Antifosfolipid Antikor Sendromu

Transkript

1 Antifosfolipid Antikor Sendromu brahim C. HAZNEDARO LU Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Eriflkin Hematoloji Bilim Dal Antifosfolipid antikor sendromu (APS), kazan lm fl (acquired) antikor-ba ml tromboza e ilim (trombofili) sonucunda geliflen multisistemik bir otoimmün hastal k kompleksidir. Antifosfolipid antikorlar n varl ile ilintili hiperkoagülabilite, kendisini sadece bir koagülasyon laboratuvar anormalli i fleklinde gösterebilece i gibi; serebrovasküler olay, venöz tromboz, arteriyel tromboz, veya katastrofik bir obstetrik komplikasyon fleklinde ortaya ç kabilen bir dizi çeflitli heterojen klinik tablolar n nedeni olabilir (1-13). Sekonder otoimmün APS, sistemik lupus eritematozus (SLE) veya bir baflka kollagen doku hastal ile birliktedir. Primer otoimmün APS de ise efllik eden, zemin oluflturan, altta yatan baflka bir hastal k yoktur. Klinik trombotik vasküler komplikasyonlar s kl kla otoantikor niteli indeki antifosfolipid antikorlar ile birliktedir. Alloimmün antifosfolipid antikorlar n varoldu u APS, viral, bakteriyel, protozoal, fungal infeksiyonlara ya da hairy cell lösemi, epitelial tümörler, lenfoproliferatif hastal klar gibi neoplazilere ve baz ilaçlara sekonder olarak geliflebilir (14-17). Antifosfolipid antikorlar n varl ile birlikte olan patolojik durumlar ve APS n n anlafl lmas n güçlefltiren sorunlar vard r. Bunlar n bafll calar ; antikor ve hastal klar tan mlay c olmaktan uzak karmafl k terminoloji, tan kriterlerinde belirsizlikler, hemostaz laboratuvar nda antikorlar n çal fl lmas nda yöntem, rüptüre trombosit kontaminasyonu, ve standardizasyon sorunlar, antikor varl n n de iflkenli i ve klinik anlam ya da anlams zl, de- iflken multisistemik hastal k prezentasyonlar, APS da trombofili ve tromboz etiyopatogenezinin ayd nlat lamam fl olmas, yetersiz kalabilen tedavi stratejileri olarak s ralanabilir (1-13). Bu derleme yaz da antifosfolipid antikorlar n varl nda geliflen p ht laflmaya e ilim (hiperkoagülabilite) ve APS ile ilgili bilinenler k saca özetlenmektedir. Temel Kavramlar, Tan mlar ve Tan mlama Güçlükleri Antifosfolipid Antikor Sendromu (APS): APS terimi, s kl kla, trombotik klinik belirtilerle birlikte giden antifosfolipid antikorlar varl nda kullan l r (1). Klinik semptomatolojiye neden olan antikorlar n az bir k sm gerçekten anyonik fosfolipidlere karfl geliflmifl antifosfolipid antikorlar olmas na karfl n esas olarak klinikte önemli sorun oluflturan trombotik antikorlar n ço unlu u fosfolipidlerin kompleks yaparak ba land b2-glikoprotein I, protrombin (koagülasyon faktör II), anneksin V, faktör XII gibi plazma proteinlerine karfl geliflmifl antiprotein antikorlar d r (18;19). Ancak tarihsel nedenlerle ana hedefi protein olan bu antikorlar da antifosfolipid antikorlar olarak an lmaktad r. Lupus Antikoagülan (LA): LA, klasik in vitro tan m olarak, fosfolipid-ba ml koagülasyon testlerini uzatan otoantikorlar fleklinde tan mlan r. lk kez 1952 de sistemik lupus eritematozus (SLE) varl - nda dolaflan bir antikoagülan olarak gösterilmifl olmas sonucunda bu antikora LA terimi hatal olarak verilmifltir. Lupus terimi hatal olarak bu antikorun SLE hastalar na has oldu u izlenimini verirken Antikoagülan terimi de yanl fl olarak hemorajik bir klinikle birlikteli i akla getirmektedir. As- 73

2 HAZNEDARO LU. C. Antifosfolipid Antikor Sendromu l nda LA, kanamaya de il kazan lm fl trombofili veya klinik tromboza neden olabilmektedir (18;19). SLE hastalar n n ancak %20 kadar nda LA vard r. Öte yandan LA antikoruna sahip iken SLE si bulunmayan ve 20 y ll k bir izlem süresine karfl n SLE gelifltirmeyen bir popülasyon vard r (13). LA n n tan m in vitro testler eksenli olarak yap lmas na karfl n stabil LA varl klinik pratikte trombofili veya tromboz riskinin göstergesi olabilmektedir. Tüm Lupus Antikoagülanlar, antifosfolipid antikordurlar. Ama tüm antifosfolipid antikorlar n sadece dörtte biri Lupus Antikoagüland r (1;9;20-26). Antikardiyolipin antikorlar (AKA): Kardiyolipine karfl geliflmifl antifosfolipid antikorlard r. AKA d - fl nda da anyonik fosfolipidlere karfl geliflmifl antifosfolipid antikorlar vard r. Bunlara örnek olarak anti-fosfatidil etanolamin, anti-fosfatidilserin, antifosfatidil inositol verilebilir. Ancak klinik pratikte en s k kullan lan kit ve dolay s yla hakk nda halen en çok bilgi sahibi olunan antifosfolipid antikor, AKA d r. AKA d fl ndaki solid-faz antifosfolipid antikorlar n klinik tromboza katk lar daha az bilinmektedir (9;20-26). Antifosfolipid Antikor Sendromu (APS) Patobiyolojisi APS klinik tablosunda geliflen arteriyel tromboz, venöz tromboz, hematositopeniler, ve obstetrik komplikasyonlar n patogenezi konusundaki literatür bilgileri, verilerden çok spekülasyonlara dayanmaktad r. Özellikle ana hedefi protein olan antifosfolipid antikorlar n trombozla iliflkisi üzerine yo un hipotezler gelifltirilmifltir. Sonuçta antifosfolipid antikorlar n primer hemostaz (endotel ve trombositler) ve sekonder hemostaz (koagülasyon sistemi ve fibrinolitik sistem) elemanlar üzerine çeflitli basamaklarda patolojik etkileflim içerisinde bulunarak trombofili ve tromboz tablolar n n çeflitli organ sistemlerinde ortaya ç kt düflünülmektedir (1;4;12;27). Anti β 2 -glikoprotein I antikoru, normal bir plazma proteini olan β 2 -glikoprotein I etkisini inhibe etmektedir. β 2 -glikoprotein I, normalde uyar lm fl trombositler yüzeyindeki koagülasyon faktör a oluflumunu bloke ederek çal flan bir antikoagülan görevindedir. Bir antifosfolipid antikor olan Anti β 2 - glikoprotein I antikoru, bu süreci olumsuz etkileyerek tromboza e ilim do urmaktad r. APS tan kriterlerinden olan ve APS hastalar n n beflte birinde bulunan trombositopeninin patogenezinde de Anti β 2 -glikoprotein I antikoruna yer verilmektedir. Anti β 2 -glikoprotein I antikoru, aktive trombositler yüzeyindeki β 2 -glikoprotein I/ fosfatidilserin kompleksine ba lanarak dalak makrofajlar nca bu trombositlerin patolojik al m ve eliminasyonuna neden oldu u böylece trombositopeninin ortaya ç kt düflünülmektedir (1;9;20-26). Protein C ve kofaktörü protein S, aktive Faktör V i inaktive ederek antikoagülan rol oynamaktad rlar. Bu antikoagülanlar n eksikli i ve Protein C/ S sistemi patolojileri en yayg n trombofili nedenleri aras nda say lmaktad r. Protein C ve S i hedef alm fl olan antifosfolipid antikorlar n tromboza e ilim do urmas n anlamak bu nedenle oldukça kolayd r. Di er yandan fosfolipid-ba ml koagülasyon faktör birlikteli i ve aktivasyon sürecini bloke ederek fonksiyon gören bir baflka antikoagülan olan Anneksin V de antifosfolipid antikorlar n hedef ald proteinler aras ndad r. Koagülasyon faktör XII, protrombin, ve plazminojen ayn kringleprotein ailesindendir. Anti-protrombin antikorlar, plazminojenle çapraz reaksiyona girerek koroner tromboza neden olabilmektedir. Anti-FXII antikorlara da anti-protrombin antiprotrombin antikorlar ndan farkl olarak APS hastalar nda rastlanm flt r (20). Sonuçta, sekonder hemostaz n kritik regülasyon noktalar nda protrombotik hiperkoagülabl patolojik sapmalar antifosfolipid antikorlar varl nda ortaya ç kabilmektedir (1;4;12;27). APS n n önemli komponentlerinden birisi olan obstetrik komplikasyonlar n ortaya ç k fl nedenleri konusunda da literatürde de iflik hipotezler mevcuttur. APS da antifosfolipid antikorlar ile ilintili yetersiz trofoblastik invazyon, trofoblastlarda bulunan integrin ve kaderin adezyon moleküllerinin anormal ekspresyonu ile aç klanmaya çal fl lmaktad r (28). Sonuçta, tekrarlayan abortuslar ve di er obstetrik komplikasyonlar oluflmaktad r (1). Antifosfolipid Antikor Sendromu (APS) Laboratuvar APS tan s na klinik bulgular ve hemostaz laboratuvar tekniklerinin uygun biçimde kombine edilmesiyle ulafl labilir. Bu ba lamda, antifosfolipid antikorlar n laboratuvarda gösterilmesi yaflamsal önem tafl maktad r. APS testleri bafll ca koagülasyon temelli testlerle LA n n gösterilmesi ve solid- 74

3 Antifosfolipid Antikor Sendromu HAZNEDARO LU. C. faz temelli kitlerle antifosfolipid antikorlar n araflt - r lmas olarak düflünülebilir (1). Her iki ana test grubunun belli testleri APS taramas ya da APS tan s n n konfirmasyonu amac yla basamak tekni- iyle kullan lmal d r. Her aflamada klinik tablo ve bulgular ile gösterilen antikorlar n karfl laflt r lmas hastalarda afl r yo un ya da yetersiz klinik pratik uygulamalardan kaç nmay sa layacakt r. Asemptomatik bir insanda klinik olarak tümüyle sessiz bir in vitro test bozuklu unun düzeltilmesi kayg s yla riskli antikoagülan yaklafl mlar n uygulanmas da antifosfolipid antikorlar n varl ile birlikte olan yüksek riskli bir trombozun tedavisi yönünde giriflimlerde bulunulmamas da yanl flt r (5;7;29). Klinik patolojik sürece göre antifosfolipid antikorlar, primer tromboz nedeni, bir ikincil presipite edici faktör, ya da sadece sürece efllik eden masum bir laboratuvar anormalli i olabilir. Bir hastada LA veya baflka antifosfolipid antikorlar saptand nda pozitif bulunan testler, 3 ayl k aralarla en az iki kez tekrar edilmelidir. Kal c l k ve titrede art m gösteren antikorlar klinik trombotik olaylarla korele olabilirler. Saptanan antikorlar n ço unlu u (%80-90) geçici alloimmüniteye ba l olup bir y l içinde kendiliklerinden kaybolurlar. Özellikle asemptomatik ve klinik olarak rahat bireylerde bu gerçe in bilincinde olarak zarar verici riskli tedavi yaklafl mlar ndan uzak durulmal d r (1;13;18;19). Pozitif LA varl için, hemostaz laboratuvar nda, dört kriterin tespiti önemlidir. Bunlar; i. Fosfolipid-ba ml bir koagülasyon testinin (örne in aptt) uzamas ii. Mixing (normal plazma ile test edilecek hasta plazmas n n 1:1 kar flt r lmas ) çal flmas yla ilk maddede de inilen koagülasyon testinin düzelmemesi. Antikor varl nedeniyle testte düzelme olmayacakt r. iii. Fosfolipid in ortama eklenmesinin patolojik testi düzeltmesi iv. Bu üç kriterle birlikte spesifik olarak bir koagülasyon faktör inhibitörünün (örne in faktör VI- II inhibitörü) saptanmam fl bulunmas ve hastada bir koagülopatinin olmamas gerekir (1). Aktive parsiyel tromboplastin zaman (aptt), kaolin p ht laflma zaman (KCT), dilue Russell viper venom zaman (drvvt), antifosfolipid antikorlar için tarama testleridir. Mixing çal flmas yla fosfolipid ba ml koagülasyon testinin düzelmedi inin, uzman n istikrarl oldu unun tespit edilmesinden sonra konfirmasyon testleri (platelet nötralizasyon ve hekzagonal faz fosfolipid testleri gibi) yap labilir. Koagülasyon-eksenli bu testler yap ld ktan sonra olas APS hastalar nda solid-faz EL SA testleriyle Anti β 2 -glikoprotein I ve antiprotrombin gibi antikorlar aranabilir. Bu antikorlar n APS klinik tablosu ve trombotik vaskülopati ile ilintilerinin önemi giderek belirginleflmektedir. Gerek APS tan kriterlerinin gerekse sendromun yeni biyolojik belirleyicileri olarak yeni antikor ve laboratuvar testlerinin geliflim alt nda olmas bu konudaki teorik ve pratik bilgilerimizi yenilemektedir (1;13;18;19;30-32). Antifosfolipid Antikor Sendromu (APS) Tan Kriterleri ISTH n n International consensus statement on preliminary criteria for APS çal flmas yla APS tan - s için gereken asgari klinik ve laboratuvar kriterler belirlenmifltir (1). APS Klinik Kriterleri Vasküler tromboz Herhangi bir doku ya da organda bir veya daha fazla klinik epizod olarak ortaya ç kan arteriyel, venöz, veya küçük damar trombozu Gebelik komplikasyonlar Gebeli in 10. haftas ndan sonra oluflmufl bir veya daha fazla aç klanamayan morfolojik olarak normal fetüs ölümü VEYA Bir veya daha fazla gestasyonel 34. hafta öncesi morfolojik olarak normal prematüre neonatal varl VEYA Gebeli in 10. haftas ndan önce 3 veya daha fazla aç klanamayan spontan abortus APS Laboratuvar Kriterleri Antikardiyolipin antikorlar (AKA) Alt haftal k sürelerde iki ya da daha fazla kez kanda orta veya yüksek titrelerde AKA IgG veya IgM antikorlar varl 75

4 HAZNEDARO LU. C. Antifosfolipid Antikor Sendromu Lupus antikoagulan antikorlar Alt haftal k sürelerde iki ya da daha fazla kez kanda orta veya yüksek titrelerde Lupus antikoagulan antikorlar varl (1). Antifosfolipid Antikor Sendromu (APS) Klinik Tablolar Antifosfolipid antikorlar, de iflik sistemlerde vasküler tutuluma neden olarak çok farkl klinik tablolara yol açabilirler. Klasik APS tan m nda arteriyel ve/veya venöz tromboz, tekrarlayan gebelik komplikasyonlar -fetüs kayb, trombositopeni yer alm flt r. Erken tan m döneminde ilk rapor edilen vakalar n ço unlu u SLE zemininde geliflmifl APS olarak bildirilmifllerdir. Sonras nda baflka kollagen doku hastal klar varl nda ve izole olarak da APS hastalar tan mlanm flt r. Primer APS terimi, efllik eden herhangi bir hastal k yoksa kullan l r. APS ile birlikte SLE varsa Sekonder APS terimi kullan lmaktad r (1). Trombotik vaskülopati, APS klini inin tan mlay c ve belirleyici özelli idir. Tüm prevalans %30 dolay ndad r. Trombozlar n yaklafl k %70 i venöz yatakta oluflurken, %30 u arteriyel tromboz olarak gözlenebilir. Özellikle yeterli antikoagülasyon stratejisi izlenemeyen hastalarda tromboz tekrarlay c niteliktedir. Antikoagülan ve/veya antitrombotik tedavi almayan hastalar n %10-29 unda rekürrens gözlenmektedir. Venöz trombozu olan hastalarda tromboz rekürrensinin venöz alanda, arteriyel trombozu olan hastalarda ise nüksün arteriyel vasküler yatakta gözlenmesi dikkat çekicidir. Tutulan damar n iliflkili oldu u sisteme göre APS hastas nda klinik semptomatoloji ortaya ç kar. Venöz tutulum, s kl kla pulmoner tromboemboli (PTE) ile birlikte veya izole derin ven trombozu (DVT) fleklindedir. Arteriyel tromboz ise klinikte kendisini serebrovasküler olay, serebral iskemi, geçici iskemik ataklar (T A) olarak gösterebilmektedir (1;26;33). APS n n obstetrik komplikasyonlar, intrauterin büyüme gerili i, abrupsio plasenta, preeklempsi, preterm eylem, ve tekrarlayan fetal kay plar olarak özetlenebilir (3). APS hastas oldu u bilinen bir gebe, gebeli i süresince ç Hastal klar / Hematoloji ve Kad n-do um hekimlerince uygun bir biçimde izlenmezse gebeli in gidifli genellikle kötüdür. Hastan n bu yönden bilgilendirilerek uyumlu biçimde kontrollerine gelmesi ve medikal uyar lar dinlemesi önerilmelidir (34;35). APS n n nefrolojik komplikasyonlar, hemodiyaliz vasküler yap lar t kanmas, trombotik mikroanjiyopati, veya büyük damar trombozudur. Renal transplant hastalar nda APS, primer graft fonksiyon bozuklu una yol açabilir (3). APS n n kardiyak komplikasyonlar, koroner arter trombozu ve valvüler kapak hastal klar d r (2). Diyastolik disfonksiyon, atheroskleroz, kardiyomiyopati, ve anjiyoplasti baflar s zl klar da antifosfolipid antikorlar ile birlikte olabilir. APS n n yol açt trombositopeni, immünolojik kökenlidir. Otoimmün hemolitik anemi de tabloya efllik edebilir. mmün trombositopenik purpura ( TP) hastalar nda antifosfolipid antikorlar n klinik önemi prospektif bir çal flma ile araflt r lm flt r (36). Bu çal flmada 82 TP hastas LA ve AKA IgG/M varl yönünden izlenmifltir. 31 hastada (%37.8) antifosfolipid antikorlar tespit edilmifltir. Befl y ll k izlem sonras nda; trombozsuz yaflam süresi, antifosfolipid antikorlar olan (n=31) ve olmayan (n=51) TP hastalar nda s ras yla %39 ve %97.7 olarak belirgin biçimde farkl flekilde bulunmufltur. Sonuç olarak, TP hastalar nda antifosfolipid antikorlar varl saptand nda ilerde bu hastalarda klinik olarak belirgin APS geliflme olas l mevcuttur. TP hastalar bu risk yönünden izlenmelidir (36). APS klasik tan m içerisinde yer almayan di er klinik bulgular (1); Santral sinir sisteminde; korea, migren, psikoz, epilepsi, sensorinöral iflitme kayb, transvers myelopati, kognitif zedelenme, peudotümör serebri, multipl skleroz benzeri klinik tablo ve SPEKT taramas nda serebral hipoperfüzyon alanlar. Gastrointestinal sistemde; hepatik nekroz, akalkülöz kolesistit. Ciltte; livedo retikülaris, kütanöz ülserler, splinter hemorajiler. Kemikte; avasküler nekroz, kemik ili i nekrozu. Solunum sisteminde; pumoner hipertansiyon, ARDS. Endokrin sistemde; adrenal yetmezlik, hipopituitarizm... antifosfolipid antikorlar ile birlikte gözlenebilir (1). 76

5 Antifosfolipid Antikor Sendromu HAZNEDARO LU. C. Katastrofik APS seyrek olarak görülmekle birlikte fatal seyredebilir (37). Literatürdeki vakalar, s kl kla, APS tan s bulunan ancak herhangi bir antikoagülan tedavi almamakta olan ve asemptomatik iken akut genel durum kötüleflmesi beliren hastalard r. Bu hastalarda dolafl mda yayg n p ht oluflumu sonras nda akci erler, adrenal gland, karaci er, ve serebrovasküler sistemin etkilenmesiyle yo un bak m ünitesi deste i gerekebilir (37). APS: zlem ve Tedavi Sekonder APS de altta yatan hastal n, örne in SLE, etkin biçimde tedavi edilmesi gereklidir. Primer veya sekonder APS hastalar nda trombotik olaylar n aç a ç kmas halinde heparin ve warfarin ile standart full antikoagülan tedavi bafllanmal hedef INR de eri dolay nda olmal d r. Hastalarda antifosfolipid antikorlar n monitörize edilmesi uygun olur. Trombozu etkin biçimde tedavi edilen hastalarda antifosfolipid antikorlar n titresi azal r veya kaybolursa warfarin kesilebilir (1;13;30;38). Obstetrik APS tekrarlayan fetüs kay plar yönünden yüksek risk tafl d ndan etkin biçimde tedavi edilmelidir. Aspirin 80 mg, SC heparin, düflük molekül a rl kl heparinler (LMWH), prednizon, intravenöz immunoglobulin (IVIG), aferezis ve bu tedavilerin kombinasyonlar de iflen baflar oranlar yla obstetrik APS tedavisinde kullan lm fllard r (1;3;13;30;38). Düflük veya APS ile ilintili s k nt l gebelik öyküsü olan hastalar yeniden gebe kald klar nda tedavi dozunda LMWH ve düflük-doz aspirin 80 mg po ile antitrombotik yaklafl m önerilir. Gerek APS nin gerekse tedavinin neden olabilece i fetal/ maternal komplikasyonlar yönünden bu hastalar titizlikle izlenmelidir. Önceden düflük öyküsü bulunmayan primigravid APS hastalar nda ayn yo un antikoagülan stratejinin izlenip izlenmemesi konusu tart flmal d r. Bu hastalarda risk/ yarar olas l dikkatle gözetilmelidir (34;35). KAYNAKLAR 1. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med. 2002; 346: Nayak AK, Komatireddy G. Cardiac manifestations of the antiphospholipid antibody syndrome: a review. Mo Med. 2002; 99: Radhakrishnan J, Nickolas TL, Isom R. Nephrological and obstetric complications of the antiphospholipid syndrome. Expert Opin Investig Drugs. 2002; 11: Rand JH. Molecular Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. Circ Res. 2002; 90: Roubey RA. Treatment of the antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2002; 14: Robert JM, Macara LM, Chalmers EA, Smith GC. Inter-assay variation in antiphospholipid antibody testing. BJOG. 2002; 109: Alving BM. Diagnosis and management of patients with the antiphospholipid syndrome. J Thromb Thrombolysis. 2001; 12: Amigo MC. Prognosis in antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27: Merrill JT. Which antiphospholipid antibody tests are most useful? Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27: Merrill JT. What causes the antiphospholipid syndrome? Curr Rheumatol Rep. 2001; 3: Meroni PL, Riboldi P. Pathogenic mechanisms mediating antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2001; 13: Atsumi T, Bertolaccini ML, Koike T. Genetics of antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27:565-72, vi. 13. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV. The Management of Thrombosis in the Antiphospholipid-Antibody Syndrome. N Engl J Med. 1995; 332: Uthman IW, Gharavi AE. Viral infections and antiphospholipid antibodies. Semin Arthritis Rheum. 2002; 31: Dulitzky M, Cohen SB, Inbal A, Seidman DS, Soriano D, Lidor A et al. Increased prevalence of thrombophilia among women with severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2002; 77: Dalekos GN, Zachou K, Liaskos C. The antiphospholipid syndrome and infection. Curr Rheumatol Rep. 2001; 3: Espinosa G, Tassies D, Font J, Munoz-Rodriguez FJ, Cervera R, Ordinas A et al. Antiphospholipid antibodies and thrombophilic factors in giant cell arteritis. Semin Arthritis Rheum. 2001; 31: Arnout J. The role of beta 2-glycoprotein I-dependent lupus anticoagulants in the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Verh K Acad Geneeskd Belg. 2000; 62: Galli M. Which antiphospholipid antibodies should be measured in the antiphospholipid syndrome? Haemostasis. 2000; 30 Suppl 2: Jone DW, Nicholls PJ, Donohoe S, Gallimore MJ, Winter M. Antibodies to factor XII are distinct from antibodies to prothrombin in patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost. 2002; 87: Gallart T, Benito C, Reverter JC, Bosch F, Blay M, Tassies D et al. True anti-anionic phospholipid immunoglobulin M antibodies can exert lupus anticoagulant activity. Br J Haematol. 2002; 116: Sanmarco M, Alessi MC, Harle JR, Sapin C, Aillaud 77

6 HAZNEDARO LU. C. Antifosfolipid Antikor Sendromu MF, Gentile S et al. Antibodies to phosphatidylethanolamine as the only antiphospholipid antibodies found in patients with unexplained thromboses. Thromb Haemost. 2001; 85: Arnout J. Antiphospholipid syndrome: diagnostic aspects of lupus anticoagulants. Thromb Haemost. 2001; 86: Gharavi AE, Pierangeli SS, Harris EN. Origin of antiphospholipid antibodies. Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27: Samarkos M, Asherson RA, Loizou S. The clinical significance of IgA antiphospholipid antibodies. J Rheumatol. 2001; 28: Koike T. Antiphospholipid antibodies in arterial thrombosis. Ann Med. 2000; 32 Suppl 1: Singh AK. Immunopathogenesis of the antiphospholipid antibody syndrome: an update. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001; 10: Di Simone N, Castellani R, Caliandro D, Caruso A. Antiphospholid antibodies regulate the expression of trophoblast cell adhesion molecules. Fertil Steril. 2002; 77: Esplin MS. Management of antiphospholipid syndrome during pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 2001; 44: Valesini G, Pittoni V. Treatment of thrombosis associated with immunological risk factors. Ann Med. 2000; 32 Suppl 1: Galli M, Barbui T. Antiprothrombin Antibodies: Detection and Clinical Significance in the Antiphospholipid Syndrome. Blood. 1999; 93: Galli M, Ruggeri L, Barbui T. Differential Effects of Anti-beta 2-Glycoprotein I and Antiprothrombin Antibodies on the Anticoagulant Activity of Activated Protein C. Blood. 1998; 91: George J, Haratz D, Shoenfeld Y. Accelerated atheroma, antiphospholipid antibodies, and the antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27:603-10, vii. 34. Geis W, Branch DW. Obstetric implications of antiphospholipid antibodies: pregnancy loss and other complications. Clin Obstet Gynecol. 2001; 44: Stone S, Khamashta MA, Poston L. Placentation, antiphospholipid syndrome and pregnancy outcome. Lupus. 2001; 10: Diz-Kucukkaya R, Hacihanefioglu A, Yenerel M, Turgut M, Keskin H, Nalcaci M et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in patients presenting with immune thrombocytopenic purpura: a prospective cohort study. Blood. 2001; 98: Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y, Espinosa G, Petri MA et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine. 2001; 80: Petri M. Management of thrombosis in antiphospholipid antibody syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27:633-42, viii. 78