Aziz BÜLBÜL* S. Mehmet SOYLU**

Transkript

1 Nitrik oksitin kalp damar sistemi üzerine etkileri Aziz BÜLBÜL* S. Mehmet SOYLU** Öz: Nitrik oksit (NO), kalp damar sistemi homeostazisinin düzenlenmesinde etkili en önemli aracı moleküllerden biri olarak bilinmektedir. Science dergisi tarafından, 1992 yılında Yılın Molekülü seçilmiştir. Nitrik oksitin kalp damar sistemi üzerine; damar genişlemesi, kan pulcuğu kümeleşmesinin önlenmesi, damar yaralanmalarını takiben damar düz kas hücrelerinin çoğalmalarının engellenmesi ve kalp kası kasılımının kontrol edilmesi gibi birçok fizyopatolojik etkileri bulunmaktadır. Bu derlemede, nitrik oksitin kalp damar sistemi fizyolojisi ve fizyopatolojisi üzerine etkileri hakkında bilgi verilecektir. Anahtar sözcükler: Kalp damar sistemi, nitrik oksit, nitrik oksit sentaz The effects of Nitric oxide on cardiovascular system Abstract: Nitric oxide (NO) is known as one of the most important mediator molecule in regulating the cardiovascular system homeostasis. It was named the Molecule of the Year in 1992 by the Science journal. Nitric oxide exerts various pathophysiological effects on the cardiovascular system; vasorelaxation, inhibition of platelet aggregation and leukocyte adhesion on endothelium, inhibition of smooth muscle hyperplasia following vascular injury and regulation of heart contraction. In this review, the effects of nitric oxide on physiology and pathophysiopathology of cardiovascular system will be presented. Key words: Cardiovascular system, nitric oxide, nitric oxide synthase Giriş Kalp-damar sistemi, canlılığın devamı için gerekli gıda maddelerinin ve oksijenin dokulara taşınması ve metabolizma sonucu oluşan artık maddelerin dokulardan uzaklaştırılması yoluyla homeostazisin sağlanmasında büyük öneme sahiptir. Bu sistemin çalışmasında birçok hormon ve aracı molekül rol oynamaktadır. Yaklaşık yirmi yıldan beri bu aracı moleküllerin en önemlilerinden birinin nitrik oksit (NO) olduğu bilinmektedir. Dr. Robert F. Furchgott, Dr. Louis J. Ignarro ve Dr. Ferid Murad, nitrik oksitin dolaşım sistemindeki rolü üzerine yaptıkları araştırmalardan dolayı 1998 yılında Nobel Tıp Ödülü ne layık görüldüler (29). Murad ve ark. (23), nitroprussit veya gliserilnitrat gibi azotlu damar gevşeticilerin damar düz kas hücrelerinde cgmp artışına neden olduklarını tespit etmiştir. Furchgott ve Zawadski. (9) asetilkolinin in vitro ortamda damar gevşemesi üzerine etkilerini inceledikleri araştırmada; damar gevşetici özelliği ile bilinen asetilkolinin, endotel tabakaları sıyrılan damarlarda tam tersi bir etkiye yol açarak daralmaya neden olduğunu gözlemlemişlerdir. Yaptıkları çalışma sonucunda, damar gevşemesine neden olan asetilkolinin endotel hücrelerinden EDRF (Endothelial derived relaxing factor) adını verdikleri bir aracı maddenin salınımına neden olduğunu ve bu aracının damar düz kas hücrelerinde guanilil siklaz enzimini etkin hale getirerek cgmp miktarında artışa neden olduğunu bildirmişlerdir. Devam eden araştırmalar ile EDRF nin esasında nitrik oksit olduğu belirlenmiştir (12, 13, 15, 26). Nitrik oksit endojen olarak nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi ile L-arjinin aminoasidinden oluşturulmaktadır. L-arjininden nitrik oksit sentezi iki basamakta meydana gelmektedir. Birinci basamakta L-arjininin oksitlendirilmesiyle ara ürün olan N G -hidroksil-l-arjinin (OH-L-arg) oluşturulur. Bu reaksiyonun gerçekleşmesi için NADPH ve oksijen gereklidir. İkinci basamakta OH-L-arg bir basamak daha oksitlenerek bir molekül nitrik oksit ve L-sitrülin oluşturulmaktadır (17, 30). Nitrik oksit sentazın düzenleme ve etkinlik yönünden yapısal (cnos) veya uyarılabilir (inos) olarak ifade edilen * Yrd. Doç. Dr., Afyon Kocatepe Üniversitesi Veteriner Fakültesi, Fizyoloji AD, Afyon ** Araş. Gör., Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi, Fizyoloji AD, Dışkapı-Ankara. 49

2 iki tipi bulunmakla birlikte bunlara bağımlı enos (NOS1), inos (NOS2) ve nnos (NOS3) olarak adlandırılan üç izoformu vardır (6, 7, 8). Damar Gevşetici etki Normal damar direnci endotel kaynaklı damar genişleticiler (NO ve PGI 2 ) ve damar daraltıcılar (endotelin) tarafından ayarlanmaktadır (Şekil 1). Normal fizyolojik koşullarda bu denge damar genişlemesi yönündedir (9, 28). Nitrik oksit ve PGI 2 düz kas kasılımını ve proliferasyonunu engeller (1, 23). Her iki bileşik damar genişlemesini ve kanpulcuklarının kümeleşmesinin engellenmesini ortak olarak kontrol etmektedir. Fakat, ikincil haberci mekanizmaları farklıdır. PGI 2 damar genişlemesini camp ile, nitrik oksit ise cgmp ile oluşturmaktadır. PGI 2 nin yarılanma süresi çok uzun olmasına karşın damar geriminin ayarlanmasında nitrik oksit daha baskındır (30). Şekil 1. Damar endotelyumu düz kas ve kanpulcukları arasındaki etkileşim. Nitrik oksit salınımı; damar düz kas hücreleri, kan pulcukları, sinir hücreleri ile diğer hücrelerde, çözünebilir guanilat siklazı etkinleştirerek hücre içi bir haberci olan cgmp nin artışına yol açmaktadır (16). Nitrik oksitin endojen reseptörü guanilat siklazın hem içeren bölgesidir. Nitrik oksitin guanilat siklaza bağlanmasıyla hemin demiri ayrılarak enzimde yapısal bir değişiklik meydana gelmekte ve böylece katalitik yüz etkinleştirilmektedir (14). cgmp artışı, hücre içi kalsiyum miktarında azalmaya neden olan farklı mekanizmalarla düz kas hücrelerinde gevşeme meydana getirmektedir. Bu azalma, aktinomiyozin ATPase etkinliğinin düzenlenmesinde görevli miyozin hafif zincir kinazını (Myosin light chain kinaze-mlck) fosforile eden bir enzim olan cgmp bağımlı protein kinazın katıldığı farklı bir takım işlemlerle gerçekleştirilir (11). Damarlarda cgmp aracılığı ile oluşturulan gevşemeyi açıklayan çeşitli mekanizmalar ileri sürülmüştür (21). 1- cgmp ve cgmp bağımlı protein kinazın agonistlerle uyarılmış fosfolipaz C oluşumunu inhibe etme yeteneğiyle inositol trifosfat üretiminin engellenmesi, 2- Ca +2 un hücre dışına atılımının uyarılması (Muhtemelen Ca +2 ATPase düzenleyici proteinin, cgmp bağımlı protein kinazla fosforilazyonu sonucunda sarkoplazmik retikulum Ca +2 ATPase ının etkinleştirilmesiyle), 3- Miyozinin etkin olmayan formunu stabilize eden miyozin hafi f zincirinin defosforilasyonunun arttırılması (Çünkü MLCK nın fosforilasyonu kalsiyumun kalmoduline ilgisini azaltmaktadır), 4- Reseptörle kontrol edilen Ca +2 kanallarının engellenmesi, 5- Membran Ca +2 ATPase nın uyarılması, 6- K + kanalları yoluyla K + geçirgenliğinde artış. Bu etki cgmp bağımlı protein kinazın cgmp ile etkinleştirilmesiyle oluşturulur. K + kanalları damar düz kas hücrelerinin membran potansiyelini ayarlayarak damar gerginliğinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Bu kanalların açılması membranı hiperpolarize ederek voltaj bağımlı Ca +2 kanalların kapanmasına ve damar genişlemesine neden olmaktadır. 50

3 Lokal olarak damar endotel hücrelerinde, 5-hidroksitriptamin, asetilkolin, trombin, Ca+ ionoforu, araşidonik asit, bradikinin, histamin, P maddesi, adenin nükleotitleri, arteriyel basınçta meydana gelen değişiklikler, damarlarda artan kan akımıyla birlikte meydan gelen sürtünme stresi ve elektriksel uyarım gibi kimyasal ve fiziksel etkiler aracılığıyla nitrik oksit salınımı uyarılır (21). İzole arterlerde, arteriyollerde, venalarda, venüllerde, kılcal damarlarda ve lenf damarlarında endotel bağımlı gevşeme oluşmaktadır. Nitrik oksit sentazın L-NMMA ile inhibisyonu sonucunda izole arterlerde kasılım meydana gelmektedir. Bu da endotelyumdan sürekli bir NO salınımı olduğunu ve bu sayede normal damar gerginliğinin korunduğunu ortaya koymaktadır (4). Damar endotel hücreleri bazal düzeyde nitrik oksit üretmekte ve böylece damar gerginliğinin belli bir düzeyde tutulması sağlanmaktadır. Küçük çaplı arter ve arteriyoller büyük çaplılara oranla daha fazla miktarda nitrik oksit üretmektedirler. Venalardaki bazal nitrik oksit üretimi arterlere oranla çok daha azdır. Gönüllü insanlara ve deney hayvanlarına, bir nitrik oksit inhibitörü olan L-NMMA nın sistemik enjeksiyonlarını takiben arteriyel basınçta bir artış meydana gelmiş fakat venöz basınçta bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu bulgular nitrik oksitin damar düz kas hücrelerinin gerginliğini ve periferal direnci düzenlediğini, böylece kan basıncının kontrolüne önemli bir katkıda bulunduğunu göstermektedir (13). Endotel hücrelerinde nitrik oksit oluşumu çeşitli fiziksel ve kimyasal uyarıcılarla artırılabilmektedir ve kan akımıyla oluşturulan sürtünme stresi bu uyarıcıların en önemlilerinden biridir. Egzersiz sırasında, kan akımı artışına bağlı damar gevşemesi gözlenir. Akut fiziksel egzersiz insanda nitrik oksit sentezi için güçlü bir uyarıcıdır. Sağlıklı bir insanda, otuz dakikalık yoğun bir egzersizden sonra nitrik oksitin parçalanma ürünü olan nitrat ve nitritin hücre içi etkinliklerine aracılık eden cgmp nin idrardaki yoğunluğu iki katına çıkmıştır (3). Nöronal nitrik oksit sentaz (nnos) tarafından üretilen nitrik oksitin de kan basıncının düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülmektedir. Rat beyinlerine küçük dozlarda NOS inhibitörlerinin uygulanması hayvanların kan basıncını, böbreğin sempatik uyarımını ve kalp atım sayısını artırmıştır. Diğer yandan beyinde salınan nitrik oksitin, damarlarda sempatik tonusu azaltarak kan basıncının düzenlenmesinde etkili olduğu düşünülmektedir. Sinirsel aktivitenin lokal kan akımında bir artışa yol açtığı ve bu cevabın NOS inhibitörleriyle önlendiği gösterilmiştir (18). Platelet agregasyonunu önleyici etki Endotel hücreleri nontrombojenik yüzey sağlarlar. Plateletlerin ve diğer kan hücrelerinin yapışmasını engelleyerek pıhtılaşmanın aktif hale geçmesini engellerler. Endoteliyal hücrelerin başlıca fonksiyonu damar koruyucu ve pıhtılaşmayı engelleyici moleküllerin üretimidir. Bazı moleküller, yapısal olarak sürekli salınırken, bazıları ise bir uyarana cevap olarak üretilir. Nitrik oksit, endotel hücre yüzeyinden salınan ve platelet agregasyonunu baskılayan önemli bir moleküldür. Nitrik oksit, trombus oluşumunun kontrolü ve kan akışkanlığının sağlanmasında oldukça önemli bir rol oynar (2, 22). In vitro uygulanan nitrik oksit, kan pulcuğundan zengin plazmada ve tam kanda çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin uyardığı kümeleşmeyi engellemiştir. Nitrik oksit, kümeleşmiş kan pulcuklarının dağılmalarına neden olur, kan pulcuklarının, nötrofillerin ve monositlerin adhezyonlarını inhibe eder ve kemotaksislerini düzenler (1,4). Kan akımının sağlanması ve trombozdan kaçınılması için kan pulcuklarının kümeleşme ve homeostatik tıkaç oluşturma özellikleri çok iyi dengelenmelidir. Damar lümenine doğru salınan nitrik oksit difüzyonla kan pulcuklarına girerek guanil siklazı aktive eder ve damar düz kas hücrelerindekine benzer biçimde platelet içi Ca + yoğunluğunu azaltarak kan pulcuklarının yapışması, kümeleşmesi ve etkinliğini engeller (26). Damar düz kası hücresi çoğalmasını önleyici etki Damar boşluğuna, damar düz kası hücrelerinin çoğalmalarını engelleyici ve uyarıcı aracı maddeler salınmaktadır. Fizyolojik koşullarda, çoğalmayı engelleyici maddeler sayesinde damar düz kası katmanı kalınlığının sabit kalması sağlanmaktadır. Heparan sülfat ve nitrik oksit damar düz kas hücrelerinin göçünü ve çoğalmasını engelleyen güçlü inhibitörlerdir. Damar lümeninde, aynı zamanda, endotel hücrelerinin çoğalmalarını uyaran epidermal büyüme faktörü, kan pulcuğu kökenli büyüme faktörü ve anjiyotensin II gibi çeşitli büyüme faktörleri de bulunmaktadır. Nitrik oksit gibi hücre çoğalmasını engelleyici maddelerin eksikliğinde çoğalmayı baskılayıcı etki ortadan kalkmakta ve damar düz kası hücreleri miktarında artış meydana gelmektedir. Bu durum, damar boşluğunun daralmasıyla birlikte şekillenen kalp-damar hastalıklarının temelini oluşturmaktadır (10). 51

4 Kalp üzerine etkileri Nitrik oksitin kalp üzerine etkileri, kalbin kasılım gücünü azaltıcı ve sol ventriküler diastolik hacmi artırıcı yöndedir. Yapılan çalışmalar nitrik oksit miktarının kalbin kasılma gücü üzerine etkili bir faktör olduğunu göstermektedir. Kalpte, kalp kası kasılımını baskılamak üzere her üç nitrik oksit sentaz tarafından da nitrik oksit üretilmekledir. Kulakçıkta, koroner arterlerde ve iletim dokusunda nitrerjik ve adrenerjik sinir sonlanmalarından salınan nnos tarafından üretilen nitrik oksit, sempatik sinir uyarımı sırasına salınan noradrenalin yoğunluğunu azaltma yeteneğine sahiptir. Lipopolisakkarit (LPS) veya farklı sitokinlerin uyarımı sonucunda inos tarafından fazla miktarda üretilen nitrik oksit, kalbin kasılım gücünü ve sıklığını, aynı zamanda β-reseptörü agonistlerine karşı cevabı azaltmaktadır. Birçok deneysel modelde ve aynı zamanda insanda da ortaya konmuş olan bu etki, miyofibrillerin kalsiyuma karşı duyarlılığının azaltılmasıyla meydana getirilmektedir (2). Hücre içi cgmp miktarının artırılması: 1) Kalsiyum kanal proteinlerinin fosforilasyonunu engelleyen cgmp bağımlı protein kinazı aktive eder, 2) camp miktarının ve kanal proteinlerinin fosforilasyonunun azalmasını sağlayan fosfodiesterazların aktivasyonuna neden olur (32). Nitrik oksitin kobay izole kalp kası hücrelerinde kasılma gücünü azaltmakta ve bu etki nitrik oksit inhibitörlerince ortadan kaldırılmaktadır. Ayrıca, NOS inhibitörleri, ventriküler kalp kası hücrelerinde β-adrenerjik reseptör agonistlerinin inotropik etkilerini artırmaktadır. Nitrik oksit ve katekolaminler kalp kasılımı üzerine antagonist etkilidirler. Köpeklere NOS inhibitörleri verildiğinde, kalbin sol karıncığında sempatik sinir sistemi tarafından oluşturulan pozitif inotropik etkinin arttığı gözlenmektedir (31). Koroner endotelden salınan nitrik oksit, sol karıncığın diastolik gevşemesinde etkilidir. Sol karıncıktan pompalanan kan miktarındaki artışla birlikte koroner damarlarda oluşan sürtünme stresine bağlı olarak damar endotel hücrelerinden nitrik oksit salınımı uyarılmaktadır. Koroner damar endotelinden salınan nitrik oksit damar düz kas hücrelerinde genişlemeye neden olmasının yanı sıra sol karıncık diastolik hacmini ve gevşeme hızını artırarak aorta pompalanan kan miktarını dolaylı olarak artırmaktadır. Tam tersi bir etkiyle, sol karıncıktan pompalanan kan miktarı azaldığında, koroner damarlardan salınan nitrik oksit miktarı ve sol karıncığın gevşeme yeteneği azalmaktadır (27). Nitrik oksitin bazı fizyopatolojik etkileri Hipertansiyon Hipertansiyon çeşitlerinin çoğunda, artmış olan kan basıncıyla birlikte endotel bağımlı gevşemede azalma meydana gelmektedir. Nitrik oksit sentezinin nitrik oksit inhibitörleriyle engellenmesi belirgin bir şekilde damar daralmasına ve kan basıncının artmasına neden olmaktadır (18). Nitrik oksit inhibitörü olan L-NMMA nın hipertansiyonlu ve sağlıklı bireylere enjeksiyonu sonucunda hipertansif bireylerde sağlıklı bireylere oranla basınç artışının daha az olduğu, bununla beraber, normal ve hipertansiyonlu bireylere, nitrik oksit kaynağı olan nitroprussit verildiğinde her iki grupta da eşit miktarda damar gevşemesi cevabı oluştuğu bildirilmiştir. Bu bulgunun, hipertansiyonlu bireylerde endotel kaynaklı nitrik oksit üretiminde bir eksiklik olduğunu ve bu nedenle bazal nitrik oksit salınımının daha düşük seviyede bulunduğunu gösterdiği ifade edilmektedir (5). Hiperkolesterolemi ve atherosklerozis Endotel hücreleri sürekli olarak yaralanmalarla karşı karşıyadır. Özellikle yağlar, immun bileşikler, mikrorganizmalar, toksinler, kan damarları bütünlüğünün ve kan bileşimi homeostazisinin bozulmasında etkili başlıca nedenlerdir. Endotel yaralanmaları sonucunda; nitrik oksit gibi koruyucu moleküllerin salınımının azalmasıyla yaralı damar bölgesindeki intima katında kan pulcuklarında, monositler, nötrofiller, kolesterol gibi adheziv moleküller birikmeye başlar. Nitrik oksit yokluğunda düz kas hücre aktivasyonu artar ve sonuç olarak hücre proliferasyonu atherosklerozise kadar ilerler (24). Endotel işlevsizliği ile birlikte nitrik oksit miktarında meydana gelen azalma arterlerde, özellikle de koroner arterlerde damar gerginliğinde artış ve vazospazm oluşumuna neden olur (18, 20). Hiperkolesterolemi ve atherosklerozis in vivo ve in vitro ortamlarda endotel işlevsizliği ile birlikte seyretmektedir. Kolesterol ağırlıklı rasyonla beslenen tavşanlarda, on hafta sonra asetilkoline cevap olarak oluşan damar gevşemesinin bozulduğu bildirilmektedir (3). Kalp kasını besleyen damarlarda 52

5 atheroskslerotik değişiklikler trombozun da yardımıyla damar lümeninde daralmaya ve sıklıkla miyokard infarktüsü ve kalp krizine neden olmaktadır (24). Damar yaşlanması Yaşlanma, bilinen kalp-damar hastalıkları risk faktörlerinin yokluğunda bile meydana gelen bir süreçtir. Bu süreç, artan oksidatif strese karşı meydana gelen hücresel cevaplarla veya damar üzerine etkili aracı maddelerin salınımlarının bozulması gibi diğer faktörlerle ilişkili olarak meydana gelebilmektedir. Yapılan birçok çalışmada, endotel bağımlı gevşemenin yaşlanmayla birlikte azaldığı bildirilmektedir. Endotel bağımlı gevşemede meydana gelen bozulma nitrik oksitin bazal ve uyarımla oluşan salınımının azalması ile meydana gelmektedir (19). Septik şok Bakterilerin salgıladıkları endotoksinlerin etkisi sonucu dolaşımın zayıflaması ve kan basıncının düşmesi sonucu oluşan durum septik şok olarak tanımlanmaktadır. Sepsisli hastalarda, damar gerginliğinde bir azalma ile birlikte, idrarda nitrik oksitin parçalanma ürünleri olan nitrit ve nitrat miktarındaki artış, septik şokta kalp-damar sisteminde meydana gelen değişimlerin nitrik oksit kaynaklı olduğunu düşündürmüştür. Yapılan çalışmalar sonucunda, endotoksinlerin başlangıçta endoteliyal cnos kaynaklı nitrik oksit ve ardından da fazla miktarda inos kaynaklı nitrik oksit salınımına neden olarak hipotansiyon meydana getirdiği belirlenmiştir (33). Kaynaklar 1. Bath PMW, Hassall DG, Gladwin AM, Palmer RM, Martin JF (1991): Nitric oxide and prostacyclin: divergence of inhibitory effects on monocyte chemotaxis and adhesion to endothelium in vitro. Arterioscler Thromb., 11, Benjamin N, Datton JAE, Rııter JM (1991): Human vascular smooth muscle cells inhibit platelet aggregation when incubated with glyceryl trinitrate: evidence for generation of nitric oxide. Br. J. Pharmacol., 102, Böger RH, Bode-Böger SM, Frölich JC (1996): The L-arginine- nitric oxide pathway: role in atherosclerosis end therapeutic implications. Atherosclerosis, 127, Calver A, Collier J, Vallance P (1993): Nitric oxide and cardiovascular control. Experimental Physiology., 703, Cannon RO (1998): Role of nitric oxide in cardiovascular disease: Focus on the endothelium. Clin. Chem., 44, Förstermann U, Boissel JP, Kleinert H (1998): Expressional control of the constitutive isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III). FASEB J., 12, Förstermann U, Schmidt HHW, Pollock JS, Sheng H, Mitchell JA, Warner TD, Nakane M, Murad F (1991): Isoforms of nitric oxide synthase characterization and purification from different cell types. Bioc. Pharmacol., 42 (10), Furchgott RF, Vanhoutle PM (1989): Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J., 3, Furchgott RF, Zawadski JV (1980): The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature, 228, Gewaltig MT, Kojda G (2002): Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential. Cardiovasc Reserch, 55, Hathaway DR, Konicki MV, Coolican SA (1985): Phosphorylation of myosin light chain kinase from vascular smooth muscle by camp and cgmp dependent protein kinases. J. Moll. Cell Cardiol., 17, Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G (1987): Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc.Natl.Acad.Sci.USA., 84, Ignorro LJ (1989): Endothelium-derived nitric oxide: actions and properties. FASEB J., 3, Ignorro LJ (1992): Haem-dependent activation of cytosolic guanylate cyclase by nitric oxide: a widespread signal transduction mechanism. Biochem. Soc. Trans., 20, Ignorro LJ, Kadowitz PJ (1985): The pharmacological and physiological role of cyclic GMP in vascular smooth muscle relaxation. Annul. Rev. Pharmacol. Toxicol., 25, Knowles RG (1997): Nitric oxide biochemistry. Biochem.Soc., 25, Kone BC (2001): Moleculer biology of natriuretic peptides and nitric oxide synthases. Cardiovasc Res., 55,

6 18. Li H, Förstermann U (2000): Nitric oxide in the pathogenesis of vascular diseases. J Pathol. 190, Lüscher TF, Barton M (1997): Biology of the endothelium. Clin Cardiol., 20 (Suppl II), Marin J, Rodriguez-Martinez MA (1997): Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions. Pharmacol. Ther., 75, Moncada S, Palmer RM, Higgs EA (1991): Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol. Rev., 43, Moncada S, Radomski MW, Palmer RM (1988): Endothelium-derived relaxing factor: identification as nitric oxide and role in the control of vascular tone and platelet function. Biochem.Pharmacol., 37, Murad F, Arnold WP, Mittal CK, Braughler JM (1978): Properties and regulation of guanylate cyclase and some proposed functions of cyclic GMP. Adv Cyclic Nucleotide Res., 11, Noiri E, Hu Y, Bahou W, Goligorsky S (1997): Permissive role of nitric oxide in endothelium-induced migration of endothelial cells. J Biochem Chem., 272, Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S (1987): Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature, 327, Palmer RMJ, Moncada S (1989): A novel citrulline forming enzyme implicated in the formation of nitric oxide by vascular endothelial cells. Biochemical and Biophysical Research Commun., 158, Paulus WJ (2000): Benefical effects of nitric oxide on cardiac diastolic function: the flip side of the coin. Heart Falilure Reviews, 5, Rees DD, Palmer RM, Moncada S (1989): Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure. Proc.Natl.Acad.Sci USA., 86, SoRelle R (1998): Nobel Prize awarded to scientists for nitric oxide discoveries. Circulation, 98, Stuehr DJ, Cho HJ, Kwon NS, Wiese MF, Nathan CF (1991): Purifi cation and characterization of the cytokine-induced macrophage nitric oxide synthase: an FAD-and FMN-containing flavoprotein. Proc.Natl. Acad. Sci.USA., 88, Takita T, Ikeda J, Sekiguchi Y, Demachi J, Li SL, Shirato K (1998): Nitric oxide modulates symphathic control of left ventricular contraction in vivo in the dog. J Autonomic Nervous System, 71, Vergely C, Rochette L (2002): Le point sur les NO synthases au niveau cardiovasculaire périphérique. Annales de Cardiologie et d angeilogie. 51, Vincent JL, Zhang H, Szabo C, Preiser JC (2000): Effects of nitric oxide in septic shock. Am. J. Resir. Crit. Care Med., 161, Geliş Tarihi: / Kabul Tarihi: Yazışma Adresi Yrd. Doç. Dr. S. Mehmet SOYLU Ondokuz Mayıs Üniversitesi Veteriner Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Kurupelit - SAMSUN Tel: / 2822 E-posta: msoylu@omu.edu.tr 54