Fankoni Anemisi: Olgu Sunumu

Transkript

1 Case Report Fankoni Anemisi: Olgu Sunumu Fanconi Anemia: Case Report Mervan BEKDAŞ 1, Beyhan KÜÇÜKBAYRAK 2 1Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı 2 Bolu İzzet Baysal Devlet Hastanesi, Çocuk Kliniği, Bolu İletişim Bilgisi / Correspondence Dr. Mervan Bekdaş Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Bolu. Telefon: Özet Fankoni anemisi pansitopeni, hiperpigmentasyon ve konjenital malformasyonlarla karekterize otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Teşhisi özellikle diepoxybutane (DEB) ve mitomisin C (MMC) gibi DNA ya hasar veren ajanlar ile uyarılma sonrası artmış kromozomal kırık tespitine dayanır. Bu vakada solukluk ve büyüme geriliği nedeniyle başvuran bir Fankoni anemisi vakası sunulmaktadır. Anahtar Kelimeler: Fankoni anemisi, büyüme geriliği, hiperpigmentasyon Abstract Fanconi anemia is an autosomal recessive disease characterized by pancytopenia, skin hyperpigmentation and a variety of congenital malformations. The diagnosis is based on the detection of increased chromosome breakages, especially following exposure to DNA cross linking agents such as diepoxybutane or mitomycin C. The aim of this study is to provide a case of Fankoni anemia was admitted with pallor and failure to thrive. Keywords: Fanconi anaemia, failure to thrive, hyperpigmentation 55 AİBÜ İZZET BAYSAL TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ CİLT: 7 SAYI: / 2012

2 Giriş Fankoni anemisi (FA) İlk kez 1927 yılında İsveçli pediatrist Guido Fankoni tarafından üç kardeşte tarif edilmiştir. Progresif aplastik anemi yanında çeşitli konjenital anomaliler, malignansiye eğilim ve çapraz bağlayıcı ajanlara hücresel duyarlılıkla karakterize bu hastalıktan bugüne kadar bini aşkın vaka yayınlanmıştır. Otosomal resesif geçişli bir çocukluk çağı hastalığıdır. (1) Temel patolojinin hücrelerin hasarlanmış deoxyribonükleik asitlerini (DNA) tamir etme yeteneklerinin azalmasıdır. Hastalığın insidansı Avrupa ve Amerika da yaklaşık olarak milyonda üçtür (2), en yüksek taşıyıcı oranı da 1/83 ile Afrika kıtasında tespit edilmiştir. (3) Ülkemizde sıklığı kesin olarak bilinmemekle beraber akraba evliliklerinin fazla olması nedeniyle yüksek olduğu tahmin edilmektedir. Fankoni anemili hastalar klinik olarak çok çeşitli nedenlerle başvurabilirler. (Tablo-1) Tablo-1. Fankoni anemisindeki anomaliler ve sıklıkları (7). Anomaliler Sıklık (%) İskelet 71 Deride pigmentasyon 64 Kısa boy 63 Mikroftalmi 38 Böbrek ve üriner sistem 34 Genital sistem 20 Mental retardasyon 16 Gastrointestinal sistem 14 Kardiyak anomaliler 13 Sağırlık 11 Santral sinir sistemi 8 Anomalisi olmayanlar 30 Hastalığın teşhisi bu çok değişik tablolar nedeniyle 2-7 yaşlarına kadar konulamamaktadır. Radius hipoplazisi ve başparmak patolojileri en sık görülen iskelet dir. Etkilenen bireylerde sıklıkla generalize hiperpigmentasyon, cafe au lait lekeleri ve hipopigmentasyon alanları görülür. Boy kısalığı, mikroftalmi ve üriner sistem anomali 56 leri de bu hastalıkta sık görülen anomalilerdir. (4) Hastalığın karekteristik laboratuar bulgusu progresif pansitopenidir. Eritrositlerdeki azalma tipik olarak ilk tespit edilendir, ardından lökositler ve en son olarakta plateletler kanda azalır. Tanı diepoxybutane (DEB) ve mitomisin C (MMC) gibi DNA ya hasar veren ajanlar ile uyarılma sonrası çok sayıda kromozomal kırık tespitine dayanır. (5) Kesin tanı mutasyona uğramış olan Fankoni anemisi genlerinden (FANC) herhangi bir tanesinin tespiti ile mümkündür. (6) Kesin tedavisi kemik iliği transplantasyonudur. Bu çalışmada solukluk ve büyüme geriliği nedeniyle başvuran, fizik muayene ve laboratuar bulguları nedeniyle DEB testi istenen ve FA teşhisi konulan bir vaka sunulmaktadır. Hastanın fenotipik özellikleri belirgin olmasına rağmen, teşhis ancak hematolojik tablo ortaya çıkınca konulabilmiştir. Bu yazıda amaç değişik klinik tabloları olabilen Fankoni anemisine dikkat çekmektir. Olgu Sunumu 4 yaşındaki erkek hasta, büyüme geriliği ve solukluk nedeniyle başvurdu. Öz ve soygeçmişinde bir özellik tespit edilmedi. Fizik muayenesinde kilo:12,8 kg (%3 altı), boy:96 cm(%3) ve baş çevresi:46,7 cm (%3 altı) idi. Konjuktivaları soluk ve cildi hiperpigmente idi. Diğer sistem muayeneleri normal idi. Laboratuar incelemelerinde hemoglobin:10,2 g/dl, kırmızı küre sayısı:2,83 milyon/mm3, MCV:104 /fl, trombosit:30.000/mm3 ve beyaz küre:5100 /mm3 idi. Periferik yaymasında makrositer eritrositler, nadir tekli trombositler vardı, atipik hücre yoktu. Diğer rutin testler normal idi. Hastanın muayenesinde ve çekilen grafilerde radius ve el başparmak anomalisi saptanmadı. Ultrasonografide sağ böbrekte rotasyon anomalisi saptandı. (Resim-1) Fenotipik özellikleri ve laboratuar tetkikleri ile Fankoni anemisi düşünülen hastadan DEB testi istendi. Spontan kültürde kusurlu metafaz oranı %26, kırık oranı ise %28 idi. DEB ile uyarım sonrası kusurlu metafaz oranı %100 olarak saptandı ve hepsi çoklu kırık göstermekte idi. Klinik ve laboratuar bulguları ile FA tanısı konuldu.

3 Resim-1. Hastanın batın ultrasonografisinde sağ böbrekte rotasyon anomalisi anemi ve yetersiz büyüme hormonu salınımına bağlıdır. (11) Fankoni anemisindeki pigmentasyon deride melatonin birikiminden kaynaklanır. Sıklıkla gövde, boyun, kasık ve axillada görülen cafe au lait lekeleri vakaların %63-79 unda görülmektedir. İkinci sıklıkta tespit edilen hipopigmentasyon ise vakaların %31 inde görülmektedir. (10,12) Vakamızda yaygın hiperpigmentasyon tespit edilmiştir. Üriner sistem vakaların %30 unda tutulmaktadır. Bununla beraber tüm hastalara intravenöz piyelogram, renal ultrasonografi veya abdominal tomografi çekilmediğinden sıklığın daha fazla olabileceği tahmin edilmektedir. Üriner n çoğuna böbreklerde eşlik etmektedir. (10) Hastamızın ultrasonografisinde sağ böbrekte rotasyon anomalisi tespit edilmiştir. Tartışma Fankoni anemisi en sık görülen genetik geçişli aplastik anemi tipidir. Klinik olarak çok heterojen bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık 1/3 ünde konjenital malformasyon görülmemektedir. Bu vakaların teşhisi ancak hematolojik bulgular ortaya çıktıktan sonra konulabilmektedir. Kısa boy, cilt pigmentasyon ve mikroftalmi konjenital malformasyon yokluğu olan hastalarda sıklıkla bulunmaktadır.(8) Fankoni anemisinin fenotipindeki bu farklılıklar hastalığın klinik teşhisini zorlaştırmaktadır. Fankoni anemisindeki en önemli klinik özellikler hematoloji ile ilgilidir. Hastaların doğumda kan sayımları normaldir. Genellikle makrositoz ilk tespit edilen bulgudur, bunu trombositopeni ve nötropeni takip eder. Hastaların çoğu 10 lu yaşlara gelmeden transfüzyona bağımlı hale gelir (9). Pansitopeni tipik olarak 5 ile 10 yaşları arasında tespit edilmeye başlanır. 20 li yaşlara kadar 1/84 hastada pansitopeni gelişir. Kanama, solukluk ve/veya tekrarlayan enfeksiyonlar en sık başvuru nedenleridir. (4) Bu vakada 4 yaşında olup solukluk nedeniyle başvurmuştur. Hastada ilk tespit edilen hematolojik bulgular anemi, makrositoz ve trombositopeni idi. Büyüme geriliği vakaların %54-77 sinde görülmektedir. (10) Vakamızın temel başvuru nedeni büyüme geriliği idi. Bu vakalarda büyüme geriliği kronik 57 Mikrosefali vakaların %37 sinde görülmektedir. (13) Bizim vakamızda da başçevresi ölçümü mikrosefali ile uyumlu idi. FA da hematolojik n yanında, çeşitli konjenital anomalilerde sıklıkla gözlenmektedir. Büyümede gerilik ve üst ekstremitelerde malformasyonlar en yaygın gözlenen fiziksel anomalilerdir. Hastaların yaklaşık %50 sinde, bazen radius hipoplazi ya da yokluğunun da eşlik ettiği başparmak anomalisi veya yokluğu gözlenir. (9) Bu vakada radius ve başpramak anomalisi tespit edilmemiştir. Fankoni anemisinde görülen diğer iskelet konjenital kalça dislokasyonu, skolyoz ve vertebral anomalilerdir. Bazı hastalar düşük doğum ağırlığı ile dünyaya gelir. Bu olay büyüme hormonu eksikliği veya hipotiroidizm ile ilişkili olabilir. Bu hastalarda tespit edilen bir diğer endokrinopati insülin metabolizması bozukluğudur. Mikroftalmi ve gelişme geriliği sıklıkla tespit edilmektedir. İletim tipi sağırlık external kulak malformasyonlarına eşlik edebilmektedir. Erkeklerde inmemiş testis ve hipospadias gibi genital anomaliler yüksek sıklıkla tespit edilmektedir. Kızlarda ise uterin anomaliler ve düzensiz adet kanamaları görülebilmektedir. Fankoni anemisinde daha az görülen anomaliler özefagial, deodonal ve jejenal atreziler gibi gastrointestinal defektler, imperfore anüs, trakeo-özefagial fistül, patent

4 ductus arteriosus, ventriküler septal defekt, pulmoner stenoz, aort stenozu ve aort koarktasyonu gibi kardiyak anomaliler, hidrosefali, kavum septi pellisidum anomalisi ve nöral tüp defekti gibi santral sinir sistemi defektleridir. (4) Bu hastalardaki hücrelerinin en önemli özelliği, genelde hücre siklusunun DNA replikasyonu sırasında spontan kırıkların gözlenmesidir. Hastalıkta gözlenen yüksek kanser riski, bu şekilde spontan oluşan kromozom kırıklarına bağlanmaktadır. Bu tür kromozomal kararsızlık Fankoni anemisi hastalığına özgün olup, diğer hastalıklarda gözlenenlerden farklıdır. Teşhiste bu kırıkların MMC ve DEB gibi çapraz bağlayıcı ajanlarla uyarılma yöntemi kullanılmaktadır. Normal hücrelerde etkisiz olan bu ajanların konsantrasyonları, Fankoni anemili hücrelerde çok sayıda kromozom kırığının oluşmasına neden olmaktadır. (9,14) Aşikar hematolojik bulgular olmadan kısa boy nedeniyle başvuran hastalarda makrositoz ve trombositopeni tespit edilmesi halinde, bu hastalara DEB testi yapılmalıdır. (8) Bu vakada da tespit edilen aynı bulgular nedeniyle Fankoni anemisinden şüphelenilerek DEB testi istenmiş ve teşhis konulmuştur. FA lı hastalarda malignite gelişme riski oldukça yüksektir ve bu maligniteler ikinci dekattan itibaren görülmeye başlanmaktadır. Sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında gelişme riski 800 kat daha fazla olan lösemi, yaklaşık olarak %10 vakada tespit edilmekte olup, bu risk yaşla beraber artmaktadır. MDS ise vakaların yaklaşık %5 inde tespit edilmektedir. Vurgulanması gereken bir diğer konuda kullanılan androjen tedavisine bağlı olarak karaciğer tümörünün de %5 vakada ortaya çıkabildiğidir. Ayrıca malignite geliştiği zaman kullanılması gereken kemoterapi ve radyoterapi gibi DNA zedelenmesi oluşturan ajanlara aşırı duyarlılık nedeniyle, malignitelerin tedavisi başarısızlıkla sonuçlanabilmektedır. Hastaların kısa ömürlü olmalarının temelinde bu malignitelerin kendileri ve başarısız olan tedavileri yatmaktadır. Ortalama ömür bu riskler nede- niyle ortalama 20 yıl civarındadır. Ölümler sıklıkla kemik iliği aplazisine bağlı olarak gelişen hemoraji, sepsis veya malignitelere bağlıdır. (15) Fankoni anemili hastaların hayatını erkenden tehdit eden bulgular genelikle kemik iliği elemanları eksikliği ile ilgili olduğundan, tedavi daha çok hastalığın bu yönüyle ilgilidir. Hastalarda tespit edilen anemi androjen tedavisi ve/veya kan transfüzyonuyla düzeltilmeye çalışılır. Androjen tedavisine yanıt başlangıçta iyi, ancak zamanla bu tedaviye direnç gelişebilmektedir. Bu hastalığın kesin tedavisi, doku grubu uyan aile bireylerinden kemik iliği veya kordon kanı transplantasyonunun yapılmasıdır. Aile bireylerinden yapılan kemik iliği transplantasyonunun başarı şansı %70, doku grubu uyan aile dışı bireylerden yapılan kemik iliği transplantasyonunun başarı şansı ise %20 dir. (9) Sonuç olarak FA oldukça heterojen bir hastalık olduğundan sürekli olarak hatırda tutulması gerekmektedir. Hastaların bir kısmına konjenital nedeniyle doğumda teşhis koyulabilirken, bazılarına ise hayatlarının ilk dekadı içerisinde tespit edilen hematolojik anomaliler veya maligniteler nedeniyle tanı konulabilmektedir. Teşhis DEB ve MMC ile uyarılan artmış kromozom kırıkları ile konulmaktadır. Kesin tedavisi doku grubu uyan aile bireylerinden kemik iliği veya kordon kanı transplantasyonunun yapılmasıdır. Hastalara teşhis ne kadar erken konulabilirse, uygun kemik iliği bulabilme şansları o oranda artmaktadır. Tedavi edilemeyen bireylerde mortalite aplastik anemi ve malignitelere bağlı olarak gerçekleşmektedir. 58

5 KAYNAKLAR 1. Auerbah AD, Buchwald M, Joenje H. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill Press, 2001: Schroeder TM, Tilgen D, Kruger J, Vogel F. Formal genetics of Fanconi s anemia. Hum Genet 1976;32: Rosendorff J, Bernstein R, Macdougall L, Jenkins T. Fanconi anemia:another disease of unusually high prevalence in the Afrikaans population of South Africa. Am J Med Genet 1987;27: Tischkowitz M D, Hodgson S V. Fanconi anaemia. J Med Genet 2003;40: Auerbach AD. Fanconi anemia diagnosis and diepoxybutane (DEB) test. Exp Hematol 1993; 21: Bagby GC, Alter BP. Fanconi anemia. Semin Hematol 2006;43(3): Dokal I. The genetics of Fanconi s anaemia. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000;13: Giampietro PF, Verlander PC, Davis JG et all. Diagnosis of Fanconi Anemia in Patients Without Congenital Malformations: An International Fanconi Anemia Registry Study. Am J Med Genet 1997;68: Balta G, Gümrük F, Altay Ç. Fanconi anemisinin genetik ve moleküler temelleri:meme kanseri (BRCA1, BRCA2) ve ataksi telanjektazi yolaklarıyla buluşan ilginç birçok genli hastalık modeli Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2003;46(4): Giampetro PF, Adler-Brecher B, Verlander PC, Pavlakis SG, Davis JG, Auerbach AD. The need for more accurate and timely diagnosis in Fanconi anemia: a report from the international Fankoni anemia registry. Pediatrics 1993;91: Lanzkowsky P. Manuel of pediatric hemathology and oncology (4th edition) MA: Elsevier Academic Press, 2005: Smith S, Marx MP, Jordaan CJ, Van Niekerk CH. Clinical aspects of a cluster of 42 patients in South Africa with Fanconi anemia. In:Schroeder-Kurth TM, Auerbach AD, Obe G, eds. Fankoni Anemia, Clinical, Cytogenetic and Experimental Aspects. Berlin, Heidelberg:Springer- Verlag, 1989; Glanz A, Fraser FC. Spectrum of anomalies in Fanconi anemia. J MedGene 1982;19: Sasaki MS, Tonomura A. A high susceptibility of Fanconi s anemia to chromosome breakage by DNA cross-linking agents. Cancer Res 1973; 33: Alter BP. Fanconi s anemia and malignancies. Am J Hematol 1996; 53: