Sık Görülen Genetik Sendromlarda Yeni Yaklaşımlar. Prof. Dr. Ferda Özkınay 1. PUADER KONGRESİ Nisan / Antalya

Transkript

1 Sık Görülen Genetik Sendromlarda Yeni Yaklaşımlar Prof. Dr. Ferda Özkınay 1. PUADER KONGRESİ Nisan / Antalya

2 AKIŞ ŞEMASI Yeni genetik teknolojiler ve genetik sendromlar İki yeni kavram - siliyopatiler - rasopatiler

3 Genetik analiz yöntemleri Sitogenetik Moleküler Sitogenetik Moleküler Genetik (DNA analizi)

4 Genetik analiz yöntemleri Sitogenetik Moleküler Sitogenetik Moleküler Genetik (DNA analizi) Down Sendromu

5 Genetik analiz yöntemleri Sitogenetik Moleküler Sitogenetik Moleküler Genetik (DNA analizi) Del22q11.2 Di-George

6 Genetik analiz yöntemleri Sitogenetik Moleküler Sitogenetik Moleküler Genetik (DNA analizi) Talasemi

7 Moleküler genetik çalışmalar bilinen bir grup sendromun son yıllarda silya organelinde defektler nedeniyle olduğunu ortaya koymuştur SİLYOPATİLER Siliya hemen bütün vertebralı hücrelerinde bulunan mikrotübül tabanlı yapılardır. Bir bazal cisim ve modifiye bir sentrozomdan köken alırlar.

8 (Adapted from Bisgrove and Yost.)

9 Primer silyada hücreden dışarıya uzanan aksonem adını alan mikrotubuler sitoplazmik yapılar, lipid ve protein içerikli çift katlı bir lipid membran tarafından sarmalanır. Transition zone bölgesinde mikrotubuller çiftli yapı oluşturur. c ve d de motil ve non-motil silya transvers kesiti görülmekte

10 Siliya çok çeşitli hücre dışı sinyale duyarlıdır ve bu sinyalleri Proliferasyon Polarite Sinir gelişimi Farklılaşma Doku bütünlüğü süreçlerine ilişkin kararları almak için hücre içine iletirler SİLYA PROTEOMU 1000 kadar farklı protein içerir. 40 civarında silyopati tanımlanmıştır

11 Silium-sentrozom kompleksinin bozukluklarında çoklu organ ve doku sitemleri tutulumu görülür Retinal dejenerasyon Renal hastalık Serebral anomaliler + çeşitli organlar

12 Silya fonksiyonları Wnt, hedgehog sinyal yolakları, hücrede yapı ve siklus düzenleyiciler ile yakından ilgildir.

13

14 Silyopatiler Motor silyopatier (motil silya bozukluğu) Sensory silyopatier (non-motil silya bozukluğu)

15 Silyopatiler Motor silyopatier Sensory (motil silya bozukluğu) silyopatier (non-motil silya bozukluğu) Hastalık: Primer silyer diskinezi Semptomlar: Kronik bronşit, rinosinüzit, otitis media, lateralizasyon defektleri, infertilite, konjenital kardiyopati Genler: DNAI1, DNAH5, DNAH11, DNAI2, KTU, TXNDC3, LRRC50,RSPH9, RSPH4A,CCDC40, CCDC39

16 Silyopatiler Motor silyopatier (motil silya bozukluğu) Sensory silyopatier (non-motil silya bozukluğu) Otozomal Resesif Polikistik böbrek hastalığı Nefronofitiziler Bardet-Biedl sendromu Meckel-Gruber sendromu Joubert sendromu Alström sendromu Orofasiyodigital sendromu tip1 Ellis van Creveld sendromu Jeune asfiktik- torasik distrofi Sensenbrenner sendromu Short rib-polidaktili sendromu

17 Otozomal Resesif Polikistik Böbrek Hastalığı (ARPKD) Böbreklerde in-utero başlayan bilateral büyüme kronik KC fibrozuna yol açabilen intrahepatik safra kanalı displazisi eşlik edebilir. Gen: PKHD1

18 Nefronoftizis Yaşamın ilk üç dekadında renal yetmezliğin en sık genetik nedeni (medyan yaş, 13 y). Çoğunluğu kortikomeduller bileşkeye sınırlı kistlerle karakterize Böbrek boyutu normal veya küçülmüş Genler: NPHP1-8, ALMS1, CEP290 Seniör-Löken sendromu: nefronoftizis + retinal dejenerasyon NPHP4, NPHP5, NPHP6, CEP290.mutasyonları

19 Bardet Biedl sendromu Değişken böbrek hastalıkları kombinasyonu Retinitis pigmentosa MR Polidaktili Obezite Diabet Konjenital kardiyopati Genler: BBS1-12, MKS1, MKS3, CEP290

20 Bardet Biedl sendromunda silya ile ilgili genlerin lokalizasyonu

21 Meckel-Gruber Sendromu perinatal ölümle sonuçlanan otozomal resesif bir sendromdur. oksipital meningoensefalosel mikroftalmi AC hipoplazisi Polikistik böbrekler veya renal hipodisplazi veya displazi Safra kanalları dilatasyonu Postaksiyel polidaktili situs inversus

22 Meckel-Gruber Sendromu İnsidans ABD: 1/ İngiltere: 1/ Kuzey Afrika: 1/3500 Fin toplumunda: 1/9000 NTD lerinin en sık sendromik nedeni Genler: MKS1, MKS3, NPHP3, NPHP6/CEP290, NPHP8/RPGRIP1L, Klinik Triad i. Oksipital ensefalosel (%85) ii. Displastik böbrekler (%100) a) Oligohidramniyoz ile sonuçlanır b) Fetal pulmoner hipoplaziye yol açar iii. Postaksiyel polidaktili(%55) TMEM2 ve CC2D2A

23 Joubert Sendromu ve ilgili hastalıklar Hipotoni, ataksi Psikomotor gerilik Düzensiz nefes alma Okulomotor apraksi Serebellar ve serebral anomaliler (serebellar vermis hipoplazisi-agenezisi, pontomezensafalik bileşke anomalileri), MR da molar diş belirtisi Retinal kolobom, Renal kistik anomaliler Polidaktili Genler: NPHP1, JBTS1, JBTS3, JBTS4, CORS2, AHI1, CEP290, TMEM216

24 Alström retinal distrofi Duysal işitme kaybı Obesite ve insülin dirençli diyabet Kardiyomiyopati, Hipotiroidi Hipogonadizm Pulmoner fibroz Hepatik ve renal kistik yetmezlik Gen: ALMS1

25 Orofasiyodigital sendromu tip1 Oral frenulum, yarık damak, lobuler dil Fasiyal bulgular Parmak anomalileri Renal kistik hastalık SSS anomalileri X e bağlı dominant Gen: OFD1

26 Ellis van Creveld sendromu kondrodistrofi Polidaktili, parmak anomalileri Tırnak hipoplazisi Konjenital kardiyopati Gen: EVC, EVC2

27 Jeune asfiktik- torasik distrofi Dar toraks Kısa kostalar Hipoplastik iliak kanatlar Rizomelik kısalık Düzensiz metafizler Postaksiyal polidaktili,brakidaktili Retinal aplazi,pigmentasyon Glomerüloskleroz renal kistik hastalık Gen: IFT80 (Silyanın bazalinde,shh yolağında yer alır)

28 Sensenbrenner sendromu EVC sendromuna benzer Dolikosefali (sagital sutur sinostozu) İnce zor uzayan saçlar Hipodonti,mikrodonti Dar toraks Genler: IFT122, IFT43, WDR35 Short rib-polidaktili sendromu EVC sendromuna benzer Dar toraks Polidaktili Renal displazi Genler: WDR35, DYNC2H1, NEK1

29 Son yıllarda bir grup kalıtsal genetik hastalığın aynı yolaktaki- Ras/mitogen-activated protein kinase (RAS/MAPK)- proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu olduğu RASopatiler ortaya konuldu: Rauen KA et al2010. Proceedings from the 2009 genetic syndromes of the Ras/MAPK pathway: From bedside to bench and back. Am J Med Genet Part A 152A:4 24.

30 RAS/MAPK yolağı hücre döngüsü ve farklılaşmada önemli rol oynar. Bu yolaktaki germ hücrelerindeki (germ-line) mutasyonlar AĞIR GELİŞİMSEL BOZUKLUKLARA, somatik mutasyonlar kanserlere neden olur.

31 Büyüme faktörleri (EGF, FGF gibi) Ras-MAPK sinyal yolağı Shc SOS grb2 GTP Ras GDP Ras Ras NF1 Raf GDP Sitoplazma MEK1/2 ERK 1/2 PI3 kinaz RalGDS PLC Hücre çoğalması ve farklılaşması Apoptozis inhibisyonu Remodeling Transkripsiyon Hücre siklusu progresyonu Ca sinyal yolağı

32 RASopatiler Noonan syndrome LEOPARD syndrome Hereditary Gingival fibromatosis Capillary malformation-av malformation syndrome Neurofibromatosis type 1 Legius syndrome Costello syndrom Cardio-facio-cutaneous syndrome Otoimmune lenfoproliferatif sendrom Toplam sıklık 1/

33 RASopatiler Herbir sendromun kendine özgün tanı koydurucu bulguları var Bazı ortak bulguları paylaşıyorlar - Kraniyofasiyal dismorfoloji - Kardiyak malformasyonlar - Deri bulguları - Kas-iskelet bulguları - Değişik derecelerde nörolojik-mental etkilenme

34 Noonan Sendromu Büyüme faktörleri (EGF, FGF gibi) SHC SOS1 GRB2 RAS SHP2 GDP Nörofibromin KRAS HRAS NRAS GTP GTP GTP SPRED 1 GTPp120GA P CRAF Sitoplazma BRAF MEK1 MEK2 ERK 1 ERK 1 Noonan P ERK 1/2 P ERK 1/2 Nukleus Otozomal dominant (De nova mutasyon sık) Sıklığı 1/ Hafif formları daha fazla Genler: %50 olguda PTPN11 (SHP2 kodlar), %13 SOS1, % 3-17 BRAF1 ve KRAS mutasyonları var

35 Noonan Sendromu BULGULAR Kısa boy Ptozis, aşağı çekik gözler, Çeşitli göz anomalileri Düşük ve geride yerleşimli kulak Kulak deformiteleri Kubbe Damak

36 Noonan Sendromu BULGULAR Yele boyun Konjenital kardiyopati (en sık PS- HT kardiyomiyopati) Göğüs deformitesi Kansere artmış yatkınlık (ALL,JMML, Nörbl. Rabdomyosarkom) T73I mutasyonu taşıyan Noonan da JMML sık. Kriptorşidizm JMMLde bu somatik mutasyon sık! Koagülasyon defektleri- lenfatik displazi Hafif motor mental etkilenme (%20-30)

37 Noonan Sendromu EÜTF- Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı Olgusu PTPN11 N308D mutasyonu

38 LEOPARD Sendromu Büyüme faktörleri (EGF, FGF gibi) SHCGRB2 SOS SHP2 Sitoplazma BULGULAR Noonan benzeri yüz görünümü Lentigines (çiller) EKG anormallikleri Oküler hipertelorizm Pulmoner valv stenozu Anormal genitalia Deafness SPH2 kodlayan PTPN11 ve RAF1 mutasyonları Noonan ile allelik hastalık RAS KRAS HRAS NRAS Nörofibromin GTP GTP GTP GDP SP GTPp1 CRAF BRAF RE 20GAP D1 MEK1 MEK2 ERK 1 LEOPARD P ERK 1/2 ERK 1 P ERK 1/2 Nukleus

39 LEOPARD Sendromu EÜTF- Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı Olgusu

40 Herediter Gingival fibromatozis Büyüme faktörleri (EGF, FGF gibi) SHC GRB2 SOS1 SHP2 BULGULAR Gingivada yavaş ilerleyen, HGF RAS KRAS HRAS NRAS Nörofibromin GTP GTP GTP GDP SPR GTPp12 CRAF BRAF ED1 0GAP Sitoplazma MEK1 MEK2 ERK 1 ERK 1 P ERK 1/2 benign, keratinize fibröz hipertrofi. Başka dismorfolojik bulgu yok Ailede başka olgular da var P ERK 1/2 Nukleus SOS1 geninde insersiyon mutasyonu erken stop kodon ve 22 yeni aa oluşmasına neden olur (TEK MUTASYON)

41 Nörofibromatozis tip 1(von Recklinghausen hastalığı) Büyüme faktörleri (EGF, FGF gibi) SHC GRB2 SOS1 RAS SHP2 GDP Nörofibromin KRAS HRAS GTP GTP GTPp120GAP NF1 CRAF NRAS GTP SPRED 1 BRAF Sitoplazma OD kalıtılır, sıklığı: 1/3000 %30-50 olgu de-nova tam penetrans gösterir ekspresivitesi değişkendir GEN: 60 ekzonlu 335 kb 2818 aa protein MEK1 MEK2 ERK 1 ERK 1 P ERK 1/2 P ERK 1/2 Nukleus 17. kromozom q11.2

42 Nörofibromatozis tip 1- Klinik bulgular Tanıda aşağıdakilerden ikisi olmalıdır 6 veya daha fazla Cafe-au-lait aksiller ve inguinal pigmentasyon(küçük kahverengi lekeler) iki veya daha fazla kutenöz nörofibroma bir pleksiform nörofibroma karakteristik kemik defekti optik glioma iriste iki veya daha fazla Lish nodülü nörofibromatozisli birinci derece yakın

43 Legius sendromu NF1 benzeri sendrom Büyüme faktörleri (EGF, FGF gibi) SHC GRB2 SOS1 SHP2 Sitoplazma RAS GDP Nörofibromin GTPp120G AP KRAS HRAS GTP GTP CRAF NRAS GTP SPRED1 BRAF MEK1 MEK2 ERK 1 ERK 1 ERK 1/2P ERK 1/2P Nukleus OD SPRED geni mutasyonu Cafe-au-lait, aksiller çillenme, makrosefali, hafif MMR Nörofibrom, Tm, Lisch nodülleri YOK! Legius

44 Capillary malformationav malformation syndrome Büyüme faktörleri (EGF, FGF gibi) SHC GRB2 SOS1 RAS SHP2 GDP Nörofibromin KRAS HRAS GTP GTP GTPp120GAP Sitoplazma CM-AVM CRAF NRAS GTP SPRED1 BRAF MEK1 MEK2 ERK 1 ERK 1 ERK 1/2P ERK 1/2P Nukleus OD GTPp120GAP proteinini kodlayan RASA1 geni mutasyonu Deri, kas, kemik ve çeşitli internal organlarda arteriovenöz malformasyonlar var, Galen veni malform. sık Tümör gelişimine yatkınlık

45 Costello sendromu Büyüme faktörleri (EGF, FGF gibi) SHC GRB2 SHP2 SOS1 Sitoplazma RAS Nörofibromin GTPp120GA P KRAS HRAS GTP GTP CRAF NRAS GTP SPRED 1 BRAF MEK1 MEK2 ERK 1 ERK 1 ERK 1/2P Costello ERK 1/2P Nukleus OD HRAS geni mutasyonu %80 olguda G12S mutasyonu var. İkinci sıklıkta G12A ve kodon 13 mutasyonları dır. Somatik kanser mutasyonları kodon 12,13,61 (kodon 61 Costello da yoktur)

46 Costello sendromu BULGULAR Polihidramniyon, prematüre doğum Doğumda bebek makrosomik, daha sonra büyüme geriliği Ektodermal bulgular (nazal papilloma, el ve ayaklarda artmış deri kıvrımları) Kaba yüz görünümü, belirgin alın, Epikantus, aşağı çekik gözler, Basık burun kökü, düşük kulak Dolgun yanak ve dudaklar

47 Costello sendromu EÜTF- Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı Olgusu BULGULAR Deride yaygın hiperpigmentasyon Kıvırcık Saçlar %80 olguda kardiyopati Ortadan ağıra değişen mental retardasyon %20 olguda malignite gelişimi Rabdomiyosarkom Küçük hücreli tm Nöroblastoma sıktır.

48 Büyüme faktörleri (EGF, FGF gibi) Kardiyo-fasiyo-kutenöz sendrom SHC GRB2 SOS1 SHP2 Sitoplazma RAS Nörofibromin GTPp120GA P KRAS GTP CRAF HRAS GTP NRAS GTP SPRED BRAF 1 MEK1 ERK 1 MEK2 ERK 1 CFC ERK 1/2 P Nukleus ERK 1/2 P Genler: BRAF, MAPK1-MAPK2, KRAS

49 Kardiyo-fasiyo-kutenöz sendrom BULGULAR Makrosefali, geniş alın, aşağı çekik gözler Basık burun kökü, yukarı dönük burun delikleri Düşük, geride yerleşmiş kulaklar Seyrek kaş ve saçlar Kıvırcık Saçlar İktiyoz, hiperkeratoz, hemanjiyom İskelet deformiteleri Büyüme geriliği, Artmış kanser riski?? Motor-mental retardasyon (Sık)

50 Dr. Filiz Hazan Dr. Behçet Uz hast olgusu Kardiyo-fasiyo-kutenöz sendrom EÜTF Tıbbi Genetik: BRAF geninde HETEROZİGOT N581D

51 Ayırıcı tanı zor! Noonan sendromu Costello sendromu CFC sendromu

52 Büyüme faktörleri (EGF, FGF gibi) Otoimmun lenfoproliferatif sendrom SHC GRB2 SHP2 Sitoplazma SOS1 RAS GDP Nörofibromin GTPp120GA P KRAS GTP HRAS GTP CRAF NRAS GTP SPRED1 BRAF ALPS MEK1 MEK2 ERK 1 ERK 1 OD NRAS geninde G13D mutasyonu (TEK MUTASYON) Defektif lenfosit apoptozisi Hastalarda yaygın lenfadenopati, artmış hematolojik maliniteler ERK 1/2 P Nukleus ERK 1/2 P

53 RASopatiler ve TEDAVİ ÇALIŞMALARI Farnezil transferaz Ras proteininin postranslasyonel modifikasyonunu önler. Kanser tedavisinde kullanılmakta, bu sendromlarda tedavide Kullanılabilir mi?? BRAF inhibitörü PLX4720 kanserlerde etkili CFC sendromunda kullanılabilirmi??

54 RASopatiler ve TEDAVİ ÇALIŞMALARI J Clin Invest. 2011;121(3):

55 SONUÇ Genetik çalışmalar RASopatiler gibi aynı yolakta yeralan birçok hastalığın moleküler mekanizmalarının incelenmesi, gelişimsel sürecin aydınlatılmasında faydalı olduğu gibi, yolakla ilgili hastalıklarda tedavi geliştirilmesi açısından önemli olacaktır:

56 Teşekkürler