değişiklikler doğrudan ilaç etkinliği ve toksisitesini etkiler. Benzer şekilde karaciğerin küçülmesi ve kan akımının azalmasıyla taksanlar, siklofosfamid, ifosfamid ve vinkalar gibi kemoterapi ajanlarının hepatik klerensi azalır. İnsanlarda 40 yaşından sonra glomerüler filtrasyon hızında yılda 1 ml lik bir azalma olduğu saptanmıştır. Renal klerensin azalması öncelikle sisplatin ve metotreksat gibi ilaçlarda ciddi şekilde, karboplatinde ise daha az olarak uygulamayı sınırlar. Hedef Organlarda Toksisiteye Duyarlılık Yaşlı hastalarda kemik iliği rezervi ve hematopoietik büyüme faktörlerinde azalma olması, kemoterapi ajanlarının kemik iliğini baskılayıcı yan etkilerini artırır. Nötropeni uygulamada ciddi sorunlar oluşturmaktadır. Ilımlı miyelosüpresif tedavilerde granülosit koloni uyarıcı faktör kullanımı, bu hastalarda nötropeni ve sepsis riskini azaltarak yararlı olmaktadır. Ancak bu profilaktik yaklaşımın kemoterapi yanıtı ve sağkalıma katkısı olduğu gösterilememiştir. Kanser ve tedavisi sonucunda yaşlı hastalarda kronik hastalık anemisi çok sık görülmektedir. Bazı çalışmalarda aneminin yaşlı kanser hastalarında, bağımsız nitelikte bir olumsuz prognostik faktör ol- 109

3 Küçük hücreli akciğer kanseri olan yaşlı hastalarda tedavi duğu bildirilmiştir. Bundan daha önemlisi anemi, yaşlı hastalarda yaşam kalitesini ciddi şekilde bozmaktadır. Eritropoetin kullanımının bazı hastalarda anemi belirtilerini gidermekte etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Aralarında çelişkiler olsa da, bazı çalışmalarda yaşlı hastaların mukozit ve ishal riskinin daha fazla olduğu bildirilmektedir (1). KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ OLAN YAŞLI HASTALARDA KEMOTERAPİ Erken evredeki KHAK lı yaşlı hastalar için de veriler az sayıdadır, genellikle yaygın hastalık evresindeki çalışmalara aittir ve prospektif randomize çalışma içermemektedir. Seksen yaşın üzerindeki hastalarda ise veriler çok azdır ve bu grupta kemoterapi kararları yüksek riskli bulunmaktadır. Randomize çalışmaların içinde ileri yaşta olan hastaların alt grup analizleri yer almaktadır ve bunlar son derece heterojen nitelikler taşımaktadır. Ancak tüm bu değerlendirmelerin genel sonuçları şöyledir: Tedavi edilen yaşlılar tedavisiz gruba göre anlamlı olarak daha uzun yaşamaktadır; yaşlılarda suboptimal tedavi oranı daha yüksektir (%57-77); yanıt oranları daha çok gençlerle benzer olmakla birlikte, özellikle toraksa sınırlı erken evre hastalıkta belirgin olmak üzere, yaşla birlikte yaşam süresi kısalmaktadır (5,6). Az sayıdaki faz II prospektif çalışmada ise değişik kemoterapi rejimlerinin sonuçları yaşlı ve genç hasta alt gruplarında değerlendirilmiştir. Sonuçta, agresif tedavilerde yanıt oranları yüksekken ciddi yan etkiler görülmekte ve anlamlı sağkalım artışı olmamaktadır. Tek ajanla tedavide oral etoposid 5, 14 ya da 21 gün süreyle uygulanmıştır. Yanıt oranları %50-80 bulunmuştur. Ancak oral etoposidin farmakokinetiğindeki bireysel farklılıklar bazı hastalarda ciddi toksisiteye yol açmıştır. Randomize çalışmalarda tek ajan olarak oral etoposid ile daha düşük sağkalım oranları elde edilmiştir. Kombinasyon olarak CAV (siklofosfamid + doksorubisin + vinkristin) ve EP (sisplatin + etoposid) karşılaştırıldığında, etkinlik ve semptom kontrolü benzer bulunmuştur. Üç güne bölünmüş dozlarda EP (split) tedavisi etkinlik ve tolerans yönünden uygun hastalara önerilmektedir (5,6). Sonuç olarak; sadece genel durumu iyi olan ve ciddi ek morbiditesi bulunmayan yaşlı hastaların gençler gibi tedavi edilmesi önerilmektedir. Toraksa sınırlı hastalıkta sisplatin ve etoposid tedavisi günümüzde standart kabul edilen kombinasyondur. Hastaların performans durumu ve ek morbiditelerine göre, tedavide doz redüksiyonu yapılması ya da oral etoposidin seçilmesi gibi modifikasyonlar da kabul görmektedir (6). TORAKSA SINIRLI EVREDEKİ KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ OLAN YAŞLI HASTALARDA RADYOTERAPİ Sadece kemoterapi ile tedavi edilenlerde tam yanıt sağlansa bile, tedavi sonrası takipte olguların %80 inde primer tümör bölgesinde lokal başarısızlık tecrübe edilmektedir. Kemoterapiye torasik radyoterapi (TRT) eklenmesiyle, lokal kontrol oranı ve sürekliliğinde artış olmaktadır. Uzamış lokal başarının genel sağkalım üzerinde yararı, ancak sistemik kontrolün de sağlanmasıyla mümkün olmaktadır (7). Bu konuda yapılmış prospektif çalışma ve meta-analizler ışığında erken evre KHAK ta güncel standart yaklaşım dörtaltı kür platin tabanlı kemoterapi, TRT ve tam ya da tama yakın yanıt sağlananlarda PKI şeklindedir (8-10). Yapılan çalışmalarda kemoterapi ve TRT nin ardışık uygulama yerine erken TRT olacak şekilde eş zamanlı uygulanmasının genel sağkalım avantajı sağladığı gösterilmiştir (11). Yaşlılarda bu tarz yaklaşımın uygulanabilirliği, eş zamanlı kemoradyoterapi (KRT) nin güvenliği, TRT ile eş zamanlı platin uygulanabilme oranı ve PKI nın bu grup olgudaki yerine bağlıdır. Yaşlı erken evre KHAK lı olguların tedavisinde; 1. Uygun tedavi şeması nedir? 2. Bu tedaviye hangi olgular uygundur? 3. Agresif yaklaşımın bir katkısı var mıdır? 4. Agresif yaklaşımın bedeli ne olur? 5. Agresif olmayan yaklaşımlar mümkün müdür? gibi halen net olarak yanıtlanamayan bazı sorular mevcuttur (12). Bu konu ile ilgili şimdiye kadar farklı merkezlere ait retrospektif arşiv dokümantasyonları, prospektif KRT çalışmalarının retrospektif değerlendirmesi ve prospektif faz II KRT çalışmaları yapılmıştır. Ne yazık ki soru işaretlerini giderecek prospektif, randomize çalışma bulunmamaktadır. 110

4 Ünsal D, Çay Şenler F. Tablo 1. Toraksa sınırlı evredeki KHAK ta NCIC çalışmaları tedavi şemaları. Hasta Hasta Çalışma KT sayısı TRT sayısı PKI BR.3 (r) 3 CAV + 3 EP hf hf alterne 25 Gy/10 f 20 Gy/5 f 3 CAV + 3 EP hf 88 ardışık 37.5 Gy/15 f BR.6 (r) 3 CAV + 3 EP 308 Erken TRT hf alterne 4. hf 40 Gy/13 f 25 Gy/10 f Geç TRT hf 40 Gy/13 f KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri, CAV: Siklofosfamid, adriamisin, vinkristin, EP: Etoposid, sisplatin, KT: Kemoterapi, TRT: Torasik radyoterapi, F: Fraksiyon, hf: Hafta. Prospektif KRT çalışmalarının yaşa göre retrospektif değerlendirilmesini içeren ilk analiz Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü [National Cancer Institute-Canada (NCIC)] nün daha önceden kemoterapi uygulama şekli ve radyoterapi zamanlaması konularını değerlendirdiği BR.3 ve BR.6 kodlu çalışmalarının toplu analizidir (13,14). Bu çalışmalara ait tedavi şemaları Tablo 1 de sunulmuştur. İki çalışmada toplam 608 sınırlı evre KHAK olgusu bulunmaktadır. Retrospektif olarak 70 yaş altındaki olgulara ait veriler, 70 ve üzeri yaştaki 88 (%13) olgunun verileri ile kıyaslanmıştır. Buna göre tüm tedaviyi tamamlama, planlanan radyoterapi dozunu tamamlama, akut ve geç radyoterapi toksisitesi açısından yaş grupları arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Eş zamanlı KRT uygulanan yaşlı olgularda TRT yi tamamlayamama ve ardışık KRT uygulananlarda düşük tam yanıt oranlarına eğilim saptanmıştır. Her iki yaş grubuna ait lokal kontrol oranları benzer olarak bildirilmiştir. Diğer bir retrospektif analiz konvansiyonel fraksiyonasyon ile hiperfraksiyone TRT nin kıyaslandığı Intergrup 0096 çalışmasının yaşa göre tekrar değerlendirildiği bir derlemedir (15,16). Bu çalışmada tüm olgulara dört kür EP ve birinci kürle eş zamanlı 45 Gy TRT uygulanmaktadır. TRT de olgular konvansiyonel fraksiyonasyon ile hiperfraksiyone kollarına randomize edilmekte ve tedaviler sonrası 12. haftada tam yanıt alınanlara PKI uygulanmaktadır. Toplam 360 olgunun %13 ü 70 yaş ve üzerindedir. Retrospektif analiz sonuçları Tablo 2 de özetlenmiştir. Hematolojik olmayan toksisitelerde, lokal başarısızlık zamanı ve sağlanan yanıtın kalıcılığı açısından 70 yaş altı ve üstü arasında fark saptanmamıştır. Genel sağkalım açısından yaş grupları arasında kıyaslama yapıldığında, beş yıllık genel sağkalım oranı 70 yaş altında %22 iken, yaşlı grupta %16 olarak bulunmuştur. Aradaki fark istatistiksel olarak sınırda anlamlı/anlamlılığa yakın olarak yorumlanmaktadır (p= 0.051). Burada önemli olarak, her iki yaş grubuna ait sağkalım eğrileri incelendiğinde en çarpıcı farkın ilk altı ayda ortaya çıktığı görülmektedir. Yaşlı olgular çalışmanın primer randomizasyon parametresi olan fraksiyonasyon tipi açısından değerlendirildiğinde, Kaplan Meier eğrileri arasında istatistiksel anlamlı genel sağkalım farkı tespit edilmemekle beraber iki yıl ve üzeri izlemde hiperfraksiyone kol lehine sağkalım oranında artış dikkati çekmektedir. Yaşa göre retrospektif analizi yapılan bir diğer prospektif çalışmanın, tedavi protokolü bir önce- Tablo 2. Intergrup 0096 çalışması retrospektif analizi sonuçları. < 70 y > 70 y p Grad 4-5 hematolojik %61 %84 < 0.01 toksisite Fatal toksisite %1 % Yanıt oranı %88 % Olaysız sağkalım %19 %

5 Küçük hücreli akciğer kanseri olan yaşlı hastalarda tedavi Tablo 3. NCCTG çalışması yaşa göre retrospektif analiz sonuçları. < 70 y 70 y p 2 yıllık genel sağkalım %48 %33 Fatal toksisite %22 % Grad 4-5 pnömoni %0 % Grad 4-5 toksisite %0.5 % ki Intergroup çalışması ile aynı ve yaşa göre yapılan değerlendirme sonuçları benzerdir (17-19). Toplam 263 olgunun %20 si 70 yaş ve üzerindedir. Çalışma sonuçları Tablo 3 te özetlenmiştir. Çalışma sonuçlarının yorumu, komorbiditelerine rağmen en az beş yıllık genel sağkalım beklentisinin olduğu seçilmiş yaşlı olgularda, toksisite göze alındığında şifanın mümkün olduğunu vurgular tarzdadır. Ayrıca, artmış toksisite riski açısından tüm olgularda dikkatli monitörizasyon önerilmektedir. YAŞLI KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ OLAN HASTALARDA RADYOTERAPİ TOKSİSİTESİ Yaşlı olgularda TRT ye bağlı toksisiteyi retrospektif olarak değerlendiren en büyük analiz altı randomize çalışmadaki, akciğer ve özefagus karsinomalı olguların değerlendirildiği çalışmadır (20). Olguların yaklaşık üçte birini (389 olgu) erken evre KHAK lı olgu oluşturmaktadır. Bunların %24 ü yaş arasında, %7 si ise 70 yaş üzerindedir. Toksisite sonuçları toplu olarak verilmiştir. Akut ve geç pnömoni, özefajit dağılımı açısından genç ve yaşlılar arasında fark saptanmamıştır. Bulantı, güçsüzlük şiddet ve insidansı benzer bulunmuştur. Yaşlılarda kilo kaybının daha fazla olması çalışmacılar tarafından özefajitin klinik belirteci olarak kabul edilmektedir. Genel durum ve performans statusun, küratif TRT toleransının belirteci olduğu vurgulanmaktadır. Destek tedavi uygulanmasının, tolerans ve kompliyansı gençlerdeki gibi artırdığı bildirilmektedir. Erken evre KHAK ta TRT nin yeri konusunda yapılan 13 çalışmadaki 2140 olguyu içeren meta-analiz sonuçlarına göre tek başına kemoterapiye radyoterapi eklenmesiyle mortalite oranında %14 azalma ve üç yıllık genel sağkalımda %5.4 ± 1.4 artma olmaktadır (19). Olgular yaş gruplarına göre değerlendirildiğinde kemoterapiye radyoterapi eklenmesiyle, 55 yaş altı olgularda ölüm riskinde %28 oranında [(RR): 0.72 ( )] azalma sağlanırken, 70 yaş üstü olgularda %7 lik ölüm riski artışı [RR: 1.07 ( )] bildirilmiştir. Ancak bu meta-analizdeki çalışmaların hiçbirinde yaş birincil sonlanım noktası veya tabakalandırma parametreleri arasında bulunmamaktadır. Tedavi protokolleri heterojenite göstermekte, ayrıca yaşlıların hangi tedavi koluna randomize edildiği konusunda bilgi de bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu veriler, yaşlılarda TRT nin ölüm riskini artırdığını belirlemek için yetersiz kalmaktadır. Sonuç olarak; prospektif yapılan ve yaşa göre retrospektif değerlendirilen çalışmaların ortak verisi, seçilmiş fit olguların bir kısmında standart tedavi ile kür mümkün olmakta, ancak toksisite oranı gençlere göre anlamlı artmaktadır. YAŞLI TORAKSA SINIRLI EVREDEKİ HASTALARA YÖNELİK FAZ II TEDAVİ ÇALIŞMALARI Etkinliği koruyarak yan etkileri azaltma arayışıyla yaşlı olgularda faz II prospektif çalışmalar düzenlenmiştir (Tablo 4). Yapılan ilk çalışmada kemoterapi dozunda anlamlı azaltma ile birlikte, kullanılan TRT dozu ve fraksiyonasyonu daha çok palyatif tedavilerde kullanılan şema şeklindedir (21). Daha sonraki Tablo 4. Toraksa sınırlı evredeki KHAK lı yaşlı olgularda prospektif faz II KRT çalışmaları. Hasta Yanıt sayısı Yaş Tedavi RT oranı TY + PY Median GS 5 y GS Murray (20) 55 > 70 y 1 CAV + 1 EP Gy % ay %18 Jeremic (21) 70 > 70 y 2 cpe 45 Gy/bid % ay %13 CAV: Siklofosfamid, adriamisin, vinkristin, EP: Etoposid, sisplatin, cpe: Karboplatin, etoposid, RT: Radyoterapi, bid: Günde iki kez hiperfraksiyone dozlarında, TY: Tam yanıt, PY: Parsiyel yanıt, GS: Genel sağkalım, 5 y: 5 yıllık, y: Yaş. 112

6 Ünsal D, Çay Şenler F. çalışmada standart TRT şeması ile birlikte yine azaltılmış dozda karboplatinli kemoterapi uygulaması tercih edilmiştir (22). Çalışma sonuçları azaltılmış kemoterapi ile TRT uygulamasının etkinlikte azalma olmaksızın, daha tolere edilebilir şekilde tamamlanabileceğini vurgular tarzdadır. Net yorumlar için faz III randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. Toronto Hastanesi arşiv dokümantasyonu yapılarak farklı tedavi uygulanan erken evre KHAK lı yaşlı olgulardaki sağkalım süreleri retrospektif olarak değerlendirildiğinde, median genel sağkalım hiç tedavi uygulanmayanlarda 1.1 ay, üç kürden az kemoterapi uygulananlarda 3.9 ay ve sadece radyoterapi uygulananlarda 7.8 ay olarak saptanmıştır (23). Sonuç olarak; faz II çalışma sonuçları ile birlikte değerlendirildiğinde yaşlı olguların da TRT den yarar sağladığı görülmektedir. Tüm çalışmaların sonuçları değerlendirilirken göz önünde bulundurulması gereken kısıtlayıcı noktalar mevcuttur. Öncelikle yaşa göre retrospektif değerlendirmesi yapılan prospektif çalışmalarda hasta randomizasyonu TRT fraksiyonasyonu ve kemoterapi-radyoterapi zamanlaması için yapılmıştır. Yaş sonlanım noktası ve tabakalandırma parametreleri arasında bulunmamaktadır. Bu durumun istenmeyen bir yanlılığa yol açması muhtemeldir. Çalışmalara dahil edilen olguların %80-90 ının performans durumu ECOG PS 0-1 ve %80-85 inin %5 altında kilo kaybı mevcuttur. Dolayısıyla prognozunun daha iyi olması beklenen olgulardır. Epidemiyolojik literatürde yaşlı kavramı 65 yaş üstü için kullanılırken, çalışmalarda 70 yaş, yaşlılık sınırı olarak alınmıştır. Bu durum yaş arasında tedavi kararı konusunda soru işaretlerine neden olmaktadır. Çalışmalarda tüm olgular performans durumu, majör organ fonksiyonu ve komorbidite durumuna göre seçilmişlerdir. Güncel yaklaşımda günlük yaşam faaliyetleri, fiziksel fonksiyon, kognitif fonksiyon ve emosyonel durumu içeren Geriatrik Değerlendirme ile olgu seçimi önerilmektedir (24). YAŞLI HASTALARDA KRANİYAL PROFİLAKTİK IŞINLAMA Kemoterapi ve radyoterapi sonrası tam veya tama yakın yanıt alınmış KHAK olgularında, PKI yapılması üç yıllık genel sağkalımda %5.4 artma, beyin metastazı riskinde %50-73 azalma sağlamaktadır ve her yaş grubu için geçerli olarak saptanmıştır (10). Önerilen PKI zamanlaması KRT tamamlandıktan sonra ilk kemoterapinin başlamasından itibaren altı ay içerisindedir. Yaşlı olgularda PKI nın muhtemelen nörotoksisiteye neden olacağı düşüncesi klinikte uygulama çekincelerine yol açmaktadır. PKI ya bağlı gelişen nörotoksisiteye etki eden faktörlerin PKI dozu, fraksiyonasyon dozu, kemoterapi tipi, kemoterapi zamanlaması, sigara kullanımı, metabolik değişiklikler, paraneoplastik sendromlar, psikolojik faktörler, mikrometastazlar, infeksiyon ve yaş olduğu göz önünde bulundurularak olgu seçiminin yapılmasının daha infektif olacağı önerilmektedir. SONUÇ Yapılan çalışmalar ışığında performans durumu en önemli parametredir. Tedavi seçimi ve prognoz tayininde biyolojik yaş, her zaman kronolojik yaştan daha değerlidir. Erken evrede, kemoterapi ve radyoterapinin her ikisi de başarı sağlanmasında önemli role sahiptir. Ancak standart KRT çoğu olgu için çok yoğun olabilir. Kemoterapi veya radyoterapi dozunda modifikasyon yapılması mortalite ve morbidite oranlarında azalma sağlayacaktır. Hangisinde modifikasyon yapmanın uygun olacağına dair yeterli veri bulunmamaktadır. Faz II çalışmalar iki kür kemoterapi ile tam doz TRT nin kabul edilebilir toksisite ile uzun genel sağkalım gösteren olgular olabileceğini bildirmektedir. Performans durumu 0-1, organ fonksiyonları normal ve komorbiditesi olmayan seçilmiş olgularda standart tedavi uygulanması; seçilmemiş olgularda iki kür kemoterapi sonrasında konvansiyonel fraksiyonasyonla Gy TRT uygulanması; düşkün olgularda destek tedavi, kemoterapi veya palyatif radyoterapi uygulanması önerilmektedir (25). Seçilmiş fit yaşlı olgularda agresif tedavi ile beş yıllık genel sağkalım %16-17 olmaktadır ve tedaviye bağlı toksisite nedeniyle ölüm %5-10 civarındadır (26). Bu hastalarda tedavi etmek ya da etmemek ile agresif tedavi ya da modifiye tedavi konusunda karar vermek için yeterli klinik çalışma bulunmamaktadır. Uygun hasta profili ve optimum tedavinin belirlenebilmesi için, geriatrik ve nörokognitif değerlendirmeyi de içeren yeni randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. 113

7 Küçük hücreli akciğer kanseri olan yaşlı hastalarda tedavi KAYNAKLAR 1. Malek KS, Sillian RA. Cancer in the older population. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, et al (eds). Oncology: An Evidence-Based Approach. New York: Springer, 2006: Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the Lung NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds). Clinical Oncology. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: Murren JR, Turrisi AT, Pass HI. Small cell lung cancer. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott- Williams & Wilkins, 2005: Witta SE, Kelly K. Chemotherapy for small cell lung cancer. In: Pass HI, Carbone DP, Minna JD, Johnson DH, Turrisi III AT (eds). Lung Cancer Principles and Practice. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins, 2005: Safond MJ, Artal-Cortes A, Sirera R, et al. Retrospective study of efficacy and toxicity on patients older than 70 years within a randomized clinical trial of two cisplatin-based combinations in patients with small-cell lung cancer. Lung Cancer 2009; 63: Shepherd FA, Bezjak A. Treatment of small cell lung cancer in the elderly patient. In: Pass HI, Carbone DP, Minna JD, et al (eds). Lung Cancer Principles and Practice. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins, 2005: Mantovani C, Novello S, Ragona R, et al. Chemoradiotherapy in lung cancer: State of the art with focus on elderly population. Ann Oncol 2006; 17: Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 1992; 10: Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small cell lung cancer in complete remission: Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999; 341: Johnson BE, Bridges JD, Sobczeck M, et al. Patients with limited-stage small cell lung cancer treated with concurrent twice-daily chest radiotherapy and etoposide/cisplatin followed by cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine. J Clin Oncol 1996; 14: Gridelli C, Langer C, Maione P, et al. Lung cancer in the elderly. J Clin Oncol 2007; 25: Quon H, Stepherd FA, Payne DG, et al. The influence of age on the delivery, tolerance and efficacy of thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: Feld R, Evans WK, Coy P, et al. Canadian multicenter randomized trial comparing sequential and alternating administration of two non-cross-resistant chemotherapy combinations with limited stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1987; 5: Turrisi AT, Kim K, Blum R, et al. Twice daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340: Yuen AR, Zou G, Turrisi AT, et al. Similar outcome of elderly patients in intergroup trial 0096: Cisplatin, etoposide and thoracic radiotherapy administered once or twice daily in limited stage small cell lung carcinoma. Cancer 2000; 89: Bonner JA, Sloan JA, Shanahan TG, et al. Phase III comparison of twice-daily split course irradiation versus oncedaily irradiation for patients with limited stage small cell lung carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: Schild SE, Bonner JA, Shanahan TG, et al. Long term results of a phase III trial comparing once daily radiotherapy or twice daily radiotherapy in limited-stage small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59: Schild SE, Stella PJ, Brooks BJ, et al. Results of combined modality therapy for limited-stage small cell lung carcinoma in the elderly. Cancer 2005; 103: Pignon T, Gregor A, Schaake Koning C, et al. Age has no impact on acute and late toxicity of curative thoracic radiotherapy. Radiother Oncol 1998; 46: Murray N, Grafton C, Shah A, et al. Abbreviated treatment for elderly, infirm or noncompliant patients with limitedstage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16: Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, et al. Carboplatin, etoposide, and accelerated hyperfractionated radiotherapy for elderly patients with limited stage small cell lung carcinoma: A phase II study. Cancer 1998; 82: Shepherd FA, Amdemichael E, Evans WK, et al. Treatment of small cell lung cancer in the elderly. J Am Geriatr 1994; 42: Stuck AE, Siu AL, Wieland GD, et al. Comprehensive geriatric assessment: A meta-analysis of controlled trials. Lancet 1993; 342: Sekine I, Yamamoto N, Kunitoh H, et al. Treatment of small cell lung cancer in the elderly based on a critical review of clinical trials. Cancer Treat Rev 2004; 30: Gridelli C, Langer C, Maione P, et al. Lung cancer in the elderly. J Clin Oncol 2007; 25: