Doç Dr Zeki Şahinoğlu

Transkript

1 tokoliz güncel durum Doç Dr Zeki Şahinoğlu Perinatolojide Güncel Konular Türkiye Maternal Fetal Tıp ve Perinatoloji Derneği - Uludağ Üniversitesi 13 Mart 2014 FETUS prenatal

2 preterm doğum: güncel durum Tanım: > 24. gb hf < 37. PTD: %70-80 spontan Spontan PD P-PROM PTD: %20-30 Maternal - fetal Preeklampsi-eklampsi IUGR - Fetal distress Çoğul gebelikler Koryoamnionitis Ablasyo plasenta P. Previa, kanama Maternal sistemik hastalık Servikal yetersizlik / Uterin anomali Norwitz ER, 2011

3 preterm doğum: güncel durum Tek (%) Ġkiz (%) Üçüz (%) < 32 hf < 37 hf < 1500g < 2500g

4 preterm doğum: güncel durum % MĠLYON PRETERM DOĞUM / YIL 1.1 milyon bebek ölümü > % 10 uzun dönem sekel mağduriyet % 50 nörolojik sekel ilk 1 hafta bebek ölümleri: 1. sırada < 5 yaş çocuk ölümü (pnömoni sonrası) 2. sırada

5 preterm doğum: güncel durum < 30 hf < 30. HAFTA prematürite komplik Konjenital malform SIDS injury premat. dışı enf diğer % 85 RDS BPD NEC İVK HİPOTERMİ HİPOGLİSEMİ ENFEKSİYON ROP Fuchs K, Clin Perinatol, 2006

6 preterm bebek: güncel durum Konjenital anomali % PRETERM / DDA handikap Maternal gebelik komp. 10 Plasenta, kord komp. 0 Ani bebek ölümü RDS Enfeksiyon Kazalar Hipoksi/Doğum Asfiksi Pnömoni/Influenza Gestasyon 20.0 (hf) Beyin hasarı % Ölüm oranı Perinatal mortalite Gestation (wks) Heron M, Natl Vital Stat Reports, 2008

7 preterm eylem tokoliz preterm eylem fetal travma Kontraksiyon inhibisyonu: doğumu en az 48 saat ertelemek Kortikosteroid uygulama fırsatını yaratmak YDYB içeren merkeze transfer etmek Creasy & Resnik, 2009

8 preterm eylem Kontraksiyonların durdurulması Fetal travmanın minimalize edilmesi Mekanik Hipoksik / iskemik Ġnflamatuar Önlenebilir / azaltılabilir kaçınılmaz Antenatal dönem İntrapartum Resüsitasyon dönemi

9 FACTORS Others: Hormones? Toxins? Bleeding / Thrombophilias Abnormal Uterine Distention Maternal / Fetal Stress Inflammation / Infection preterm eylem PTD en sık nedenleri Asendan enfeksiyon Uteroplasental yapıda PRETERM hipoksik BIRTH iskemik hasar Behaviors Nutrition Fetal Growth Immune Status Yetersiz Psychosocial beslenme Medical malnütrisyon Conditions Medical Interventions Düşük External sosyoekonomik Environment yaşam PTD öyküsü veya fetal kayıp OUTCOMES Preterm Labor / pprom Kronik stres Racial / Ethnic Disparities Fetal malformasyon Genetics / Family History Uterin anomaliler Başlıca risk faktörleri Çoğul gebelik Anne yaşı, adolesan gebelik İnflamasyon / enf. > % 75 PATHWAYS Green NS, AJOG 2005 ;193:

10 Tokoliz tocolytic search Results: 1 to 20 of Page of 3030 Bibl Gynaecol. 1966;42: Tocolysis. Mosler KH. PMID: Serum amyloid A upsurge precedes standard biomarkers of hepatotoxicity in ritodrine-injected mice. Tsuchiya H, Sato J, Tsuda H, Fujiwara Y, Yamada T, Fujimura A, Koshimizu TA. Toxicology Mar 8;305: doi: /j.tox Epub 2013 Jan 28. PMID:

11 Tokolitik ilaçlar 1. Kontraksiyon sağlayan proteinlere etkili intracellular messanger üzerinden etkinlik gösteren ilaçlar 2 -adren. res. agonisti 2 -adren. reseptör agonisti nitrik oksit nitrik donörleri oksit donörleri MgSO 4 MgSO 4 Ca ++ kanal blokerleri Ca ++ kanal blokerleri 2. Myometrial endojen stimulanların (oksitosin, PG) oksitosin res. antagonisti etkinliğini bloke eden ilaçlar PG sentetaz oksitosin inhibitörleri reseptör antagonistleri (atosiban) PG sentetaz inhibitörleri

12 Tokolitik ilaçlar 1. Kontraktil proteinlere etkili ilaçlar Etkinlik inhibisyonu Değişiklik artış Sentez inhibisyonu 2 -agonist camp myosin light kinase aktiv. myosin fosforilizasyonu MgSO 4 intracellular Ca ++ transferi Ca ++ kan.blokeri myosin inhibisyonu light kinase aktiv. myosin fosforilizasyonu NO donör Etkinlik cgmp Değişiklik artış myosin light kinase aktiv. myosin fosforilizasyonu intracellular messenger (myometrial stimulasyon) intracellular messenger (myometrial stimulasyon) Sentez inhibisyonu

13 Tokolitik ilaçlar - ritodrin 2 -adren. reseptör agonisti 2 -agonistler Ritodrin 150 mg ritodrin 500 ml %5 DRL Ġlk kullanım Terbutalin g / dak veya 1mL / saat (infüzyon pompası) saat geciktirme Her 15 dakikada 50 g / dak artış kontrak. Salbutamol > 48 saat + 6 saat infüzyon Isoxsuprine Maksimum erken doğum 350 g riskinde / dak azalma Orsiprenalin perinatal morbidite ve mortaliteye katkı Hexoprenalin -adrenerjik reseptörler Harem K, 2003

14 Tokolitik ilaçlar - ritodrin maternal yan etkiler Pulmoner ödem Myokard iskemisi, kalp yetmezliği Hipotansiyon, taşikardi, palpitasyon Flushing, tremor, TFT değişiklikler Hepatik glikojenoliz, hiperglisemi Diabetik gebede ciddi metabolik asidoz Hipopotasemi, diürez, bulantı-kusma Halusinasyon fetal yan etkiler Taşikardi, kardiak septal hipertrofi Kalp yetmezliği, pulmoner ödem Hipoglisemi, hiperinsülinemi Ġleus, hipokalsemi, hiperbilirubinemi Peri-intraventriküler kanama Hidrops, perinatal kayıp Goldenberg RI, 2002 ACOG, 2003 Simhan HN, 2007

15 Gebe grubu % Gebe grubu % Tokolitik ilaçlar - ritodrin Ritodrin: Maternal kardiovasküler YE: aritmi, kalp yetm, göğüs ağrısı Ritodrin: Fetal taşikardi -mimetik Ca ++ k.blok. plasebo -mimetik Ca ++ k.blok. MgSO 4 Atosiban plasebo

16 Tokolitik ilaçlar - ritodrin kontrendikasyonlar Ciddi kalp hastalığı ve/veya aritmi Hipertiroidizm * Diabetes mellitus * Taşikardi nedeniyle -bloker kullanımı * kontrolsuz olgular Goldenberg RL, 2002 ACOG practice bulletin 2003

17 Tokolitik ilaçlar - ritodrin izlem 1. Nabız, TA: her dak. 2. Glisemi: her 4 saat 3. Üre ve elektrolitler: her 24 saat 4. Akciğer solunum sayısı: 4 saat 5. Günlük sıvı alımı - diürez RCOG guideline 2002

18 Tokolitik ilaçlar - isoxsuprine Yükleme: Kontraksiyon duruncaya kadar 3 saat aralarla IM enj. Maksimum 80 mg /24 saat Uygulama devamlılığı 36 saat Ġdame: mg/gün PO

19 Tokolitik ilaçlar - mimetikler Terbutalin 5 g / dak 20 dak izle 2.5 g / dak - her 20 dak kontraksiyon STOP MAX 20 g / dak 5 mg, 3 x 1 / gün, PO 48 saat STOP Salbutamol 10 g / dak 10 dak izle 5 g / dak - her 10 dak kontraksiyon STOP MAX 45 g / dak 1 saat içinde kullanım dozu her 6 saatte %50 doz redüksiyonu 4 mg, 3 x1 / gün / 24 saat

20 Tokolitik ilaçlar - Ca ++ kanal blokerleri Nifedipin Nicardipin nifedipin Ca ++ kanalları - Ca ++ hücre içine akımı Emilim 1-2 dakika Yükleme dozu: mg SL Maternal serum pik konsantrasyonu dakika Yükleme dozu Ġdame tedavi başlangıcı: 6 saat Plasental geçiş 2-3 saat Ġdame tedavi: mg / 4-6 saat PO Tokolitik etkinlik süresi ortalama 6 saat Kısa sürede, hızlı etkinlik için ideal Max doz 180 mg / gün Maternal YE önlemi: tedavi öncesi IV sıvı replasmanı

21 Tokolitik ilaçlar - nifedipin Doğumu > 48 saat geciktirmede Ritodrin den üstün Kullanımı daha kolay Belirgin fetal yan etkiler yok RDS ve neonatal sarılık riski daha Maternal yan etkiler daha Tsatsaris, (metaanalysis), Obs Gyn 2001

22 Tokolitik ilaçlar - nifedipin maternal yan etkiler SIK GÖRÜLENLER Hipotansiyon Palpitasyon Baş ağrısı Bulantı-kusma Flushing Periferal ödem NADĠR GÖRÜLENLER Taşikardi KC testlerinde bozulma Konjestif kalp yetmezliği Transien hiperglisemi Göğüs ağrısı Ġskemi (retinal, serebral) Tinnitus Pruritus King, Cochrane

23 Tokolitik ilaçlar - nifedipin Maternal nabız KA Sistolik sistolik b. B. FKA Diastolik B.

24 Tokolitik ilaçlar - nifedipin kontrendikasyonlar Maternal Maternal Hipotansiyon (sistolik basınç < 90 mmhg) Ġntrauterin enfeksiyon şüphesi Hipotansiyon (sistolik basınç < 90 mmhg) Ca ++ kanal blokerlerine allerjik reaksiyon Ca ++ kanal blokerlerine allerjik reaksiyon Plasenta previa Kardiak hastalık (konjestif yetm, aort stenozu) Kardiak hastalık (konjestif yetm, aort Ağır stenozu) fetal gelişim geriliği Hepatik disfonksiyon Hepatik disfonksiyon -agonist ile birlikte kullanım -agonist ile birlikte kullanım MgSO 4 ile birlikte kullanım MgSO 4 ile birlikte kullanım Fetal Letal fetal anomali Fetal kayıp

25 Tokolitik ilaçlar - nifedipin Serebroplasental oran Nifedipin: fetal yan etkiler MCA / PI henüz gözlenmemiştir UA / PI UtA / PI Goldenberg RI, Obstet Gynecol 2002 ACOG practice bulletin 2003 Simhan HN, N Engl Med 2007

26 Tokoliz - NO donörler (Nitrogliserin) NTG 50 mg transdermal Nitrik oksit patch 1 saat sonra kontraks (+) + 50 mg td patch cgmp Kontraks (-) patch 12 saat sonra çıkarılır 100 g IV bolus Myosine light chain defosforilizasyonu 1-10 g / kg / dak IV infüzyon Hücre içi Ca ++ relaksasyon Goldenberg RL, 2002 ACOG practice bulletin 2003

27 Tokoliz - nitrogliserin -mimetik -mimetik NTG NTG -mimetik NTG NTG NTG + 2 -mimetik -mimetik NTG Tedavi Ek tokolitik sonrası gerekmeyenlerde gebelik süresi (gün) gebelik süresi (gün) Membran Ek tokolitik PPROM intakt gerekenlerde gebeler gebeler Tedavi sonrası gebelik gebelik süresi (gün) süresi (gün)

28 Tokoliz - nitrogliserin Maternal YE hipotansiyon, baş ağrısı Fetal YE taşikardi tokolitik tedavi etkinliği konusunda yeterli düzeyde kanıt yok. Akut tokoliz eksternal sefalik versiyon / ex-utero fetal cerrahi Duckitt & Thornton,Cochrane Review March 2003

29 Tokoliz - nitrogliserin Transdermal nitroglycerin for the treatment of preterm labor: a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo A1, Romero R. Am J Obstet Gynecol Dec;209(6):551. OBJECTIVE: The purpose of this study was to evaluate the efficacy and safety of transdermal nitroglycerin as a tocolytic agent in women with preterm labor. STUDY DESIGN: We conducted a systematic review and metaanalysis CONCLUSION: of randomized controlled Although trials. RESULTS: transdermal Thirteen studies nitroglycerin were included (1302 women) comparing transdermal nitroglycerin vs placebo (2 studies; n = 186); β2-adrenergic receptor agonists (9 studies; n = 1024); nifedipine appears (1 study; to n = 50); be and more magnesium effective sulfate (1 study; than n = 42). β2-adrenergic There were no significant receptor differences between transdermal nitroglycerin and placebo for delivery within 48 hours of the initiation of treatment or at <28, <34, agonists, or <37 weeks of the gestation, current adverse neonatal evidence outcomes, does and neurodevelopmental not support status its at 24 months of life. Nevertheless, 1 study found a marginally significant reduction in the risk of a composite outcome of major neonatal routine morbidity use and perinatal as a death tocolytic (3/74 [4.1%] agent vs 11/79 [13.9%]; for the relative treatment risk, 0.29; 95% confidence of interval, ). When compared with β2-adrenergic receptor agonists, transdermal nitroglycerin was associated with a significant preterm reduction labor. in the risk Further of preterm birth double-blind at <34 and <37 weeks placebo-controlled of gestation, admission to the neonatal intensive care unit, use of mechanical ventilation, and maternal side effects. There were no significant differences between transdermal nitroglycerin and nifedipine and magnesium sulfate in delivery within 48 hours of treatment trials are needed. and pregnancy prolongation, respectively. Overall, women who received transdermal nitroglycerin had a higher risk of headache. CONCLUSION: Although transdermal nitroglycerin appears to be more effective than β2- adrenergic receptor agonists, the current evidence does not support its routine use as a tocolytic agent for the treatment of preterm labor. Further double-blind placebo-controlled trials are needed.

30 Tokoliz MgSO 4 Murata Y, Brain & Development, 2005

31 Tokoliz MgSO 4 Nöroprotektif etki? N-Metil-D-aspartik asit reseptör blokajı Apoptosis Serbest O 2 radikallerinde azalma Pro-inflamatuar sitokinlerde azalma Vasodilatasyon Serebral kan dolaşımını artırır

32 Tokoliz MgSO 4 MAGPIE PREMAG SONUÇLAR Neonatal / çocukluk dönemi BEAM mortalite RR 1.04 CP RR 0.68 GMD RR 0.60 RCT gerekli! MagNET ACTOMgSO 4

33 Tokoliz MgSO 4 COMMĠTTEE OPINION Number 455 March 2010 Magnesium Sulfate Before Anticipated Preterm Birth for Neuroprotection the available evidence suggests that magnesium sulfate given before anticipated early preterm birth reduces the risk of cerebral palsy in surviving infants.

34 Tokoliz MgSO 4 MgSO4 - MgSO4 is ineffective at delaying birth or preventing preterm birth. - The meta-analysis shows no difference in paediatric mortality (fetal and later deaths) between the magnesium or no magnesium treatment groups. The Cochrane Library, 2010, issue 1

35 Tokoliz MgSO 4 Çalışma İnfant MgSO4 + infant MgSO4 infant RR Kayıp veya CP (% 49) 2184 (% 50) 0.86 CP (% 49) 2184 (% 50) 0.55 Kayıp (%49) 2189 (%50) 0.95 Orta - ağır CP (%49) 2154 (%50) 0.43 Kayıp veya orta - ağır CP (%49) 2154 (%50) 0.85

36 Tokoliz 2. Myometrial endojen stimulanların (oksitosin, PG) etkinliğini bloke eden ilaçlar Prostaglandin inhibitörü Oksitosin-reseptör antagonist

37 Tokoliz oksitosin res. antagonisti atosiban myometrial oksitosin reseptörleri preterm o term oksitosin atosiban Oksitosin IP3 IP3 Ca ++ kontraksiyon kontraksiyon PG yapımı relaksasyon Lamont RF, 2003

38 Tokoliz - atosiban Sentetik peptit Kombine reseptör antagonisti: oksitosin / Vasopressin (V1A) Plazma t 1/2 = 13 dakika Maternal / fetal transfer < 2 agonist (geçiş oranı %12) <48 saat içinde doğumu erteleme başarısı 2 agonist Yan etkileri minimum 2 agonistlere göre çarpıntı, taşikardi, hipotansiyon, göğüs ağrısı, bulantı kusma daha Wex, 2009 Worldwide Atosiban vs Beta-agonists Study Group. BJOG 2001

39 Tokoliz - atosiban Bolus 6.75 mg IV Ġnfüzyon 300 g / dak / 3 saat Ardışık infüzyon 100 g / dak / max 45 saat Uterin relaksasyon epizodu kontraksiyon (+) bolus infüzyon - ardışık infüzyon uygulanır Tekrarlı uygulama 3 kez uygulanabilir / alternatif seçenek?

40 Tokoliz - atosiban kontrendikasyonlar > 30 hafta PPROM IUGR NST anomalileri Uterin kanama Preeklampsi eklampsi Fetal kayıp IU enfeksiyon Plasenta previa, dekolman Ġlaca allerjik reaksiyon bilgisi

41 Tokoliz - atosiban Tractocile : CAP-001 Study Multinational Centres Atosiban (Tractocile) 2 agonist (ritodrin, salbutamol, terbutalin) Tokolitik tedavi sonrası dönem (<7 gün) ek ve/veya alternatif tedavi Etkinlik Güvenilirlik Tolerans Yan etkiler tedaviye ara verme Worldwide Atosiban Study Group, 2000

42 Pulmoner ödem Bradikardi Baş ağrısı Myokardial Fetal iskemi Apne distress Tremor Göğüs ağrısı Hipertansiyon Fetal Bradikardi kayıp Serebral kanama RDS Apne Bradikardi Aritmi Hipotansiyon Dispne Hipotansiyon Asfiksi Aritmi çarpıntı Hipoksi Hipotansiyon Taşikardi % insidans Hiperglisemi Hipokalemi Taşikardi Bradikardi Fetal distress Fetal kayıp Asfiksi Hipoksi bulantı RDS Taşikardi kusma Serebral kanama % insidans insidan % insidans % insidans % insidans bulantı kusma Baş ağrısı Tremor Hipertansiyon Hipotansiyon % insidan Pulmoner ödem Myokardial iskemi Göğüs ağrısı Dispne çarpıntı Taşikardi Hiperglisemi Hipo- kalemi % insidans Tokoliz - atosiban Maternal Neonatal Maternal klinik klinik yan klinik etkiler yan etkiler Fetal yan morbidite tolerans etkiler YE nedeniyle tedaviyi bırakma Tractocile Tractocile (n=361) (n=406) (n=361) -agonists (n=432) (n=372) (n=372) Tractocile -agonist (n=372) Maternal klinik yan etkiler Tractocile (n=361) -agonist (n=372) Tractocile (n=361) -agonist (n=372) Maternal klinik yan etkiler Tractocile (n=361) -agonist (n=372) Fetal yan etkiler Tractocile (n=361) -agonist (n=372) Neonatal morbidite Tractocile (n=406) agonists (n=432) 2 0

43 % gebeler Tokoliz - atosiban Atosiban (n =246) Plasebo (n =255) % 8 0 % p < 0.001* p=0.008* p=0.003* Papatsonis D, Cochrane 2005, 2009 Atosiban 60 % did 73% not reduce the incidence of delivery 2 0 % 67% 56% 62% before 48 hours 58% after initiation of treatment, 40 % respiratory distress syndrome, and admission to neonatal intensive care 49% 0 % The WHO Reproductive Health Library, Geneva saat 48 saat 7 gün Papatsonis D, Cochrane 2005, 2009

44 Tokoliz - atosiban Avrupa da kullanım FDA onayı yok

45 Tokoliz - atosiban

46 Tokoliz nifedipin / atosiban

47 Tokoliz cox inhibitörleri endometasin sulindac nimesulid celecoxib COX 1 COX 2 (yapısal) NSAID Mide Ġnflamasyon Ġntestin SSS Böbrek Trombosit (uyarılabilir) COX-2 inhibitor Ġnflamasyon Ağrı Yara iyileşmesi Angiogenesis Ülser iyileşmesi Böbrek, endotel

48 Tokoliz endometasin Non selektif COX inhibisyonu (endometasin, sulindac, nimesulid) PO endometasin Selektif COX 2 inhibisyonu (Celecoxib) 6.saat (serum konsantrasyonu) maternal Umb.Art Hücre içi PG sentez t 1/2 : 4-5 saat (maternal) Etkin antiinflamatuar + tokolitik etki t 1/2 : 15 saat (term fetus) Plasenta fetal geçiş (+) perinatal etkiler t 1/2 : > 15 saat (preterm) Tokolitik etkinlik nonselektif COX inh. Selektif COX 2 inh. Duktal obstrüksiyon geb hf <32 fetuslarda %50 + geçici Perinatal yan etkiler nonselektif COX inh. Selektif COX 2 inh. Tedavi kesimi < 6-24 saat obstrüksiyon

49 Tokoliz endometasin Uygulama (endometasin) <30-32 gebelik haftası, < 48 saat Max. doz < 200mg/gün Kapsül 25 mg / rektal supp 100 mg Yükleme dozu: 100 mg rektal supp Ġdame tedavi: mg/6-8 saat Etkinlik güvenilirlik agonist sulindac 200 mg kapsül PO 2x1 / 12 saat

50 Tokoliz endometasin endometasin: polihidramnioslarda 1.sırada olabilir Newton emedicine 2002 endometasin: tokolitik tedavide 2.sırada olabilir Goldenberg, Obstetrics &Gynecology, 2002 Etkinlik: endometasin agonist Maternal yan etkiler: endometasin < agonist Fetal yan etkiler?? RCOG Guideline Grade B Recommendation 2002 (Valid:2005)

51 Tokoliz endometasin Fetal yan etkiler Ductus arteriosus ta prematür kapanma Renal vasokonstriksiyon oligohidramnios Serebral vasokonstriksiyon PVL* Ġntestinal vasokonstriksiyon NEK Pulmoner HT kontrendikasyonlar Maternal yan etkiler Astım Ġlaç GI şikayetler allerjisi Renal Döküntü yetmezlik Kardiak yetmezlik Baş ağrısı Hepatik yetmezlik Peptik Ġnterstisyel ülser nefrit Trombositopeni * Doz > 200 mg /gün Di Renzo, 2006 RCOG Guideline Grade B Recommendation 2002 (Valid:2005)

52 Tokoliz endometasin 15 retrospektiv kohort 6 case controlled IVK NEK PVL PDA BPD RDS Mortalite Amin SB, Am J Obstet Gynecol 2007

53 Tokoliz endometasin PVL NEK Amin SB, Am J Obstet Gynecol 2007

54 Tokoliz endometasin Preterm eylem 48 s 7 gün PG inhib. PG inhib / atosiban > 37 hf nifedipin

55 Tokoliz endometasin Preterm eylem 48 s 7 gün PG inhibitörleri

56 Tokoliz kombine kullanım Atosiban + celecoxib Atosiban + nifedipin Nifedipin + celecoxib deheus R et al. BMJ 2009

57 Tokoliz idame tedavi Maintenance Tocolysis Is Not Recommended For Routine Practice. There is insufficient evidence for any firm conclusions about whether or not maintenance tocolytic therapy following threatened preterm labor is worthwhile. Therefore maintenance therapy cannot be recommended for routine practice. RCOG Guideline Grade A recommendation 2005

58 Tokoliz idame tedavi

59 Tokoliz idame tedavi The NIFTY study: A multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial of nifedipine maintenance tocolysis in fetal fibronectin-positive women in threatened preterm labour. Parry E, Roos C, Stone P, Hayward L, Mol BW, McCowan L. Aust N Z J Obstet Gynaecol Feb 8. doi: /ajo OBJECTIVE: In an unselected group of women with signs of preterm labour, maintenance tocolysis is not effective in the prevention of preterm birth and does not improve neonatal outcome. Among women with signs of preterm labour, those who are fetal fibronectin positive have an increased risk of preterm birth. We investigated whether maintenance tocolysis with nifedipine would delay delivery and improve neonatal outcome in women with threatened Conclusion: preterm labour In and women a positive fetal with fibronectin threatened status. STUDY DESIGN: preterm Women with labour a singleton pregnancy in threatened preterm labour (24+0 to 33+6 weeks) with a positive fetal fibronectin test were randomised who are to nifedipine fetal or fibronectin placebo. Study medication positive, was continued maintenance until 36 completed weeks' tocolysis gestation. The primary endpoint was prolongation of pregnancy of seven days. Secondary endpoints were gestational age at delivery with and nifedipine length of NICU admission. does RESULTS:Of not seem the 60 participants, to prolong 29 received pregnancy, nifedipine and 31 placebo. nor Prolongation of pregnancy by >7 days occurred in 22/29 (76%) in the nifedipine group and 25/31 (81%) in the placebo group (relative risks, RR 0.94 [ ]). Gestational age at delivery was 36.1 ± 5.1 weeks for nifedipine reduce length of NICU admission. and 36.8 ± 3.6 weeks for placebo (P = 0.027). Length of NICU admission [median (interquartile ranges, IQR)] was 27 (24-41) days and 16 (8-37) days in nifedipine and placebo groups, respectively (P = 0.17). CONCLUSION:In women with threatened preterm labour who are fetal fibronectin positive, maintenance tocolysis with nifedipine does not seem to prolong pregnancy, nor reduce length of NICU admission.

60 Tokoliz idame tedavi Magnesium does not reduce preterm birth or improve the outcome for the infant when given to women after contractions of preterm labour have been stopped.

61 Tokoliz pprom PTD Fetal inflamasyon / antibiotik 2009

62 Tokoliz pprom Tedavi vs. kontrol Perinat mortalite Koryoamnionit RDS USG: major serebral bulgu risk ratio Antibiotik Penisillin

63 Tokoliz istirahat / hidrasyon IV Hidrasyon IV hydration does not seem to be beneficial, even during the period of evaluation soon after admission Stan, Cochrane Review 2000

64 öneriler PTD Tokolitik tedavi 1. seçenek? -agonist Ca ++ k.b. PG inh. oksitosin antag. MgSO 4

65 öneriler ACOG Guideline Summary Australia Beta-mimetik. Kardiak aritmi (terbutalin), kontrol edilmemiş Preterm eylem tedavisinde ilk tercih edilen tokolitik henüz yok tiroid hastalığı, diabetes mellitus (ritodrin) Klinisyen olguya göre ilaç seçmelidir. Ca Antibiotiğin ++ kanal blokeri. katkısı yok Kalp hastalığı. Beta-mimetik ve MgSO 4 ile kombine edilmez Akut tokolitik tedavinin tekrarlanması veya idame tedavinin katkısı yok COX Tokolitik inhibitorü.renal tedavi ile doğum ve hepatik ort 2-7 gün bozukluk ertelenebilir (indometasin); Bu sürede kortikosteroid aktif peptik + ülser sevk (ketorolak); planlanır koagulasyon bozukluğu veya trombositopeni ACOG Practice Bulletin NSAI No sensitiv 127: Management astım, aşırı duyarlılık of Preterm (sulindac) Labor, 2012 Magnezyum sülfat 32.hafta öncesi preterm doğumlarda CP MgSO riskini 4. Myastenia ve ciddiyetini gravis

66 öneriler Nifedipine and atosiban have comparable effectiveness in delaying birth for up to seven days Using A systematic multiple review tocolytic using drugs adjusted appears indirect to be comparison associated with a higher between risk nifedipine of adverse and effects atosiban and concluded so should be that avoided. nifedipine was associated with a non-significant trend towards increased delay in delivery by 48 hours There is no clear evidence that magnesium sulphate reduces the risk of preterm birth. However, magnesium Rofecoxib, reduces the a COX-2 risk of inhibitors, cerebral there palsy is (RR therefore 0.68; no 95% good CI 0.54 evidence 0.87; five that trials; it reduce 6145 infants). the risk of preterm birth.

67 progesteron The use of 17-hydroxy progesterone in women with arrested preterm labor: a randomized clinical trial. Briery CM, Klauser CK, Martin RW, Magann EF, Chauhan SP, Morrison JC. J Matern Fetal Neonatal Med Mar 10. Abstract Background: The use of 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate (17 P) has been shown to reduce preterm delivery in women who have had a prior preterm birth. The role of 17 P in women with arrested preterm labor is less certain. Aims: To compare the preterm birth rate and neonatal outcome in women with arrested preterm labor randomized to receive 17 P or placebo. Materials and Conclusion: methods: Women In with this arrested study, preterm 17 labor P were did randomized not delay to weekly the injections interval of either 17 P (250 mg) or placebo. Maternal and neonatal outcome were evaluated. Results: Forty-five singleton delivery pregnancies after were randomized successful after successful preterm tocolysis; labor, 22 received but 17 births P while 23 <34 got placebo. Gestational age at delivery (p = 0.067) and the interval from treatment to delivery (p weeks = 0.233) were as not well affected as by neonatal 17 P. Significantly sepsis less women and in the IVH 17 P were group delivered reduced at <34 weeks (14 versus 21, p = 0.035). There was also a significant reduction in the risk of neonatal sepsis by 17 (p = P 0.047) treatment. and gr III/IV intraventricular hemorrhage (IVH) (p = 0.022) in the 17 P group. Conclusion: In this study, 17 P did not delay the interval to delivery after successful preterm labor, but births <34 weeks as well as neonatal sepsis and IVH were reduced by 17 P treatment.

68 progesteron Comparison of nifedipine and progesterone for maintenance tocolysis after arrested preterm labour. Kamat S1, Veena P, Rani R. J Obstet Gynaecol Jan 31 The aim of our study was to compare the efficacy and safety of nifedipine and progesterone for maintenance tocolysis after arrested preterm labour, in prolonging pregnancy and preventing recurrence of preterm labour. This study was a randomised comparative study conducted on 110 pregnant women with arrested preterm labour, randomised We to conclude receive either nifedipine that 20 mg when Q 8-hourly compared or progesterone 400 with mg daily nifedipine, for maintenance tocolysis. Other than demographic parameters, obstetric parameters like previous history of abortions or preterm deliveries, gestational progesterone age, cervical dilatation and significantly effacement, ultrasound prolongs measured cervical pregnancy length at admission, were in noted. Outcome measures studied were mean prolongation of pregnancy, mode of delivery, neonatal outcome and sideeffects of both the drugs. We found that there was no significant difference in the demographic profile, parity, women with arrested preterm labour with better number of abortions, previous preterm deliveries, gestational age, cervical dilatation and effacement at admission between the two groups. A total of 10% of the patients in the nifedipine group and 61% of the patients in the progesterone group neonatal delivered term outcome (p value 0.000). and The mean fewer prolongation side-effects. of pregnancy in the nifedipine group was days and days in the progesterone group which was significant (p = 0.000). Neonates in the progesterone group had better birth weight, better Apgar scores at 1 and 5 min, lesser need for ventilation and significantly lesser composite morbidity. Nifedipine was associated significantly with side-effects. We conclude that when compared with nifedipine, progesterone significantly prolongs pregnancy in women with arrested preterm labour with better neonatal outcome and fewer side-effects.

69 progesteron Cerclage, progesterone and α-hydroxyprogeterone caproate treatment in women at risk for preterm delivery. Haram K, Mortensen JH, Morrison JC. J Matern Fetal Neonatal Med Mar 31. Abstract The most significant action of progesterone appears to be on the cervix and in prevention rather than on treatment of preterm delivery. In women with singleton gestations, no prior PTB, and CL <20 mm at <24 weeks, vaginal progesterone, either 90 mg gel or 200 mg suppository, is associated with reduction of both preterm birth (PTB) and perinatal morbidity/mortality. Cerclage is as effective as vaginal A combination progesterone women of with traditional CL <25 mm. Treatment tocolytics, of women with previous PTB with 17OHP-C from 16 to 20 weeks' gestation until 36 weeks could reduce significantly both the risk of delivery corticosteroids at <37, <35 and <32 weeks' and gestation, progesterone as well as the rates might of NEC, be the need for supplemental oxygen and IVH. In women successfully treated with tocolytics progesterone combined with corticosteroid therapy lengthens beneficial. pregnancy, reduces occurrence of respiratory distress syndrome and low birth weight. However, there is currently insufficient evidence on the role of progesterone after arrested preterm labor. It is reasonable to support an approach with CL screening of women with prior PTB starting at 16 to 19 weeks and administration of progesterone to women with a short cervix. Cerclage may be offered to those with a CL<25 mm. A combination of traditional tocolytics, corticosteroids and progesterone might be beneficial.

70 sonuç İLK SEÇİLECEK İLAÇ bireysel İLK DÜŞÜNÜLECEK DEKOLMAN

71 sonuç Preterm doğum dağılımı

72 sonuç PRETERM DOĞUM + ÖNGÖRÜ ÖNLEM + TOKOLĠZ HAZIRLIK teşekkür ederim