AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ VE STABİL ANGİNA PEKTORİSLİ OLGULARDA ADİPONEKTİN DÜZEYLERİ VE DİĞER RİSK FAKTÖRLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ

Transkript

1 T.C. İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 6.DAHİLİYE KLİNİĞİ ŞEF. DR. A. CÜNEYT MÜDERRİSOĞLU AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ VE STABİL ANGİNA PEKTORİSLİ OLGULARDA ADİPONEKTİN DÜZEYLERİ VE DİĞER RİSK FAKTÖRLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ DAHİLİYE UZMANLIK TEZİ DR. RIFAT POSTA İstanbul-2009

2 BAŞLARKEN... Asistanı olmaktan her zaman gurur duyacağım hocam Emekli Şef Dr. Burhan Bedir e ve yoğun çalışma programına rağmen her konuda ihtiyacım olduğunda yardımını ve engin bilgi birikimini esirgemeyen hocam Şef Dr. Fettah Sametoğlu na sonsuz teşekkürlerimi ve saygılarımı sunuyorum. Tez çalışmamda yardımlarımı esirgemeyen Şef Dr. Mecdi Ergüney ve Şef Dr. Güvenç Güvenen e sonsuz teşekkür ve saygılarımı sunarım. Ayrıca, büyük bir özveriyle çalışarak yardımlarını esirgemeyen Biyokimya Uzmanı Dr. Alper Tunga Özdemir e, Dr. Fatma Dilek Dellal a ve Koroner Yoğun Bakım Ünitesi, Biyokimya Labaratuvarı, 3-6. Dahiliye hemşire ve personellerine sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Birlikte çalışmaktan her zaman büyük keyif aldığım ve gurur duyduğum Dahiliye Uzmanları; Dr. İskender Dik, Dr. Halil Tepret, Dr. Atilla Alev, Dr. İsa Sevindir, Dr. Ali Eser, Dr. A. Murat Tatlı, Dr. Ayşenur Özderya, Dr. Mustafa Yanık, Dr. Ayşe Uygun, Dr. Güven Çetin, Dr. Nesrin Ünalan, Dr. Mine Besler, Dr. Sinan Trablus, Dr. Tamer Çeviker, Dr. Şebnem İzmir Güner, Dr. Faruk Tekin, Dr. Fatih Öner Kaya, Dr. Abdullah Metin Telli, Dr. Abdullah Sığanık, Dr. Mutlu Niyazoğlu na ve çalışma arkadaşlarım Dahiliye Asistanları; Dr. Fatih Aksoy, Dr. Derya Yavuz, Dr. Ahmet Ercan Taş, Dr. Özlem Kaplan, Dr. Özlem Demir, Dr. Ferit Argun, Dr. Hüseyin Dede, Dr. Serkan Gökçay, Dr. Derya Doğan Yılmaz, Dr. Gülden Akmeşe, Dr. Aslıhan Tak ve Dr. Mustafa Sağlam a tüm içtenliğimle sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Asistanlık sürem boyunca bana destek olan sevgili eşim Müjgan Posta, annem Saniye Posta, babam Hasan Telat Posta, kardeşim Emine Karadirek e ve tez çalışmamda yardımlarından dolayı Özden Turhan a teşekkürlerimi sunarım. i

3 İÇİNDEKİLER BAŞLARKEN... i İÇİNDEKİLER... ii KISALTMALAR... iii TÜRKÇE ÖZET... 1 İNGİLİZCE ÖZET... 3 GİRİŞ VE AMAÇ... 5 GENEL BİLGİLER... 7 Koroner Arter Hastalığı... 7 Koroner Arter Hastalığı Epidemiyolojisi Koroner Arter Hastalığı Fizyopatolojisi Plazma Lipidleri Ve Koroner Arter Hastalığı İlişkisi Koroner Arter Hastalığı İçin Lipid Dışı Risk Faktörleri Kardiyovasküler Hastalıklardan Korunma Kılavuzları Aterosklerotik Koroner Arter Hastalığı İçin Yeni Risk Faktörleri Adiponektin GEREÇ VE YÖNTEM VERİ ANALİZİ BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR ii

4 KISALTMALAR ApN TK HDL-K LDL-K NCEP ATP III DM HbA1C HOMA-IR BÇ BKO VKİ KVH KAH SAP AKS USAP MI STEMI NSTEMI EKG CRP Hs-CRP TNF-α IL-6 SICAM-1 VCAM-1 CK-MB HT : Adiponektin : Total Kolesterol : Yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol : Düşük dansiteli lipoprotein kolesterol : National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III : Diyabetes Mellitus : Glikozillenmiş Hemoglobin : Homeostasis Model Assesment of Insulin Resistance : Bel Çevresi : Bel Kalça Oranı : Vücut Kitle İndeksi : Kardiyovasküler Hastalıklar : Koroner Arter Hastalığı : Stabil (İstikrarlı) Angina Pektoris : Akut Koroner Sendrom : Kararsız (İstikrarsız Angina Pektoris : Miyokard İnfarktüsü : ST Elevasyonlu Miyokard İnfarktüsü : ST Elevasyonsuz Miyokard İnfarktüsü : Elektrokardiyografi : C-Reaktif Protein : Yüksek duyarlı C-Reaktif Protein : Tümör Nekrozu Faktörü-α : İnterlökin-6 : Çözünebilir İnterseküler Adezyon Molekülü-1 : Vasküler Hücre Adezyon Molekülü-1 : Kreatin Kinaz-Miyokardiyal Band : Hipertansiyon iii

5 ÖZET Dünyada mortalite ve morbidite nedenlerinin içerisinde ilk sırada yer alan iskemik kalp hastalığı, sıklıkla koroner arterlerin ateromatöz plakla daralması veya tıkanması sonucunda geliştiği için koroner arter hastalığı olarak da isimlendirilir. Ateromatöz plağın tromboz veya stenoz ile klinik belirtilere neden olacak kadar ilerlemesi için onlarca yıl gerekir. Ancak, hastaların 2/3 ünde koroner arter hastalığının ilk ortaya çıkışı ani ölüm, miyokard infarktüsü veya miyokard infarktüsü ile sonuçlanmayan akut koroner sendrom şeklinde olmaktadır. Bu yüzden henüz koroner arter hastalığı klinik bulguları oluşmadan koroner arter hastalığı riski yüksek olan bireyleri belirlemek için hipertansiyon, sigara kullanımı, diyabetes mellitus, düşük HDL-K, yüksek LDL-K gibi risk faktörleri tanımlanmıştır. Ancak, koroner arter hastalığı belirlenen hastaların %15-19 unda bu risk faktörleri yoktur ve tüm hastaların %50 sinde bu risk faktörlerinden sadece bir tanesi vardır. Bu nedenle, koroner arter hastalığı riskinin tespit edilmesi için geleneksel risk faktörleri dışında yeni risk faktörlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Çalışmamızda akut miyokard infarktüsü tanısıyla koroner yoğun bakım ünitemizde yatırılan 33 erkek hasta ve stabil angina pektoris (SAP) tanısıyla dahiliye polikliniğimizden takip edilmekte olan 30 erkek hastanın serum adiponektin düzeyleri 23 sağlıklı erkekten oluşan kontrol grubuyla karşılaştırılmıştır. Düşük serum adiponektin düzeyinin diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak, koroner arter hastalığı riskinin artışıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Bu çalışmada amaç, düşük serum adiponektin düzeyi ile miyokard infarktüsü (MI) ve stabil angina pektoris arasındaki ilişkiyi inceleyerek, koroner arter hastalığı riskinin öngörüsünde yeni bir risk faktörü olarak adiponektinin önemini araştırmaktır. Bu çalışma sonucunda, ortalama serum adiponektin düzeyleri her üç grupta da benzerdi, aralarında istatistiksek olarak anlamlı fark saptanmadı. Üç grupta da yaş ile serum adiponektin değerleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Miyokard infarktüsü grubunda serum adiponektin ile VKİ ve trigliserid değerleri arasında negatif korelaasyon, HDL-K değerleri arasında pozitif korelasyon vardı. Üç grupta, serum adiponektin değerleri ile diğer parametreler arasında anlamlı korelasyon yoktu. Yapılan çeşitli çalışmalarda, adiponektinin antiinflamatuvar, antiaterojenik etkileri olduğu ve koroner arter hastalığı, diyabet, metabolik sendrom, hipertansiyonun düşük adiponektin düzeyleri ile birlikte olduğu gösterilmiştir. Düşük serum adiponektin düzeyinin diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak koroner arter hastalığı riskini öngördüğünü 1

6 kanıtlamak için daha fazla sayıda kişinin prospektif olarak uzun süreli takibinin yapıldığı çalışmalara ihtiyaç vardır. 2

7 SUMMARY Ischemic heart disease is the leading cause of mortality and morbidity among human beings. Also known as coronary heart disease (CHD), it is caused by the vasoconstriction or occlusion of the coronary arteries by the atheramatous plaque. Although many years are needed before the symptoms of the coronary heart disease becomes manifest, in two third of the patients; sudden heart death, acute myocardial infarction or some other clinical form of the acute coronary syndrome might be the initial presentation form of the disease. Therefore, before the clinical manifestation of the CHD occur, physicians will have ample time to reveal the risk factors of the CHD are arterial hypertension, smoking, diabetes mellitus, low plasma high density lipoprotein (HDL-Cholesterol) and high blood low density lipoprotein (LDL- Cholesterol) levels. While in most clinical settings, (50%) of the CHD patients bear at least one of the risk factors of the disease, (15-19%) of the patients are associated with none of the common risk factos at all. Therefore, additional risk factors in compare to the traditional and common risk factors of the CHD disease ought to be revealed. In this clinical study, plasma adiponectine levels were determined in two separate groups of ischemic heart disease patients and one group of controls. The first group consisted of the 33 male patients whom were interned in the coronary care unit (CCU) of our hospital with the diagnosis of acute myocardial infarction or at least one form of the acute coronary syndrome and the second group of the patients consisted of 30 males with stable angina pectoris (SAP) whom had been being followed by the out-patient clinic. The control group included 23 normal male individuals. According to the result of some previouse clinical studies, it is postulated that low plasma adiponectine levels is associated with increased risk of CHD. Therefore low plasma adiponectine level might be an independent risk factor of CHD in certain individuals. The aim of the present study was to investigate the predictive role of plasma adiponectine level in the setting of acute myocardial infarction and stable angina pectoris patients. In summary; no differrence was detected between the plasma adiponectine levels of all the three group of individuals. Though some trace bond was observed among all patients in relation to their ages. In the setting of patients with acute myocardial infarction, plasma adiponectine levels were inversly related to plasma triglycerid levels and BMI but positively related to plasma HDL levels. No specific corelation was obtained between plasma adiponectine level and the other laboratory parameters investigated during this study. The anti-inflammatory and anti-atherogenic effects of plasma adiponectine levels have recently 3

8 been studied in the population of coronary heart disease (CHD), diabetes mellitus, arterial hypertension and metabolic syndrome patients. More prospective clinical trails with larger number of patients may be required to reveal the predictive role of the plasma adiponectine level as an independent risk factor in compare to the traditional risk factors of CHD. 4

9 GİRİŞ VE AMAÇ İskemik kalp hastalığı en sık koroner arterlerin ateromatöz plaklar ile daralması veya tıkanması sonucu oluşur. Bu nedenle iskemik kalp hastalığı sıklıkla koroner arter hastalığı (KAH) veya koroner kalp hastalığı olarak da adlandırılır (1). Ateroskleroz çoğunlukla lipid toplanmasına bağlı olarak orta ve büyük çaptaki arterlerin intima tabakasında meydana gelen kronik multifokal inflamatuvar ve fibroproliferatif bir hastalıktır (2). Koroner arter hastalığı, dünya çapında ölümlerin önde gelen nedenidir. Koroner arter hastalığı sıklığının; yaşlı popülasyon, obezite, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom artışı nedeniyle gelecekte de artması beklenmektedir (3). Düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K) yüksekliği, trigliserid yüksekliği, yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL-K) düşüklüğü, hipertansiyon, diyabetes mellitus (DM), sigara, ileri yaş, erkek cinsiyet, ailede erken yaşta koroner arter hastalığı (KAH) öyküsü, obezite, fiziksel hareketsizlik ve aterojenik diyetin koroner arter hastalığı riskini arttırdığı epidemiyolojik ve deneysel çalışmalarla gösterilmiştir. Bu risk faktörlerinin bir kısmının yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisiyle değiştirilebileceği ve bunun sonucunda koroner arter hastalığı riskinin azaltılabileceği gösterilmiştir (4). Hassas bireylerde bile ateromatöz plağın, tromboz veya stenoz ile klinik belirtilere neden olacak kadar ilerlemesi için onlarca yıl gerekir. Böylece zamanında tarama yapılarak, riskli gruplarının belirlenmesi ve risk azaltıcı girişimler uygulanarak, plak gelişimi ile komplikasyonlarını önlemek için teorik olarak yeterli zaman bulunmaktadır (5, 6). Koroner arter hastalığı riski yüksek olan kişilerin tespit edilerek primer korumaya alınması, koroner arter hastalığına bağlı morbidite ve mortalitenin azaltalması açısından çok önemlidir. Ancak koroner arter hastalığı tespit edilen hastaların %15-19 kadarında sigara, diyabetes mellitus, hipertansiyon ve hiperlipidemi yoktur, %50 kadarında sadece bir risk faktörü bulunmaktadır (7). Bu nedenlerden dolayı koroner arter hastalığı riskinin tespit edilmesinde yeni risk faktörlerinin belirlenmesi çok önemlidir. İnflimasyon belirteçleri ve C-reaktif protein (CRP), trombojenik/hemostatik faktörler, homosistein ve lipoprotein (a) gibi faktörlerin koroner arter hastalığı riski ile ilişkisi gösterilmiştir (8-13). Bu faktörler içinde öngörü değeri en yüksek olan yüksek duyarlı C-reaktif protein (hscrp) dir (14). Yağ hücrelerinden dolaşıma salınan biyoaktif bir glikoprotein olan adiponektinin antiinflamatuvar ve antiaterosklerotik etkileri olabileceği gösterilmiştir (15, 16). Düşük 5

10 adiponektin düzeyi ile diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak, koroner arter hastalığı riskinin arttığını gösteren çalışmalar vardır (17-19). Bu çalışmada amaç, yeni bir risk faktörü olarak düşük serum adiponektin düzeyi ile koroner arter hastalığı arasındaki ilişkiyi araştırmaktır. 6

11 GENEL BİLGİLER KORONER ARTER HASTALIĞI Koroner arter hastalığı (KAH), miyokardın oksijen ihtiyacı ile kan akımı arasındaki dengesizlik sonucunda gelişen birbiriyle yakından ilişkili sendromlar grubuna verilen isimdir (Tablo 1) (1, 20-23). Kronik Koroner Arter Hastalığı Koroner dolaşımın görevi, miyokarda tükettiği kadar oksijen taşınmasını sağlamaktır. Bu dengede geçici bir bozukluk olması, miyokard iskemisi, ardından sol ventikül disfonksiyonu ve anjina ile birlikte veya tek başına elektrokardiyografi (EKG) değişikliklerine yol açar. Kronik koroner arter hastalığı ile başvuran hastalarda stabil (istikrarlı) angina pektoris (SAP), varyant angina, kardiyak sendrom X, sessiz miyokard iskemisi ve iskemik kardiyomiyopatiden oluşan klinik sendromlardan biri ortaya çıkar (20). Stabil angina pektoris ta stres kaynaklı iskemiden sorumlu olan kritik epikardiyal koroner arter stenozudur. Tanıda birinci basamak test, egzersiz testidir, uygulanamadığı veya yorumlanamadığı durumlarda görüntüleme stres testi gerekir. Prognoz iyi olup yıllık mortalitesi %2 nin altındadır. Düşük iş yükünde miyokard iskemisi, düşük efor toleransı ve özellikle sol ventrikül fonksiyonun bozukluğu olan, çok damar tutulumlu stabil angina pektoris hastalarında majör kardiyak olay riski yüksektir (20). Varyant anginaya koroner arter spazmı neden olur ve efor toleransı korunurken istirahat halinde gelen anginayla karakterizedir (20). Tanı için ergonovin, asetilkolin veya hiperventilasyon gibi provakasyon testleri sırasında koroner arter spazmı delili olan EKG de ST elevasyonu ve angiyografik olarak koroner arter spazmı gösterilir. Hastaların çoğunda en az bir koroner arterde ciddi, sabit tıkanıklık vardır ve spazm, bu tıkanıklığa 1 cm mesafede oluşur. Hastalığın prognozunda tekrarlayan angina sıktır (% 39), fakat miyokard infarktüsü (MI) (%6.5) ve kardiyak ölüm (% 3.5) olarak nispeten daha nadirdir (23). Kardiyak sendrom X in tipik özelliği, normal koroner angiyograma rağmen çoğunlukla egzersiz sırasında anginal ağrı görülmesidir. Kardiyak sendrom X hastalarında, prognoz iyidir (20). Koroner arterlerin vazodilatasyon kapasitesinde düşme ve koroner kan akımının 7

12 gerektiğinde yeterince arttırılamaması nedeniyle semptomların oluştuğu düşünülmektedir (21). Sessiz miyokard iskemisi veya asemptomatik iskemik epizodlar koroner arter hastalığı ile ilişkili hemen her klinik durumda (stabil angina pektoris, kararsız [istikrarsız] angina pektoris [USAP] ve miyokard infarktüsü sonrasında) görülebilir. Bazı hastalar, koroner arter lümenini daraltıcı lezyon olmasına ve ambulatuvar EKG monitörüzasyonu sırasında ST depresyonu saptanmasına rağmen ağrı hissetmezler ve koroner iskemi tamamen asemptomatiktir (21). Bazı hastalar ise, ambulatuvar EKG monitörizasyonu sırasında oluşan iskemik epizodların sadece bir kısmında ağrı hissetmezler (24). İskemik kardoyomiyopatide sol ventikül disfonksiyonu semptomları baskındır. Burada prognozu çoğunlukla sol ventikül disfonksiyonunun derecesi belirler. Tablo 1: Miyokardın oksijen ihtiyacı ile kan akımı arasındaki dengesizlik sonucunda gelişen birbiriyle yakından ilişkili sendromlar (1, 20-23) KORONER ARTER HASTALIĞI Kronik Koroner Arter Hastalığı Akut Koroner Sendrom * Stabil Angina Pektoris (SAP) * Anstabil Angina Pektoris (USAP) * Varyant Angina * ST Elevasyonsuz Miyokard * Kardiyak Sendrom X İnfarktüsü (NSTEMI) * Sessiz Miyokard İskemisi * ST Elevasyonlu Miyokard * İskemik Kardiyomiyopati İnfarktüsü (STEMI) 8

13 Akut Koroner Sendrom Akut Koroner Sendrom (AKS), miyokard infarktüsü gelişme riski çok yüksek olan veya miyokard infarktüsü gelişmekte olan tablolardan oluşur. Akut koroner sendrom terimi, klinikte bir başlangıç tanısı olarak kullanılır ve sonraki klinik seyir, EKG ve biyolojik belirteç sonuçlarına göre tanı daha sonradan düzeltilir (73). İskemik rahatsızlıkla başvuran hastaların akut koroner sendrom geçirip geçirmediği düşünülmelidir. Hastaların EKG si çekilerek ST elevasyonlu ve ST elevasyonu olmayan olarak iki gruba ayrılması, hastalara daha sonra uygulanacak takip ve tedavinin belirlenmesinde önemlidir. Yirmi dakikayı aşkın süreyle devam eden ST elevasyonu olan hastalar, ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) olarak takip ve tedavi edilirler. ST elevasyonu olmayan hastaların bir kısmı kararsız angina pektoris (USAP) diğerleri ise, ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI) tanısını alır. Ancak bu iki tablo fizyopatolojik, takip ve tedavi açısından birbirlerine benzerdir (23). Semptomların başlangıcından itibaren yapılan troponin takipleri iki tablonun klinik olarak ayrılmasında kullanılır. NSTEMI da troponin değeri, üst referans sınırının 20 ile 50 katına kadar artabilirken USAP ta ya artış yoktur ya da en fazla üst referans sınırının bir-iki katı kadar artış olabilir (Şekil 1) (22). Ayrıca, EKG bulguları normal olan veya hafif değişiklikler içeren hastalarda klinik olarak USAP sık görülürken EKG bulguları daha belirgin olan hastalarda NSTEMI daha sıktır (22, 23). A: Myoglobin B: Kardiak troponinler C: CK-MB D: İstikrarsız angina sonrası kardiak troponinler. Şekil 1 : Akut miyokard infarktüsü (AMİ) Semptomlarının başlangıcından itibaren serum kardiyak belirteç seviyelerinin seyri (22). 9

14 Miyokard infarktüsü patalojik tanısı; uzamış iskemi sonucu olarak koagülasyon nekrozu, kontraksiyon bantlı nekroz ve miyositoliz gibi miyosit hücre ölümü delili gerektirir. Miyokard infarktüsü klinik tanısı için, öykü ile miyokardiyal nekrozun, biyokimyasal, EKG ve görüntüleme tekniklerinden elde edilen dolaylı delillerini kombine etmek gerekir (Tablo 2) (25). Tablo 2: Miyokard İnfarktüsünün Değişik Tekniklerle Tanı Yöntemleri (25) Patoloji Biyokimya Miyokardiyal hücre ölümü Kan örneklerinden alınan miyokardiyal hücre ölümü belirteçleri Elektrokardiyografi Miyokardiyal iskemi delili (ST ve T değişiklikleri) Elektriksel olarak fonksiyon gören kardiyak dokunun kaybı (Q dalgaları) Görüntüleme Doku perfizyonunun azalması ya da kaybı Kardiyak duvar hareket bozukluğu Dünya Sağlık Örgütü ve Amerikan Kalp Derneği (American Heart Association) 1950 lerin sonlarından itibaren miyokard infarktüsü tanısı için; karakteristik klinik bulgular, EKG değişiklikleri ve biyokimyasal belirteçlerin klasik yükselme ve alçalmaları bulgularından en az ikisinin mevcudiyetini istemekteydi. Ancak, miyokard infarktüsü tanısı koymada tekniklerin ilerlemesi özelliklede kardiyak spesifik troponinlerin kullanıma girişi Avrupa ve Amerika da miyokard infarktüsü tanısının yeniden gözden geçirmesine yol açmıştır (Tablo 3) (25). 10

15 Tablo 3: Miyokard infarktüsünün (MI) yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterleri (25) Akut, gelişmekte olan ya da yeni MI için kriterler : Aşağıdaki kriterleriden en az biri akut, gelişmekte olan ya da yeni MI tanısı koymak için yeterlidir. 1. Aşağıdakilerden en az biri ile birlikte miyokardiyal nekroz belirteçlerinin tipik yükselişi ve dereceli düşüşü (troponin) ya da daha hızlı yükseliş ve düşüşü (CK-MB) a. İskemik semptomlar b. EKG de Q dalgaları gelişimi c. İskemik elektrokardiyografik bulgular (ST segment elevasyonu ya da depresyonu) d. Koroner arteriyel girişim (koroner anjiyoplasti) 2. Akut MI ın patalojik bulguları Oluşmuş MI için kriterler: Aşağıdaki kriterlerden biri oluşmuş MI tanısı için yeterlidir. 1. Seri EKG takiplerinde yeni patalojik Q dalgalarının oluşumu. (Hasta semptomları hatırlayabilir ya da hatırlayamayabilir. Miyokardiyal nekrozun biyokimyasal belirteçleri infarkt oluşumundan beri geçen süreye göre normal düzeylere dönmüş olabilir.) 2. İyileşmiş ya da iyileşen miyokard infarktüsünün patalojik bulguları KORONER ARTER HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ Koroner arter hastalığı, dünya çapında ölümlerin önde gelen nedenidir. Koroner arter hastalığı sıklığının yaşlanan popülasyon, obezite, tip 2 diyabetes mellitus (DM) ve metabolik sendrom artışı nedeniyle gelecekte de artması beklenmektedir (3). Framinghan kalp çalışması verilerine göre, 40 yaşından sonra erkeklerde hayat boyu kroner arter hastalığı riski %49, kadınlarda %32 dir. Koroner arter hastalığı, ABD de en sık ölüm nedenidir (26). 11

16 Avrupa da 2000 yılında tüm ölümlerin erkeklerde %43 ü, kadınlarda %55 i kardiyovasküler hastalık (KVH) nedeniyle olmuştur. Böylece gelişen ölümlerde ilk sırayı, koroner arter hastalığına bağlı ölümler almıştır (27). Türk Kardiyoloji Derneğinin 2000 yayınladığı raporda, koroner arter hastalığından kaynaklanan ölümlerin, tüm ölümlerin %35 ini oluşturduğu tahmin edilmektedir (28). KORONER ARTER HASTALIĞI FİZYOPATOLOJİSİ Ateroskleroz, çoğunlukla lipid toplanmasına bağlı olarak orta ve büyük boyutlu arterlerin intima tabakasında meydana gelen kronik, multifokal, immünoinflamatuar ve fibroproliferatif bir hastalıktır (2). Ateroskleroz; ateromatöz plaklar (aterom plaklar veya fibröz yağlı plaklar) denen damar lümenine doğru çıkıntı yapan ve lümeni tıkayan, alttaki medya tabakasını zayıflatan ve ciddi komplikasyonlar gösterebilen intimal lezyonlarla karakterizedir (29). Hassas bireylerde bile, tromboz veya stenoz ile klinik belirtilere neden olan ateromatöz plağın gelişmesi için genellikle onlarca yıl gerekir. Böylece, zamanında tarama ve risk azaltıcı girişimlerle plak gelişimini ve komplikasyonları önlemek için teorik olarak bol zaman vardır (5, 6). Hiperlipoproteinimi gibi risk faktörleri tarafından aktive edilen, endotel hücreleri; monositler, T hücreleri gibi inflamatuar lökositleri toplayan kemotaktik ve adezyon molekül genleri eksprese eder (endotel disfonksiyonu) (30-33). Bu evrede, ekstraselüler lipid intimada birikmeye başlar. Arter duvarına toplanan monositler, makrofajlara dönüşür ve değişen lipoproteinlere bağlanan temizleyici reseptörler eksprese ederler. Makrofajlar (nadiren düz kas hücreleri), değişen lipoproteinleri fagosite ederek lipid dolu köpük hücrelerine dönüşürler (34-36). Lipidlerle dolu köpük hücrelerinden oluşan bu yapı, makroskopik olarak sarı yağ lekeleri (yağlı noktalar) veya birleşerek 1 cm veya daha uzun çizgilere dönüşerek yağlı çizgilenmeler adını alırlar (29). Çocuklar ve genç erişkinlerde yapılan çalışmalarda yağlı çizgilenmeler gösterilmiştir (37). Lökositler ve yerleşik duvar hücreleri, lökosit toplanmasını arttıran ve düz kas hücrelerinin intima tabakasına göçüne ve proliferasyonuna neden olan inflamatuar sitokinleri salgılarlar (38, 39). Media tabakasından intima tabakasına göç eden ve proliferasyona uğrayan düz kas hücreleri burada ekstraselüler matriks birikimini sağlayarak fibröz kepi (fibröz kapsül) oluşturur (38). Lezyon geliştikçe inflamatuar mediyatörler, güçlü bir prokoagülan olan doku faktörü ve plağın fibröz kepini zayıflatan matriks çözücü proteinazların ekspresyonuna neden olurlar (39-42). Bu zayıflama sonucunda kapsül rüptüre 12

17 olursa, kanda bulunan koagülasyon faktörleri trombojenik doku faktörleri içeren lipid çekirdeğe geçerek tıkayıcı olmayan aterosklerotik plakta tromboza neden olur. O sırada bölgede protrombotik ve fibrinolitik mekanizmalar arasındaki denge fibronilitik yöne geçemezse, yani oluşan trombüs rezorbe edilemez, akut koroner sendroma yol açan trombüs oluşabilir. Eğer fibronilitik sistem trombüsü rezorbe ederse, iyileşme yanıtı olarak düz kas hücre proliferasyonu ve kollajen toplanmasında artış oluşur. Bu şekilde, fibröz kep oluşturulur, lümenin daralması pahasına da olsa, lezyon sınırlandırılır (43-45). Bu olay tekrar tekrar oluşursa, lümen iyice daralır ve stabil angina pektoris klinik semptomları ortaya çıkar. Bazen, damar normal lümeni koruma eğilimli kompansatuar genişleme yapar (remodeling) (46, 47). Tıkayıcı trombüs, bazı durumlarda, fibröz kep yırtılmasından değil de; yüzey erezyonundan kaynaklanır (plak rüptürü yoktur, fakat plak trombüs ara yüzeyinde endotel ortadan kalkmıştır) (48). Ateromatöz plak üç temel komponenti içerir (29): 1. Düz kas hücreleri, makrofajlar ve diğer lökositleri içeren hücreler. 2. Kollajen, elastik fibriller ve proteoglikanları içeren ekstraselüler matriks. 3. İntraselüler ve ekstraselüler lipid. Tipik olarak yüzeyel fibröz kep, düz kas hücreleri ve yoğun kollajenden oluşur. Kepin altında ve kenarlarındaki (omuz bölgesi ) hücresel alan, makrofajlar, düz kas hücreleri ve T lenfositleri içerir. Fibröz kepin ve hücresel alanın altında, kolesterol ve esterleri içeren ölü hücrelerden açığa çıkan atıklar, köpük hücreleri, fibrin, farklı organizasyondaki trombüs ve diğer plazma proteinlerini içeren nekrotik çekirdek bulunur (29). Lipid çekirdek ve fibröz kepin lezyondaki oranı plağın ne kadar zedelenebilir olduğunu belirleyen esas etkendir. Fibröz kep ne kadar kalınsa, plak o kadar stabil, ne kadar ince ise plak o kadar hassastır (49, 50). Ayrıca, ateromatöz plak sürekli hemodinamik ve biyomekanik kuvvetlerin etkisi altındadır. Laplace yasasına göre: H : Arter Duvar Kalınlığı T : Arter Duvar Gerilimi P : Basınç r : Lümen yarıçapı H x T = P x r 13

18 Lümen çapının geniş olması, duvar kalınlığı ve basınç sabit düşünüldüğünde arter duvar gerilimini arttırmaktadır (51). Aynı derecede basınç altında hafif stenoz yaratan ateromatöz plaktaki gerilim, ciddi stenöz yaratan plaktakinden daha yüksektir (52). Bu durumdan da anlaşılabileceği gibi, ciddi darlık yapmayan plak daha kolay yırtılabilir. Semptomatik koroner arter hastalığında lezyonlar, kronik ateroskleroz ve trombozun değişken karışımını içerir, fakat karışımın kesin yapısı her hastada bilinmediğinden aterotromboz terimi kullanılır. stabil angina pektoristen sorumlu lezyonlarda genellikle ateroskleroz baskın iken akut koroner sendromdan sorumlu lezyonların önemli bileşenini tromboz oluşturur (53-55). PLAZMA LİPİDLERİ VE KORONER ARTER HASTALIĞI İLİŞKİSİ Düşük Dansiteli Lipoprotein Kolesterol (LDL-K): Total kolesterol (TK) ve düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K) ile koroner arter hastalığı arasında pozitif yönde güçlü ve dereceli bir korelasyon vardır (56). TK ve LDL- K nın düşürülmesinin ve klinik kardiyovasküler olaylarda ve bu olaylara bağlı ölüm sayısında azalmaya neden olduğu ortaya konulana kadar TK ve LDL-K ile aterosklerotik hastalar arasında bağlantı kuran ve koroner arter hastalığında önemli bir risk faktörü olduğuna dair pek çok çalışmadaki verilere şüpheyle yaklaşılmıştır. West of Scothland Koroner Koruma Çalışması, koroner arter hastalığına yönelik primer koruma üzerine yapılan en önemli çalışmalardandır. Bu çalışmada fatal olmayan miyokard infarktüsü, revaskülarizasyon prosedürlerinde ve koroner arter hastalığına bağlı ölümlerde anlamlı bir azalma tespit edilmiştir. Önemli bir nokta da, kardiyovasküler olmayan mortalite oranında anlamlı bir farklılık tespit edilmemiştir (57). Bazı çalışmalarda, agresif LDL-K düşürülmesi ılımlı LDL-K düşürülmesi ile karşılaştırıldığında; birinci yaklaşımın intravasküler koroner ultrasonografi ile izlenerek veya klinik sonlanma noktası açısından daha faydalı olduğu gösterilmiştir (58, 59). Sekonder koruma amacıyla, statin ile aktif tedavi gören koroner arter hastalığında mortalitenin azaldığını gösteren ilk büyük çalışma, İskandinavya Simvastatin Sürvi Çalışması dır (60). Bu çalışmadan sonra sekonder koruma amacıyla uygulanan çeşitli kolesterol düşürücü tedavilerin morbidite ve mortaliteyi azalttığını gösteren çalışmalar da yapılmıştır (146, 158). 14

19 Yüksek Dansiteli Lipoprotein Kolesterol (HDL-K): Düşük HDL-K seviyesinin koroner arter hastalığı için önemli bir risk faktörü olduğunu gösteren pek çok epidemiyolojik veri vardır. Ancak, bunun mekanizması kesin olarak bilinmemektedir (45). HDL-K nın kalp koruyucu etkisi normalin aksi yönde kolesterol taşımasına, endotel hücresi üzerindeki pozitif etkilerine ve antioksidan aktivitesine bağlanmaktadır (61). HDL-K seviyesindeki düşme, diyabetik hastalardaki ateroskleroz eğilimini diyabetik olmayanlara göre daha fazla arttırdığı tespit edilmiştir (62). National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP III) kılavuzunda belirtildiği gibi 60 mg/dl üzerinde HDL-K düzeylerini negatif bir risk faktörü olarak değerlendirilerek majör risk faktörlerinden biri eksilmiş kabul edilir (4). Düşük HDL-K düzeylerine yol açan pek çok genetik ve edinsel nedenler vardır. Hastaların çoğunda genetik nedenler önem kazanır. Bunların yanı sıra β blokerler, anabolik streoidler ve progestasyonel ajanlar gibi ilaçlar HDL-K yı düşürürler. HDL-K ile trigliserid arasında orta derecede güçlü tersine korelasyon vardır ve çeşitli hipertrigliseridemik tablolara HDL-K düşüklüğü eşlik eder (45). Whitney EJ ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, HDL-K düzeyini yükseltmeyi amaçlayan kombinasyon tedavisinin (gemfibrozil, niasin ve kolestiramin) anjiyografik olarak, koroner stenozun ilerlemesini önlediği bu ilaç tedavisi ile birlikte düşük yağlı diyet ve egzersiz uygulandığında kardiyovasküler olayları önlemede de yardımcı olabildiği gösterilmiştir (63). Ancak, sadece HDL-K nın yükseltilmesinin koroner arter hastalığı gelişme riskini azalttığını gösteren yeterli çalışma mevcut değildir. Kılavuzlarda HDL-K, koroner arter hastalığı riskini belirlemede kullanılır, ancak tedavi hedefi değildir. Trigliserid: Çoğu prospektif ve kontrollü çalışmada, serum trigliserid seviyelerinin koroner arter hastalığı ile pozitif korelasyon gösterdiği saptanmıştır (56, 64). Ancak TK, LDL-K ve HDL-K değerleri hesaba katılarak çok yönlü değerlendirme yapınca trigliseridlerin bu etkisi azalmaktadır. Ayrıca trigliserid düzeyi, HDL-K düzeyi ile negatif korelasyon gösterdiğinden HDL-K düzeylerinden bağımsız trigliseridlerin kardiyovasküler olaylar üzerinde net etkisinin olduğunu kanıtlamak zorlaşır. Kandaki trigliserid düzeyleri yüksek oranda diyete bağlıdır ve klinik çalışmalarda açlık trigliserid düzeyi kullanılmaktadır. Fakat, insanlar günün büyük kısmında tok durumda olduklarından, açlık trigliserid düzeyine bakarak trigliseridten zengin 15

20 parçacıkların ateroskleroz üzerindeki etkisini öğrenmek güçtür. LDL-K nın ateroskleroza neden olan rolünü destekleyen delillerin aksine trigliseridin rolü halen tartışmalıdır. Bu nedenlerden ötürü güncel kılavuzlarda trigliserid için hedef bir değer verilmemektedir. ateroskleroz için bilinen risk faktörleri (düşük HDL-K, kontrolsüz diyabetes mellitus, hipotiroidi) ile trigliserid değerleri arasındaki sıkı bağ açısından yükselmiş trigliserid değerleri toplam risk değerlendirmesine girmelidir. Bu sıkı bağ, trigliserid yükselme nedeninin göz önünde bulundurulması konusunda, hekimi uyarmalıdır (8). KORONER ARTER HASTALIĞI İÇİN LİPİD DIŞI RİSK FAKTÖRLERİ Risk faktörü deyimi, klinik bir hastalığın ortaya çıkmasını tahmin etmek amacıyla, bir kişiye ilişkin kullanılabilir, ölçülebilir veya karakteristik bir özelliği ifade etmektedir. NCEP ATP III kılavuzu, lipid dışı koroner arter hastalığı (KAH) risk faktörlerini gruplandırmıştır (Tablo 4) (4). Tablo 4 : NCEP ATP III kılavuzuna göre lipid dışı risk faktörleri (4) Değiştirilebilir Büyük Bağımsız Risk Faktörleri Hipertansiyon Diyabetes Mellitus Sigara Değiştirilemeyen Büyük Bağımsız Risk Faktörleri Yaş Erkek cinsiyet Ailede erken yaşta KAH öyküsü Yaşam Tarzı İle İlgili Risk Faktörleri Obezite Fiziksel hareketsizlik Aterojenik diyet 16

21 Değiştirilebilir Büyük Risk Faktörleri: a. Hipertansiyon: Hipertansiyon, ateroskleroz ve aterosklerozun en önemli klinik tablosu olan koroner arter hastalığı için hem erkeklerde hem de kadınlarda güçlü bir risk faktörüdür (65). Koroner arter hastalığı mortalitesi, kan basıncının sistolik 115mmHg, diyastolik 75mmHg den yukarı doğru artması ile artış gösterir (66). Sigara, yüksek plazma kolesterolü, ailede erken yaşta koroner arter hastalığı öyküsü gibi başka risk faktörlerinin varlığında, hafif bir kan basıncı yükselmesi ile risk büyük oranda artmaktadır (67). Hipertansiyon birçok mekanizmayla koroner arter hastalığına yol açabilir veya miyokard iskemi eşiğini düşürebilir. Endotel fonksiyonundaki bozulma ve bunun sonucu olarak lipoprotein ve lökositlerin endotel permeabilitesinin ve adezyonunun artması, oksidatif stres artışı, akut plak rüptürünü tetikleyen hemodinamik stres, miyokard oksijen ihtiyacını arttıran sol ventikül hipertrofisi ve miyokard duvar stresinde artma bu mekanizmaların başlıcalarıdır (45). Epidemiyolojik çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncının kardiyavasküler risk gelişiminin birlikte katkıda bulunduğu gösterilmiştir (68-69). İzole sistolik hipertansiyon koroner arter hastalığına bağlı mortalite açısından, özellikle yaşlılarda ve kardiyavasküler riskin yüksek olduğu bilinenlerde, diyastolik kan basıncı kadar önemlidir (70-71). Damar duvar sertliğinin bir göstergesi olan nabız basıncı (sistolik basınç ile diyastolik basınç arasındaki fark) hem ilk hem de tekrarlayan miyokard infarktüsünü güçlü bir şekilde öngörmektedir (72). Diyastolik kan basıncında 10mmHg lik veya sistolik kan basıncında 20mmHg lik artışta kardiyovasküler hastalık riski iki kat artar (66). Normalin üst sınırındaki kan basıncının (sistolik kan basıncı mmHg) bile düşük seviyeler ile karşılaştırıldığı Framingham kalp çalışmasında, kardiyavasküler hastalık riskinin iki kat arttığı tespit edilmiştir (74). Ambulatuvar hipertansiyon (normal muayenehane kan basıncı değerlerine rağmen 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı takibinde yüksek değerler tespit edilmesi) durumunda da kardiyavasküler mortalite ile güçlü bir korelasyon olduğu gösterilmiştir (75). Kan basıncının 24 saatlik ambulatuvar takibinin muayenehanedeki ölçümlerle karşılaştırıldığında kardiyavasküler mortalite ve morbidite için güçlü bir öngörüsel değeri olabileceği çok sayıda çalışmada öne sürülmüştür (76). Bazı büyük genel değerlendirme çalışmalarında, kan basıncında 4-5mmHg kadar az düşmelerin bile, koroner arter hastalığı riskinde orta yaşta, yaşlılar arasında, diyabetes 17

22 mellitus veya periferik damar hastalığı gibi koroner arter hastalığı yüksek risk gruplarında klinik olarak anlamlı büyük risk azalması sağladığı bildirilmiştir (77). İlaç tedavileri ile sağlanan sistolik ve diyastolik basınç düşüşlerinin koroner arter hastalığı riskini azalttığı gösterilmiştir (78). Ancak son yıllarda gerçekleştirilmiş birkaç çalışmada çok düşük diyastolik arter basınç seviyelerinde (diyastolik arter basıncı mmhg nin altında) koroner perfüzyon basıncının düşmesine bağlı olarak koroner olayların arttığı bildirilmektedir. Dolayısıyla kritik koroner arter darlığı bulunan hastalarda bu hususa dikkat edilmelidir (45). b. Diyabetes Mellitus: Diyabetik hastaların %75-80 i koroner arter hastalığı nedeniyle ölmektedir (79). Tip 1 diyabetik hastalarda yapılan uzun dönem takip çalışmalarında koroner arter hastalığı diyabetin başlama zamanından (erken çocukluk ya da geç adölesan dönem) bağımsız olarak 30 lu yaşların sonlarında ya da 40 lı yaşlarda ortaya çıkmaktadır. Bu durum tip 1 diyabetin, erken yaşlarda ortaya çıkan ateroskleroz lezyonlarını hızlandırdığını düşündürür. Ayrıca tip 1 diyabetes mellitus hastalarının (erkek ve kadınların) %35 i 55 yaşına gelene kadar koroner arter hastalığına bağlı olarak ölmektedir. Bu yaşta koroner arter hastalığı mortalitesi Framingham kalp çalışmasında erkekler için %8, kadınlar için %4 tür (80). Tip 1 diyabetes mellitus hastalarında, nefropati başladıktan sonra koroner arter hastalığı prevalansı ve koroner arter hastalığına bağlı mortalite çarpıcı bir şekilde artar (81). Bu artış renal fonksiyonların halen normal olduğu diyabetik nefropatinin erken döneminde mikroalbüminüri başlamasından itibaren başlar (82). Tip 2 diyabetes mellitus hastalarında kardiyovasküler hastalık rölatif risk oranının toplumun geneli ile karşılaştırıldığında 2-4 kat arttığını gösteren çalışmalar vardır. Daha önce miyokard infarktüsü geçirmemiş tip 2 diyabetes mellitus hastalarının koroner arter hastalığı riski, daha önce miyokard infarktüsü geçirmiş ancak diyabeti olmayan hastalar kadar yüksektir (83). Tip 2 diyabetes mellitus yada önceden miyokard infarktüsü anamnezi varlığı olan hastaların koroner arter hastalığı riskinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, koroner arter hastalığına bağlı mortalite için bileşik risk oranı hesaplanmıştır. Bu oranlar erkeklerde yalnızca tip 2 diyabetes mellitus hastalığı bulunanlarda 2.1, yalnızca miyokard infarktüsü anamnezi bulunanlarda 4.0 ve hem tip 2 diyabetes mellitus hastalığı hem de miyokard infarktüsü anamnezi bulunanlarda 6.4 tür. Kadınlarda ise aynı risk oranları, yalnızca tip 2 diyabetes mellitus hastalığı bulunanlarda 4.9, yalnızca miyokard infarktüsü anamnezi 18

23 bulunanlarda 2.5 ve hem tip 2 diyabetes mellitus hastalığı hem de miyokard infarktüsü anamnezi bulunanlarda 9.4 tür. Sonuç olarak, tip 2 diyabetes mellitus veya miyokard infarktüsü anamnezi varlığı karşılaştırıldığında kadınlarda diyabet, erkeklerde miyokard infarktüsü öyküsü koroner arter hastalığı riskini daha fazla arttırır.(84). Tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan orta yaşlı ve yaşlı hastalarda glisemik kontrolün derecesi ile koroner arter hastalığına bağlı morbidite ve mortalitesi arasında pozitif bir korelasyon vardır. Sonuç olarak glikozillenmiş hemoglobin (HbA 1c, A1C) değerleri azaldıkça koroner arter hastalığı riski de azalmaktadır, ancak tip 2 diyabetes mellitus hastalarında makrovasküler komplikasyonları değerlendiren pek çok çalışmada normal sınırların hafif üstünde ve hatta yüksek normal aralıktaki glisemik düzeylerde bile koroner arter hastalığı riskinin arttığı gösterilmiştir (85). Tip 2 diyabetes mellitus klinik olarak ortaya çıkmadan yıl önce, insülin direnci oluşur (86). c. Sigara: Sigara kullanımı koroner arter hastalığı için majör bir risk faktörüdür (87). Framingham verilerinin analizinde yaş arasındaki sigara kullanan erkekler sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında koroner arter hastalığı için relatif riskin üç kat daha fazla olduğu bulunmuştur (88). Sigara kullanımı kadınlarda da koroner arter hastalığına bağlı morbidite ve mortalite riskini arttırır (89). Az miktarda (günlük 1 ila 4 adet) sigara içilmesi bile koroner arter hastalığı riskini önemli ölçüde arttırır (90). Sigara içenler arasında koroner arter hastalığı riski doza bağımlı olarak artar (91). Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabetes mellitus gibi majör risk faktörlerinin varlığında sigara kullanımı, koroner arter hastalığı mortalite ve morbilitesini sinerjik olarak arttırır (89, 91, 92). Oral kontraseptif kullanan kadınlarda sigara, sinerjik etki göstererek koroner arter hastalığına bağlı mortaliteyi arttırır (93). Sigara dumanına pasif maruz kalma endotel disfonksiyonu yapar ve koroner arter hastalığı riskini arttırır (94). Sigarayı bırakanlar içmeye devam edenlerle kıyaslandıklarında; koroner arter hastalığına bağlı mortalitenin azaldığı görülür (95). Ancak, sigarayı bırakanlar, sigarayı bıraktıktan 10 yıl sonra, sigara içmeyenlerin risk düzeyine inerler (96, 97). 19

24 Değiştirilemeyen Büyük Risk Faktörleri: a. Yaş ve Cinsiyet: Framingham çalışmasında, erkeklerde ve kadınlarda, büyük ölçüde birbirine paralel olacak şekilde, yaşa bağlı olarak koroner arter hastalığı riskinin arttığı gösterilmiştir. Ancak, yaşa bağlı olarak risk artış eğrisinin eğimi, erkek ve kadınlarda aynı olmakla beraber kadınlar risk açısından erkekleri yıl geriden takip ederler. koroner arter hastalığı riski açısından 40 yaşındaki bir kadın, yaşındaki bir erkekle aynı düzeydedir (98). Menopoz sonrasında, muhtemelen östrojen azalmasına bağlı olarak kadınlarda, LDL-K düzeylerinin daha hızlı yükseldiği görülür ve 60 yaş civarında, aynı yaştaki erkeklerden daha yüksek düzeye çıkar (99). Son yıllarda gelişmiş ülkelerde gözlenen kardiyovasküler hastalık mortalitesinde azalma, erkeklerde kadınlardan daha fazla olmuş ve ileri yaş gruplarında kadınların kardiyovasküler hastalık insidensinde artma görülmüştür (100, 101). Kadınlar, genellikle koroner arter hastalığı klinik seyrinin her evresinde erkeklerden daha yüksek morbidite ve mortaliteye sahiptir (102). b. Ailede erken yaşta koroner arter hastalığı öyküsü: Erken yaşta ( erkeklerde 65, kadınlarda 55 yaşından önce) koroner arter hastalığı aile anamnezi varlığı klasik risk faktörlerinden bağımsız olarak koroner arter hastalığı için bir risk faktörüdür (103, 104). Yaşam Tarzı ile İlgili Risk Faktörleri: a. Obezite: Obezite prevalansı dünya çapında büyük bir artış göstermektedir (105). Vücut kitle indeksinin (VKİ = ağırlık [kg] / boy [m²]) 25kg/ m² olması aşırı kilo, 30 kg/ m² ise obezite olarak tanımlanır (106). Obezitenin kardiyovasküler hastalık ile hiç ilişkisi olmadığı ya da sadece zayıf bir ilişkisinin olduğunu belirten yayınlanmış çalışmaların ardından (107) obezite ile kardiyovasküler hastalık ilişkisini gösteren çalışmalar da yayınlanmıştır ( ). 20

25 Yağ dokusu; serbest yağ asitlerinin salgılanmasında artma, hiperinsulinemi, insulin direnci, hipertansiyon ve dislipidemi ile ilişkilidir (112, 113). VKİ, kas ve yağ arasındaki farkı gözetmez, ayrıca yağ dokusunun dağılımı hakkında bilgi vermez. Yapılan çalışmalar, bölgesel yağ dokusunun dağılımının, kardiyovasküler hastalık riskini belirlemede VKİ den daha önemli olabileceğini belirtmekte ve abdominal obezitenin metabolik ve koroner arter hastalığı riski ile güçlü bir korelasyon gösterdiğini işaret etmektedir (114). Abdominal obezitenin tespiti amacıyla bel çevresi (BÇ) veya bel kalça oranı (BKO) kullanılmaktadır. Yüksek BÇ ve BKO ile hem erkek hem de kadınlarda, koroner arter hastalığı gelişme riski arasında ilişki gösterilmiştir (115). Ayrıca, yüksek BÇ ve BKO ile diğer kardiyovasküler hastalık risk faktörleri ve metabolik sendrom varlığı arasında ilişki birçok çalışmada gösterilmiştir (116). Dünya Sağlık Örgütü obezite raporu, Amerikan Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI) obezite üzerine uzman paneli ve Avrupa Kardiyoloji Derneği klinik uygulamada kardiyovasküler hastalık korunma kılavuzu, VKİ yerine BÇ kullanılmasını tavsiye eder. Dünya Sağlık Örgütü raporuna göre, BÇ erkeklerde 94 cm, kadınlarda 80 cm olduğunda kişiye daha fazla kilo almaması önerilirken, erkeklerde 102 cm, kadınlarda 88 cm olduğunda kilo vermesi önerilir. Kilo vermenin koroner arter hastalığı riskinde ılımlı azalma yaptığına dair çalışmalar vardır (117). Ayrıca %5 lik veya %10 luk makul kilo kaybı, hipertansiyonu olan ya da olmayanlarda kan basıncını anlamlı şekilde iyileştirir, glukoz toleransı veya insulin direncinde iyileşme yapar ve LDL-K nın azalması, trigliserid azalması, HDL-K nın yükselmesi gibi lipoprotein profilinde düzelmeler sağlar (118). Sonuç olarak, hem VKİ artışı hem de BÇ veya BKO artışı kardiyovasküler hastalık riskini arttırır. Risk faktörlerinin tahmininde hangisinin daha üstün olduğu kesin kanıtlanamamıştır. b. Fiziksel Aktivite: Fiziksel hareketsizlik, daha yüksek kardiyovasküler hastalık riskiyle ilişkilidir (119, 120). Düzenli fiziksel aktivitenin hem erkeklerde hem de kadınlarda koroner arter hastalığı riskini azalttığı pek çok çalışmada gösterilmiştir (121). Düzenli fiziksel aktivite; insulin duyarlılığını arttırır, hem hipertansif hem de normotansif kişilerde kan basıncını azaltır, lipid profilini düzeltir (HDL-K yı artırır, LDL-K 21

26 ve trigliseridi azaltır) ve endotel disfonksiyonu üzerine faydalı etkileri vardır ( ). Ayrıca, düzenli fiziksel aktivite, kilo vermeyi kolaylaştırdığı gibi kilo vermeden önce abdominal yağ metabolizması üzerine yararlı etkiler gösterir ( ). Sonuç olarak, düzenli fiizksel aktivitenin diğer kardiyovasküler hastalık risk faktörleri üzerinde olumlu etkileri vardır. c. Aterojenik Diyet: Sebze ve meyveler, fındık, fıstık, baklagiller, kepekli tahıllar, balık (tercihen yağlı balıklar), kümes hayvanları, yağsız et, kabuklu yemişler, yağsız süt ürünleri ve sıvı bitkisel yağları değişik miktarlarda içeren diyetsel kalıplarla liften zengin, ölçülü miktarda doymamış yağ asitleri (omega-3 yağ asitleri) ve daha düşük oranda doymuş ve trans yağ asitleri, ayrıca az miktarda glisemik etkili nişastanın hedeflendiği beslenme kalıplarıyla kardiyovasküler hastalık riskini azalttığına dair pek çok epidemiyolojik çalışma vardır ( ). Yüksek glisemik indeksli şeker ve nişasta türleri kardiyovasküler hastalık riskini arttırırken, tam tahıl tüketiminin arttırılması bu riski azaltır (135). Birkaç geniş çaplı çalışmada, kabuklu yemiş tüketiminin arttırılmasıyla kardiyovasküler hastalık riskinin azaldığı gösterilmiştir (136). Balıkların özellikle yüksek oranda omega-3 yağ asiti içerenlerin kardiyovasküler hastalık riskini azalttığına dair güçlü kanıtlar mevcuttur (137, 138). Ölçülü alkol tüketimi, hiç tüketmeyene göre koroner arter hastalığı riskini azaltır (139). Ancak, alkollü içki alma alışkanlığı ile ilgili potansiyel riskler nedeniyle alkol kullanmayan bireylere önerilmemelidir (140). Nispeten az sayıda klinik çalışmada kardiyovasküler hastalık riski açısından, genel beslenme kalıplarıyla özel beslenme kalıpları karşılaştırılmıştır. Koroner arter hastalığı hastalarının bir kısmına, meyvelerin, sebzelerin, baklagillerin ve lifli besinlerin miktarı arttırılmış etler, tereyağ ve krema azaltılmış ayrıca omega-3 yağ asiti öncüsü olan alfa linoleik asitle zenginleştirilmiş margarinle birlikte yağlı balıklar içeren Akdeniz diyeti uygulanmıştır ve hem bu grup hem de kontrol grubunun diyette aldığı toplam yağ miktarı %31 düzeyinde tutulmuştur. Çalışma sonunda Akdeniz diyeti uygulanan grupta nonfatal miyokard infarktüsünün %70, kardiyak mortalitenin %56 azalmış olduğu gösterilmiştir (141, 142). Başka bir çalışmada koroner arter hastalığı hastalarının bir kısmına çok düşük yağ içerikli diyet uygulandı ve bir yıl sonra yapılan kontrolde diyet grubunda ortalama koroner arter darlık yüzdesi gerilerken kontrol grubunda ilerlediği gösterildi (143, 144). 22

27 KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLARDAN KORUNMA KILAVUZLARI Ateroskloretik kardiyovasküler hastalıktan primer koruma, hastalık riski yüksek fakat hastalığın hiçbir belirtisinin olmadığı bireylerde, yaşam tarzını ve risk faktörlerini değiştirerek hastalığın oluşmasını önlemeyi amaçlar. Sekonder korumada ise amaç, bilinen ateroskloretik hastalığı bulunan kişilerde kardiyovasküler olay tekrarını ve kardiyovasküler hastalığa bağlı ölümleri azaltmaktır (145). Kardiyovasküler hastalık yıllar süren sinsi bir seyir sonrasında gelişerek hastaların önemli bir kısmının tıbbi tedaviye erişmeden ölümüyle sonuçlanır ve tüm dünyada ölümlerin en sık sebeplerinden biridir (27, 147). Kardiyovasküler hastalığının kitlesel bir şekilde ortaya çıkması ile yaşam tarzı, değiştirilebilir fizyolojik ve biyokimyasal faktörler arasında güçlü bir bağ vardır ve kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini değiştirmenin, başta yüksek risk altındakiler olmak üzere, mortalite ve morbiditesini azalttığı gösterilmiştir (148). Bu nedenlerden dolayı, tüm dünyada kardiyovasküler hastalıktan korunma kılavuzları oluşturulmuş, yıllar geçtikçe bu kılavuzlarda, yeni gelişmeler doğrultusunda, düzenlemeler yapılmıştır. Kardiyovasküler hastalığının genellikle birbiriyle etkileşiminde bulunan birden çok sayıda risk faktörünün sonucu gelişmesi nedeniyle, korunma kılavuzların büyük çoğunluğunda bağımsız risk faktörlerini birlikte değerlendirerek toplam kardiyovasküler risk öngörmeye çalışmaktadır (145). Kardiyovasküler hastalık riski en yüksek olan hastalar, aktif risk faktörü tedavisinden en büyük yararı gördüğünden, kılavuzlarda en büyük öncelik gösterilen gruptur. Kardiyovasküler hastalıklardan korunma kılavuzlarının genel hedefleri, yüksek riski bulunanlarda mortalite ve morbiditeyi azaltmak ve düşük risk taşıyanların sağlıklı yaşam tarzını sürdürerek düşük risk durumlarının devamını sağlamaktır. LDL-K düzeyi yüksekliği, kardiyovasküler hastalık ana sebeplerinden biri olması ve düzeyini düşürücü tedavinin koroner arter hastalığı riskini anlamlı derece düşürdüğünün ortaya konmasından dolayı, kardiyovasküler hastalıklardan korunma kılavuzlarının primer hedefi LDL-K dır. Ayrıca, sigara içilmemesi, sağlıklı yiyecek seçimi, fiziksel aktivitenin arttırılması, obezitenin önlenmesi, kan basıncının, total kolesterol düzeyinin, kan glukozunun kontrol altında tutulması ve metabolik sendrom ile mücadele diğer hedeflerdir. kardiyovasküler hastalıktan primer korumada ilk yapılması gereken açlık lipid profilinin belirlenmesi ve sınıflandırılmasıdır. NCEP ATP III kılavuzu, kardiyovasküler hastalık risk durumuna bakılmaksızın 20 yaş ve üzeri bireylerde 5 yılda bir açlık lipid profiline (TK, LDL- K, HDL-K, trigliserid) bakılmasını önermektedir. NCEP ATP III kılavuzunda primer hedef, 23

28 LDL-K yı düşürmektir. Herhangi bir bireyde, lipid bozukluğu (tablo 5) tespit edilirse öncelikle lipid bozukluğunun ikincil nedenleri (kronik böbrek yetmezliği, tıkayıcı karaciğer hastalığı, hipotiroidi ve lipid düzeyini değiştiren çeşitli ilaçlar gibi) araştırılmalıdır (149, 4). Tablo 5: NCEP ATP III e göre lipid düzeylerinin sınıflandırılması (4) Lipoprotein Düzey (mg/dl) Sınıflandırma LDL Kolesterol < Optimal İstenen Sınırda yüksek Yüksek Çok yüksek Total Kolesterol < İstenen Sınırda yüksek Yüksek Trigliserid < Normal Sınırda yüksek Yüksek Çok yüksek HDL Kolesterol <40 60 Düşük Yüksek Lipid düzeyi belirlendikten sonra, bireyin LDL-K dışında koroner arter hastalığı için büyük ve bağımsız risk faktörleri (Tablo 6) açısından değerlendirmesi yapılır (4). 24

29 Tablo 6: NCEP ATP III e göre LDL Kolesterol hedeflerini belirlemede majör risk faktörleri (4) Yaş (erkeklerde 45; kadınlarda 55) Hipertansiyon (kan basıncı 140/90 mmhg veya antihipertansif tedavi görüyor olmak Düşük HDL Kolesterol düzeyi (HDL-K<40)* Sigara içiyor olmak Ailede erken koroner arter hastalığı öyküsü (birinci derece akrabalardan erkeklerde < 55 yaş; kadınlarda < 65 yaş) * Yüksek HDL Kolesterol düzeyi ( 60 mg/dl) negatif bir risk faktörüdür ve yukarıdaki risk faktörlerinden biri eksilmiş kabul edilir LDL-K düzeyi, yüksekliği dışında hiçbir risk faktörü bulunmayan veya sadece bir risk faktörü bulunan bireylerin 10 yıllık süre içerisinde koroner olay geçirme riski %10 un altında kabul edildiği için ek bir değerlendirmeye gerek yoktur. Ancak, düşük risk taşıyan bu bireyler yoğun sigara içimi, kontrolsüz hipertansiyon, çok düşük HDL-K düzeyi, çok güçlü aile öyküsü gibi faktörlerden birine veya çok yüksek LDL kolesterol düzeyine sahipse ilaç tedavisi düşünülebilir. NCEP ATP III kılavuzuna göre, iki veya daha fazla risk faktörüne sahip bireylerde Framingham skorlama sistemi kullanılarak 10 yıllık süre içerisinde koroner olay gelişme riski hesaplanır. Framingham skorlaması; TK, sistolik kan basıncı, yaş, HDL-K düzeyi ve sigara içimi durumlarına dayanılarak erkekler ve kadınlar için ayrı ayrı hazırlanan risk tablolarından puanlama yapılarak bulunur. Toplam puana karşılık gelen 10 yıllık süre içerisinde koroner olay gelişme riski tablodan bulunur (Tablo 7) (4). 25