Obsesif Kompulsif Bozukluðun Biyolojisi

Transkript

1 Obsesif Kompulsif Bozukluðun Biyolojisi Ertuðrul EÞEL* ÖZET Önceleri daha çok psikolojik etiyolojiye sahip bir hastalýk olduðu düþünülen obsesif kompulsif bozukluðun nörobiyolojisi ile ilgili araþtýrmalar son yýllarda giderek artmýþ ve önemli bulgular ortaya konmuþtur. Fonksiyonel ve yapýsal beyin görüntüleme çalýþmalarý hastalýkta orbitofrontal-limbik-bazal gangliyontalamik halkadaki iþlev bozukluðuna iþaret ederken, nörofarmakolojik çalýþmalar hastalýðýn patofizyolojisinde serotonerjik sistemdeki anormalliklerin önemli olduðunu düþündürmektedir. Anahtar Sözcükler: Obsesif kompulsif bozukluk, genetik, otoimmünite, beyin görüntüleme, serotonin. SUMMARY Biology of Obsessive-Compulsive Disorder In recent years, the number of investigations related to neurobiology of obsessive-compulsive disorder, which is formerly considered to have psychological aetiology, have increased and some important findings have been revealed. While functional and structural brain imaging studies have disclosed a dysfunction in the orbitofrontal-limbic-basal ganglia-thalamic circuit, neuropharmacologic studies have suggested that an abnormality of serotonergic system is important in the pathophysiology of the disorder. Key Words: Obsessive-compulsive disorder, genetics, autoimmunity, brain imaging, serotonin. * Yrd. Doç. Dr., Erciyes Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, KAYSERÝ GÝRÝÞ Obsesif kompulsif bozukluk (OKB) önemli sosyal ve mesleki iþlev bozukluklarýna yol açan zorlayýcý, tekrarlayýcý düþünceler ve/veya davranýþlarla (yani obsesyon ve kompulsiyonlarla) giden yaygýn bir psikiyatrik bozukluktur. Bu bozukluk, tedavideki geliþmelerin hastalýðýn patofizyolojisini anlamada nasýl yardýmcý olabildiðinin en iyi örneklerinden biridir. Önceki yýllarda daha çok psikolojik etiyolojiye sahip bir hastalýk olarak düþünülen OKB'nin nörobiyolojisi ile ilgili araþtýrmalar son yýllarda giderek artmýþ ve önemli bulgular ortaya konmuþtur. Özellikle iki alanda yapýlan çalýþmalar ümit vericidir: 1- Beyin görüntüleme çalýþmalarý hastalýkta orbitofrontal-limbikbazal gangliyon iþlev bozukluðu olduðunu desteklemektedir. 2- Nörofarmakolojik çalýþmalar hastalýðýn patofizyolojisinde serotonerjik sistemdeki anormalliklerin önemli olduðunu düþündürmektedir. OKB'nin etiyolojisinde biyolojik faktörlerin önemli olduðunu düþündürten bulgularý þöyle sýralayabiliriz: - Kafa travmasýndan sonra baþlayan OKB vakalarý (McKeon ve ark. 1984). - OKB'li hastalarda kontrollerden daha fazla oranda ince nörolojik iþaretlerin olmasý (Hollander ve ark. 1990). - Beyin görüntüleme yöntemleri ile hastalýkta orbitofrontal-limbik-bazal gangliyon disfonksiyonu olduðunun ortaya konmasý (Saxena ve ark. 1998). 46

2 OBSESÝF KOMPULSÝF BOZUKLUÐUN BÝYOLOJÝSÝ - Nöropsikolojik testlerin de frontal lob disfonksiyonunu desteklemesi (Behar ve ark. 1984, Zohar ve ark. 1999). - Özellikle erken yaþlarda baþlayan OKB'de ailesel geçiþin olmasý ve OKB ile Tourette bozukluðunun genetik iliþkisinin bulunmasý (Pauls ve ark. 1986, 1995, Bellodi ve ark. 1992). - Serotonin geri alýmýný bloke eden ilaçlarýn OKB'yi düzeltmesi ve dinamik uyarma-baskýlama (challenge) testleri ile hastalýkta serotonin sisteminde deðiþiklikler olduðunun gösterilmesi (Zohar ve ark. 1987, 1988, Hollander ve ark. 1992). - Bazý Sydenham koresi vakalarýnda OKB'nin görülmesi (Swedo ve ark. 1989a, Asbahr ve ark. 1998). - Bunun dýþýnda birçok bazal gangliyon hastalýðýyla (von Economos ensefaliti, Parkinson, Huntington, Tourette, idiyopatik bazal gangliyon kalsifikasyonu gibi) OKB'nin birlikte görülmesi (Berthier ve ark. 1996). - Singulotomi ve stereotaktik cerrahi gibi bazý cerrahi yöntemlerinin OKB'yi düzeltmesi (Jenike 1998, Baer ve ark. 1995). Ancak yapýlan bütün bu çalýþmalara ve bulunan bulgulara raðmen OKB'nin biyolojik temeli halen bir bilinmeyen olarak devam etmektedir. Þimdi OKB'nin sebepleri ve patogenezi ile ilgili ortaya atýlmýþ faktörleri gözden geçirelim. GENETÝK ÇALIÞMALAR Bazý ikiz çalýþmalarýnda OKB'nin tek yumurta ikizlerindeki konkordans oranýnýn çift yumurta ikizlerindeki orandan fazla olduðu bildirilmiþtir (monozigot ikizlerde %69, dizigot ikizlerde %0) (Carey ve Gottesman 1981). Ancak baþka çalýþmalarda genel olarak anksiyete bozukluklarýnýn tek yumurta ikizlerindeki konkordans oraný çift yumurta ikizlerininkinden yüksek bulunmuþtur (Andrews ve ark. 1990). OKB ile ilgili olarak evlat edinilmiþ çocuklarda yapýlmýþ bir çalýþma yoktur. Hastalarýn birinci dereceden akrabalarýnda da yukarýda bahsedilen ikiz çalýþmalarýna benzer biçimde OKB'den ziyade genel olarak anksiyete bozukluklarý daha sýk görülmektedir (McKeon ve Murray 1987, Black ve ark. 1992). Bazý yazarlar OKB hastalarýnýn birinci dereceden akrabalarýnda DSM OKB tanýsý yerine, daha geniþ tanýmlanmýþ obsesif-kompulsif özellikleri (eþik altý OKB) araþtýrdýklarýnda, akrabalarda bu tür özelliklerin normallere göre epeyce fazla görüldüðü sonucuna varmýþlardýr (OKB'lilerin akrabalarýnda %18.2, kontrol grubunun akrabalarýnda %3.9) (Pauls ve ark. 1995). Genetik faktörlerin daha çok erken baþlangýçlý OKB'de önemli rol oynadýðý öne sürülmüþtür (Bellodi ve ark. 1992, Pauls ve ark. 1995). Aile çalýþmalarýnda bulunan önemli bir bulgu da OKB ile Tourette bozukluðunun iliþkisidir (Leonard ve ark.1992, Pauls ve ark. 1986, 1995). Zaten bu iki bozukluk klinik olarak da bazý özellikleri paylaþmaktadýr ve Tourette bozukluðu vakalarýnýn 1/3-1/2'sinde OKB görülmektedir (Pauls ve ark. 1986, Pitman ve ark. 1987). Leonard ve arkadaþlarý (1992) OKB'li hastalarýn akrabalarýnda Tourette bozukluðu (%1.8) ve tik sýklýðýnýn (%14) yüksek olduðunu bildirmiþtir. Pauls ve arkadaþlarý (1995) OKB'li 100 denekle yaptýklarý geniþ bir aile çalýþmasýnda bazý OKB vakalarýnýn ailesel ve tik bozukluklarý ile iliþkili olduðu, bazý vakalarýn ailesel fakat tik bozukluklarý ile iliþkili olmadýðý, bazý vakalarýn ise ne ailesel ne de tik bozukluklarý ile iliþkili olduðu sonucunu çýkarmýþlardýr. Yine bu çalýþmada OKB'nin genetik ifadesinde yaþ ve cinsiyetin de önemli olduðu bulunmuþtur. OKB'li erkek deneklerde tiklerin daha fazla görüldüðü ve erken yaþlarda baþlayan OKB'lilerin akrabalarýnda OKB ve tik bozukluðunun daha yüksek oranda olduðu görülmüþtür. Tüm bu çalýþmalardan çýkarýlabilecek sonuç, OKB'nin heterojen etiyolojiye sahip bir hastalýk olduðu ve bir kýsmýnýn ailesel geçiþli olabileceði, sporadik vakalarýn ise ailesel olandan farklý bir etiyolojiye sahip olabileceðidir. ÇEVRESEL FAKTÖRLER OKB'nin bir bazal gangliyon hastalýðý olduðu düþünülen Tourette bozukluðu ile yakýn iliþkisinin olmasý (Pauls ve ark. 1986, Pitman ve ark. 1987) hastalýðýn patogenezinde bazal gangliyonlardan þüphelenilmesine yol açmýþtýr. Ayrýca bazý çocuklarda yine bazal gangliyonlarý tutan ve akut romatizmal ateþin bir komplikasyonu olan Sydenham koresinde de obsesif kompulsif semptomlarýn belirgin olmasý (Swedo ve ark. 1989a, Asbahr ve ark. 1998) bu görüþü desteklemektedir. Yine bazý çalýþmalarda A grubu β hemolitik streptokok enfeksiyonunu takiben OKB ve Tourette bozukluðunun baþladýðý (Perlmutter ve ark. 1998, Swedo ve ark. 1998) ya da OKB'li bir grup çocukta, ayný tür enfeksiyonlardan sonra OKB semptomlarýnda ani, dramatik alevlenmeler olduðu bildirilmiþtir (Leonard ve ark. 1993). Swedo ve arkadaþlarý bu bulgulardan yola çýkarak, OKB'nin eti- 47

3 EÞEL E. yolojik faktörlerinden birisinin poststreptokokkal otoimmünite olabileceðini ileri sürmüþlerdir (Swedo ve ark. 1994, 1997). D8/17 diye bilinen B-lenfosit antijenini belirleyen monoklonal antikorlarýn akut romatizmal ateþ geliþmesi için önemli bir risk faktörü ve karakter belirleyicisi (trait marker) olduðu bilinmektedir (Khanna 1989). Bu belirleyicinin hem Sydenham koreli çocuklarda, hem de PANDAS (Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection) denilen β hemolitik streptokok enfeksiyonlarýna baðlý olarak tikler ve obsesif kompulsif semptomlarýn ortaya çýktýðý hastalýklarý olan çocuklarda yüksek bulunmasý (Swedo ve ark. 1997, Murphy ve ark. 1997), D8/17 pozitifliðinin sadece romatizmal ateþe deðil, ayný zamanda obsesyonlar ve tikler þeklinde kendini gösteren poststreptokokkal santral sinir sistemi sendromuna da yatkýnlýk oluþturabileceði kanýsýný doðurmaktadýr. Ayrýca Sydenham koresinde (Husby ve ark. 1976) ve Tourette bozukluðunda (Singer ve ark. 1998) bazal gangliyonlara karþý antinöral antikorlarýn bulunduðu öne sürülmüþtür. Tüm bu bulgular birlikte deðerlendirildiðinde, çocuklukta baþlayan bazý OKB vakalarýnýn etiyolojisinde otoimmünitenin rol oynadýðý, Sydenham koresi, Tourette bozukluðu ve çocuklukta baþlayan OKB vakalarýnýn bazal gangliyonlarla iliþkili benzer mekanizmalarla ortaya çýktýðý düþünülebilir. NÖROBÝYOLOJÝK TEORÝLER OKB'nin günümüzdeki nörobiyolojik kuramlarý anatomik model ve farmakolojik model olmak üzere ikiye ayrýlarak incelenebilir. Anatomik model spesifik kortikolimbik - bazal gangliyon - talamik yolaklarýn önemini vurgularken, farmakolojik model serotonerjik sistemin rolü üzerinde durur. 1- OKB'nin Nöroanatomik Modeli: Önceden bahsettiðimiz gibi, OKB'lilerin birçoðunda "nörolojik ince belirtilerin" olmasý, özellikle bazal gangliyonlarý tutan nörolojik hastalýklarla (Sydenham koresi, globus pallidusun bilateral nekrozu, Huntington, Gilles de la Tourette sendromu) OKB'nin birlikte görülmesi gibi bulgular, araþtýrmacýlarý hastalýðýn nörolojik temeliyle ilgili olarak özellikle striatumu araþtýrmaya yöneltmiþtir. Zaten, serotonerjik nörotransmisyon da yine ayný bölgelerde, yani striatotalamokortikal iletimde önemli bir bileþendir ve olasýlýkla bu yolakta dopamin fonksiyonu üzerinde tonik inhibitör etkiyi oluþturur. Belki de spesifik serotonin geri alým inhibitörlerinin (SSRI) iyileþtirme özellikleri bu beyin bölgelerindeki modulatör etkilerine baðlýdýr (Baxter 1990). Ayrýca bu teori orbitofrontal korteks ile striatum ve talamus gibi subkortikal yapýlarý birleþtiren yollarýn kesilmesi, yani "stereotaksik lökotomi" ve "singulotomi" yöntemlerinin OKB'nin tedavisinde baþarýlý sonuçlar vermesini de açýklayabilir (Baer ve ark. 1995, Jenike 1998). OKB'nin patofizyolojisinde orbitofrontal-limbik-bazal gangliyon disfonksiyonu olduðuna yönelik güçlü bulgular fonksiyonel görüntüleme çalýþmalarýndan gelmektedir. Bilgisayarlý tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) bulgularý ise çok tutarlý deðildir. a- Fonksiyonel görüntüleme çalýþmalarý: Hastalýðýn patofizyolojisini aydýnlatabilmek amacýyla üç farklý fonksiyonel görüntüleme çalýþmasý yapýlmýþtýr: 1- OKB'lileri normallerle karþýlaþtýran çalýþmalar, 2- OKB'lileri tedavi öncesi ve sonrasýnda görüntüleyerek metabolik deðiþiklikleri kaydeden çalýþmalar, 3- Hastalarý dinlenme durumunda ve kognitif bir aktivasyon ödevi vererek semptomlarýnýn provokasyonu sýrasýnda görüntüleyen çalýþmalar. Tek foton emisyon tomografisi (SPECT) çalýþmalarý: Machlin ve arkadaþlarý (1991) ilaçsýz OKB'li hastalarda medial-frontal kortekste anlamlý kanlanma artýþý bulduklarýný fakat orbitofrontal korteks ya da bazal gangliyonlara ait bir anormallik tespit etmediklerini bildirmiþlerdir. Rubin ve arkadaþlarý (1992) hem Xe133, hem de Tc 99m -HMPAO kullandýklarý bir çalýþmada OKB'li hastalarla kontroller arasýnda bölgesel beyin kan akýmýnýn (rcbf) farký olmadýðýný, ancak hastalarda semptomlarýn þiddeti ile rcbf deðerleri arasýnda pozitif bir korelasyon olduðunu bulmuþlardýr. Fakat hasta grubunda orbitofrontal ve paryetal kortekste Tc99m -HMPAO tutulumu fazla olup bilateral kaudat nükleuslarýn baþýnda ise azalmýþ tutulum görülmüþtür. Klomipraminle tedaviden sonra kortikal bölgelerdeki fazla HMPAO tutulumu azalýrken, kaudattaki düþüklüðün sürdüðü bildirilmiþtir (Rubin ve ark. 1995). Lucey ve arkadaþlarý (1997) OKB, panik bozukluk ve posttravmatik stres bozukluðu (PTSB) olan hastalarý kontrollerle karþýlaþtýran çalýþmalarýnda, OKB ve PTSB'lilerde sað kaudat ve bilateral superior frontal kortekste kanlanma azalmasý tespit etmiþler ve kau- 48

4 OBSESÝF KOMPULSÝF BOZUKLUÐUN BÝYOLOJÝSÝ dat kan akýmýndaki azalmanýn hem OKB, hem PTSB grubunda depresyonun þiddeti ile iliþkili olduðunu bulmuþlardýr. OKB'de semptom provokasyonunun rcbf üzerindeki etkisini inceleyen iki SPECT çalýþmasý vardýr: Zohar ve arkadaþlarý (1989) kirlenme obsesyonlarý ve yýkama kompulsiyonlarý olan deneklerde, imajiner uyarana yükleme (flooding) sýrasýnda rcbf'nin arttýðýný, ancak in vivo karþýlaþtýrma sýrasýnda yüzeysel kortikal bölgelerin çoðunda kan akýmýnýn azaldýðýný bildirmiþlerdir. Hollander ve arkadaþlarý (1995) OKB semptomlarýný arttýran ve bir serotonin reseptör agonisti olan m-cpp (m-chlorophenylpiperazine) verdikleri hastalarda Xe133 ile rcbf ölçümü yapmýþlar ve m-cpp ile semptomlarý kötüleþen hastalarda global kortikal kan akýmýnýn belirgin biçimde arttýðýný bulmuþlardýr. Sonuçta SPECT çalýþmalarý OKB'li hastalarda kortikal hiperperfüzyon ve bazal gangliyon perfüzyon anormallikleri olduðuna iþaret etmektedir. Ancak, bazý çalýþmalarda bulunan rcbf'de azalma bulgusu (Lucey ve ark. 1997) OKB'lilerde sýklýkla varolan depresyonla da iliþkili olabilir. Positron emisyon tomografisi (PET) çalýþmalarý: Genel olarak OKB'de yapýlan PET çalýþmalarý üç bölgede aktivite artýþý olduðunu ortaya koymuþtur. Bu bölgeler orbitofrontal korteks (Baxter ve ark. 1988, Nordahl ve ark. 1989), striatumun major nükleuslarýndan biri olan kaudat (Baxter ve ark. 1988) ve singulat kortekstir (Swedo ve ark. 1989b, Perani ve ark. 1995). Swedo ve arkadaþlarý (1989b) ayrýca OKB þiddeti ile sað orbitofrontal metabolizma arasýnda pozitif bir iliþki olduðunu bildirmiþlerdir. Martinot ve arkadaþlarý (1990) ise yukarýdaki çalýþmalarýn aksine bütün beyin bölgelerinde daha düþük metabolik oranlar bulmuþlardýr. Tedaviden önce ve sonra hastalarý deðerlendiren PET çalýþmalarýnda ise gerek serotonin gerialým inhibitörleri ile (Baxter ve ark. 1992, Saxena ve ark. 1995, Perani ve ark. 1995), gerekse biliþsel-davranýþçý terapi ile (Baxter ve ark. 1992, Schwartz ve ark. 1996) iyi yanýt alýnan hastalarda kaudat, orbitofrontal korteks ve singulat kortekste tedavi öncesinde var olan hiperaktivitenin azaldýðý tespit edilmiþtir. OKB semptomlarýný provoke ederek yapýlan PET çalýþmalarýnda da genel olarak semptomatik durumda, dinlenme haline oranla yine sað kaudat nükleus, singulat korteks, orbitofrontal korteks ve talamus gibi yapýlarda metabolizma ve kanlanma artýþý olduðu bildirilmiþtir (Rauch ve ark. 1994, McGuire ve ark. 1994). Breiter ve arkadaþlarý (1996) fonksiyonel MRI çalýþmalarýnda OKB'lilerde semptom provokasyonu yapmýþlar ve yine semptomlar alevlendiðinde bilateral orbitofrontal, lateral frontal, anterior singulat, kaudat, lentiküler nükleus ve amigdalada aktivite artýþý bulmuþlardýr. Bütün bu fonksiyonel görüntüleme bulgularýna karþýn, OKB'de nörolojik bir sebep olduðunu kesin olarak ileri sürmek zordur. Artmýþ metabolik aktivite beynin görüntüleme teknikleri ile gösterilemeyen baþka bölgelerindeki aktivite azalmasýný kompanse ediyor olabilir. Gerçekten de, nörodejeneratif hastalýklardaki PET çalýþmalarý, nöropatolojik sürece katýlmayan (yani saðlam olan) beyin bölgelerinde metabolizma artýþý olduðunu göstermektedir. Dolayýsýyla, aktivitesi artmýþ bölgelerin mutlaka disfonksiyonel olmasý gerekmez. Ayrýca, bu metabolizmasý artmýþ bölgeler anormal olsa bile, elimizdeki veriler bu bulgunun hastalýkla nedensel iliþkisinin kurulmasýna yetmez. Sonuç olarak, PET ve SPECT bulgularýnýn OKB'de orbitofrontal-limbik-bazal gangliyon döngüsündeki bir bozukluða iþaret ettiði, ancak hastalýðýn nörolojik nedeninin yerini kesin olarak belirlemediði söylenebilir (Insel ve Winslow 1992). b- Yapýsal beyin görüntüleme çalýþmalarý: OKB'de yapýsal beyin görüntüleme çalýþmalarý fonksiyonel çalýþmalara göre daha az tutarlý bulgular ortaya koymuþtur. Bilgisayarlý tomografi (BT) çalýþmalarý: OKB'de yapýlan ilk BT çalýþmasýnda (Insel ve ark. 1983) hasta ve kontroller arasýnda bir fark bulunmamýþtýr. Ancak daha sonra yapýlan bazý çalýþmalarda özellikle çocuklukta baþlayan OKB'li hastalarda ventrikül hacmi artmýþ olarak bulunmuþtur (Behar ve ark. 1984). Luxenberg ve arkadaþlarý (1988) yine çocuklukta baþlayan OKB'li hastalarda BT'de kaudat nükleus hacminin azalmýþ olduðunu bildirmiþlerdir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) çalýþmalarý: Scarone ve arkadaþlarý (1992) OKB'de sað kaudat nükleus baþý büyüklüðünde artýþ bildirirken, Robinson ve arkadaþlarý (1995) bunun aksine daha küçük kaudat nükleus hacmi olduðunu ileri sürmüþlerdir. Rosenberg ve arkadaþlarý (1997), tedavi almamýþ OKB'li çocuklarda azalmýþ putamen hacmi ve geniþ 3. ventrikül olduðunu bulmuþlardýr. Szeszko ve 49

5 EÞEL E. arkadaþlarý (1999) OKB'lilerde bilateral orbitofrontal ve amigdal hacimlerinde azalma olduðunu bildirmiþlerdir. OKB'lilerle kontroller arasýnda herhangi bir fark olmadýðýný bildiren MRI çalýþmalarý da vardýr (Aylward ve ark. 1996). Görüldüðü gibi, yapýsal görüntüleme çalýþmalarýnda da orbitofrontal korteks, kaudat nükleus ve amigdalaya iliþkili anormallikler bildirilmiþse de sonuçlar o kadar tutarlý deðildir. OKB'lilerde yapýlan kantitatif morfometrik MRI çalýþmalarda, hastalarýn kontrollere göre daha düþük beyaz cevher hacmine, fakat daha fazla total neokortikal ve operküler hacme sahip olduklarý bulunmuþ ve bu hastalarda varolan nonverbal hafýza ve hatýrlama (retrieval) bozukluðunun sað frontal neokorteks hacmi ile ters orantýlý olduðu ileri sürülmüþtür (Jenike ve ark. 1996, Grachev ve ark. 1998). Serebral korteksteki bu hacim artýþýnýn beyin geliþimi sýrasýnda normalde olmasý gereken programlý hücre ölümündeki yetersizliðe baðlý olabileceði düþünülmüþtür. Geliþen beyinde baþlangýçta geçici olarak oluþmuþ olan projeksiyonlarýn birçoðunun sonradan budanmasý gerekir. Gebelik sýrasýnda olan bir olay beynin bir bölgesinde lokalize hasar oluþturmuþsa, bu bölgedeki hasarý kompanse etmek için baþka bir bölgede normalde budanmasý gereken projeksiyonlar budanmaz ve bu alanlar hiperaktif olarak kalýr. Ancak aktivitesi fazla olan bu alanlarýn, bir yandan hasarlý bölgeyi kompanse ederken, bir yandan da obsesif semptomlara neden olmalarý olasýdýr. OKB'nin cerrahi tedavilerinde belki de bu "aþýrý aktif" yolaklara müdahale edildiði için hastalar düzeliyor olabilir. Yine, beyaz cevherdeki azalma doðumdan sonra 40'lý yaþlara kadar devam eden nöronlarýn miyelinizasyonundaki bir defekte baðlý olabilir; bu da OKB'nin nörogeliþimsel bir hastalýk olduðu halde, neden semptomlarýn geç ergenlik veya erken eriþkinlikte baþladýðýný açýklayabilir (Jenike ve ark. 1996). Manyetik rezonans spektroskopi (MRS) çalýþmalarý: Son yýllarda yapýlan MRS çalýþmalarý da OKB'lilerin en azýndan bir kýsmýnda bazal gangliyonlarda anormallik olduðu düþüncesini desteklemektedir (Ebert ve ark. 1997, Bartha ve ark. 1998). 1H-manyetik rezonans spektroskopi aminoasitler, myoinositol, kolin, kreatinin, glutamat ve N-asetil-aspartat (NAA) gibi bazý moleküllerin konsantrasyonlarýný beyin dokusunda in vivo ölçebilen bir tekniktir. Ebert ve arkadaþlarý (1997) OKB'li hastalarýn sað striatumunda, Bartha ve arkadaþlarý (1998) ise sol striatumunda NAA, düzeylerinin düþük olduðunu bildirmiþlerdir. NAA; nöron kaybý, nöron hasarý veya doku azalmasýnýn olduðu hastalýklarda azalan bir nöronal belirleyici olarak kabul edilmektedir (Birken ve Oldendorf 1989). Dolayýsýyla, NAA azalmasý OKB'lilerde striatumda nöronal yoðunluðun azalmasýnýn bir iþareti olarak düþünülebilir. Sonuç olarak, bütün beyin görüntüleme çalýþmalarýnda ayný bulgular bulunmasa da, araþtýrmalar OKB'li hastalarda orbitofrontal korteks, anterior singulat korteks, striatum ve özellikle kaudat nükleus, talamus ve amigdal yapýlarýnda bazý anormallikler olduðunu ortaya koymuþtur. Fonksiyonel beyin görüntüleme çalýþmalarýnýn çoðu, hastalýðýn þiddeti ile orantýlý orbitofrontal korteks hiperaktivitesinin olduðunu ve bunun tedavi ile düzeldiðini göstermiþtir. Bazal gangliyon anormalliklerinin olduðu OKB hastalarýnýn daha çok çocukluk baþlangýçlý veya Tourette gibi tik bozukluklarýnýn olduðu ya da ailesel OKB'liler olduðu öne sürülmektedir (Saxena ve ark. 1998). Bu bulgulardan yola çýkýlarak OKB'nin nöroanatomik modeli oluþturulmaya çalýþýlmýþtýr. Orbitofrontal korteksin "parazit kontrol" (interference control) görevinin olduðu, orbitofrontal korteks hasarý olan hayvanlarýn iliþkisiz uyaranlarý göz ardý etmede daha baþarýsýz olduklarý, yine orbitofrontal korteks lezyonu olan bireylerin formel hafýza testlerinde dikkat çelici uyaranlardan daha çok etkilendikleri, frontal epilepsileri olan bireylerin geçici kompulsif düþüncelerinin olduðu, nitekim OKB semptomlarý þiddetlendikçe orbitofrontal korteks aktivitesinin arttýðý düþünülmüþtür (Swedo ve ark. 1989b). Bu bölgenin kapsülotomi ile izole edilmesinin semptomlarý düzelttiði bulgularýndan yola çýkarak, OKB'de orbitofrontal bölge disfonksiyonunun temel patolojilerden birisi olduðunu ve bu yüzden bu bölgenin iç uyarýlardan (dürtülerden) gelen parazitleri (dalýcý düþünce ve imgeler) bastýramadýðýný düþünenler olmuþtur (Insel ve Winslow 1992). Ama burada yine orbitofrontal bölge hiperaktivitesinin sebepten çok sonuç olabileceði, yani OKB'de orbitofrontal korteksin metabolizmasýnýn, dalýcý dürtü ve düþünceleri bastýrabilmek amacýyla artmýþ olabileceði ileri sürülebilir (Insel ve Winslow 1992). Ancak bazý yazarlar semptom oluþumunda bazal gangliyonlarýn daha önemli olduðunu düþünmüþler, bazal gangliyonlarýn ve talamusun duyu kapýsý (sensory 50

6 OBSESÝF KOMPULSÝF BOZUKLUÐUN BÝYOLOJÝSÝ gating) görevinin olduðunu, bazal gangliyonlarýn bu önemsiz (irrelevant) uyaranlarý filtre etme, eleme veya Freud'un terminolojisi ile represe etme fonksiyonunda yetersizlik olduðunda korteksin daha çok girdiye (input) maruz kalacaðý, bunun (normalde adaptif olan ve yaþamýn sürdürülmesi için gereken) bazý rutin davranýþlarýn aþýrý ve tekrarlayýcý biçimde ve maladaptif olarak ortaya çýkmasýna sebep olduðunu öne sürmüþlerdir. Yani içten ve dýþtan gelen, normalde orbitofrontal korteks-bazal gangliyonlar-talamus döngüsü tarafýndan elimine edilmesi gereken "önemsiz" parazit uyaranlar, yetersiz çalýþan döngü nedeniyle elenemediði için kortekse sanki önemli (veya hayati) uyaranlarmýþ gibi iletilmekte ve tekrarlayan düþünceler ve davranýþlara neden olmaktadýr (Baxter ve ark. 1991). 2- OKB'nin Farmakolojik (veya biyokimyasal) Modeli: Serotonerjik nöronlar vertebralýlarda nöronal þebekede bütünleyici bir iþlev görürler. Yani ayrý bir duyusal, motor veya otonomik fonksiyonlarý yoktur, ancak koordine edici ve düzenleyici bir rol oynarlar. Serotonerjik nöronlar cevap verme latansýný (yani impulsiviteyi) düzeltirler, duygudurum ve özsaygýyý dengede tutarlar, sosyal davranýþý kolaylaþtýrýrlar ve uygunsuz agresyonu bastýrýrlar. Ön beyindeki serotonerjik aktivitenin azalmasý; artmýþ irritabilite, labil duygudurum, stresle baþa çýkma yetisinde azalma, heyecan arama-risk alma davranýþý ve kendine ve dýþarýya yönelik agresyonla birliktedir (Baumgarten ve Grozdanovic 1998). OKB'de serotoninin rolünün olduðu teorisi, serotonin geri alýmýný daha çok inhibe eden antidepresanlarýn belirgin antiobsesyonel etkinliklerinin görülmesiyle ortaya atýlmýþtýr (Lopez-Ibor 1988). Gerçekten de klomipramin ve fluoksetinin yalnýzca noradrenalin geri alýmýný bloke eden desipramin ile yapýlan karþýlaþtýrmalarýnda, desipraminin etkisi plasebodan farksýz bulunmuþ ve anti-okb etki için serotonin transportunun inhibisyonunun gerekli olduðu anlaþýlmýþtýr (Leonard ve ark. 1989, Greist ve ark. 1995). Ancak bu bulgu OKB'de serotonin aktivitesinin azalmýþ olduðunu göstermediði gibi (örneðin, iltihabi hastalýklarda steroidlerin iyi gelmesi, hastalýkta kortikosteroidlerin azalmýþ olduðunu göstermez), OKB'de serotoninin direkt nedensel iliþkisine dair elimizde yeterli veri de yoktur (Delgado ve Moreno 1998). OKB'de santral serotonerjik sistemin anormal olup olmadýðýný anlamak için deðiþik tekniklerin kullanýldýðý çalýþmalar yapýlmýþtýr. Ancak sonuçlarýn tutarlý olduðunu söylemek zordur: Periferik serotonin iþaretleyicileri çalýþmalarý: OKB'de kan serotonin düzeyleri normal bulunurken, platelet serotonin gerialým ve platelet [3H]imipramin ve [3H]paroksetin baðlanma çalýþmalarýnda açýk bir sonuca ulaþýlamamýþtýr (Flament ve ark. 1987, Moret ve Briley 1991). BOS (beyin omurilik sývýsý) çalýþmalarý: OKB'de BOS'ta serotonin metaboliti olan 5-hidroksi indol asetik asit (5-HIAA) ölçülmüþ, Thoren ve arkadaþlarý (1980) farklý bulmazken, Insel ve arkadaþlarý (1985) kontrollerinkinden yüksek bulmuþtur. Ayrýca klomipramin tedavisi sýrasýnda, OKB semptomlarýnýn azalmasýyla birlikte BOS 5-HIAA düzeylerinde de paralel bir azalmanýn olduðu bildirilmiþtir (Altemus ve ark. 1992, Thoren ve ark. 1980). Farmakolojik uyarma-baskýlama (challenge) çalýþmalarý: OKB'nin nörokimyasýný aydýnlatabilmek amacýyla serotonin reseptörlerini uyaran veya bloke eden ajanlar verilerek dinamik çalýþmalar yapýlmýþtýr. Oral yoldan selektif olmayan serotonin agonisti m-cpp verildiðinde OKB semptomlarýnýn alevlendiði (Zohar ve ark. 1987, Hollander ve ark. 1992), bu alevlenmenin klomipramin gibi serotonin geri alým inhibitörleri tarafýndan önlendiði (Zohar ve ark. 1988) gösterilmiþtir. Bunun dýþýnda m-cpp'ye kör prolaktin cevabý (Hollander ve ark. 1992), bir baþka serotonin reseptör agonisti MK-212'ye kör kortizol cevabý (Bastani ve ark. 1990) bildirilmiþtir. Fenfluramin verilerek prolaktin ve kortizol cevaplarýna bakýlmýþ, kontrollerden farklý bulmayanlar olduðu gibi (Hollander ve ark. 1992), azalmýþ bulanlar (Lucey ve ark. 1992) veya artmýþ bulanlar (Fineberg ve ark. 1997) da olmuþtur. Sonuç olarak, serotonin reseptörlerini uyaran ya da baskýlayan ajanlarla nöroendokrin ve davranýþsal cevap kalýplarý çok tutarlý bulgular ortaya koymamýþtýr ve OKB'de serotoninin primer bir patogenetik rolü olduðu düþüncesini desteklememektedir. Ayrýca SSRI'lara OKB'lilerin ortalama cevap verme oranlarýnýn %50 civarýnda olmasý (yani depresyondakinden daha düþük olmasý) (Greist ve ark. 1995), triptofan kýsýtlamasýnýn tedavi edilmiþ depresyonlu hastalarda depresyonun yeniden ortaya çýkmasýna 51

7 EÞEL E. sebep olurken (Delgado ve ark. 1991), OKB'de böyle bir geri dönüþün olmamasý (Barr ve ark. 1994), dozetki ve zaman-etki iliþkisinin depresyon ve OKB'de farklý olmasý, yani depresyonda etkinin baþlamasý için 8-14 günlük bir latans süresinin geçmesi gerekirken, OKB'de böyle bir latans olmadan zaman içinde tedrici bir düzelmenin olmasý ve daha yüksek SSRI dozlarýna ihtiyaç duyulmasý (Greist ve Jefferson 1998) ve depresyon ile OKB arasýnda challenge testlerindeki nöroendokrin cevaplardaki farklýlýklar, OKB'de serotoninin depresyondan farklý bir biçimde iþe karýþtýðýný, yine SSRI'larýn rolünün depresyonda ve OKB'de ayný olmadýðýný ortaya koymaktadýr. Özetle, OKB'de serotoninin rolü çok karmaþýktýr ve basitçe serotonerjik sistemin hipoaktivitesi veya hiperaktivitesinden söz etmek imkansýzdýr. Ayrýca serotonerjik disregülasyon, tek baþýna OKB'nin tüm nörokimyasýný açýklamaya yetmemektedir. Serotonerjik sistemin diðer disfonksiyonel nörotransmiter sistemlerini module etmesi veya kompanse etmesi de olasýdýr. Örneðin OKB'de dopaminerjik disregülasyonun da olduðu öne sürülmüþ; OKB-Tourette bozukluðu birlikteliði, dopamin bloke edici ajanlarýn OKB'nin tedavisinde SSRI'lara yardýmcý olarak kullanýlabilmeleri, amfetamin gibi dopamini artýran uyarýcýlarýn OKB'dekine benzer karmaþýk, tekrarlayýcý davranýþlar oluþturmalarý gibi bulgular bu hipoteze destek olarak alýnmýþtýr (Tibbo ve Warneke 1999, Stahl 1997). Buradan yola çýkýlarak OKB'de "serotonin-dopamin hipotezi" ortaya atýlmýþtýr. Bu hipoteze göre, OKB'nin en azýndan bazý formlarýnda serotonin-dopamin dengesi bozulmuþtur. Striatum ve korteksteki dopaminerjik nöronlar üzerinde bulunan postsinaptik 5-HT 2 reseptörlerinin serotonerjik nöronlarca uyarýlmasý dopamin düzeylerinin azalmasýna neden olur. Dolayýsýyla, serotonin düzeylerini arttýran ajanlar (serotonerjik agonistler, serotonin prekürsörleri ve SSRI'lar gibi) dopamin sistemi üzerindeki inhibisyonu arttýrýrlar; aksine 5-HT 1A agonistleri ve 5-HT 2 antagonistleri serotonin düzeyini düþürerek, dopamin sistemi üzerindeki inhibisyonu azaltýrlar. Bundan dolayý, OKB'lilerin bir kýsmýnda, örneðin Tourette bozukluðunda serotonin eksikliðinin bazal gangliyonlarda dopamin artýþýna neden olabileceði, dolayýsýyla hem tiklerin hem de obsesyonlarýn çýkacaðý öne sürülmektedir (Tibbo ve Warneke 1999, Stahl 1997). SONUÇ OKB'de orbitofrontal-limbik-bazal gangliyon-talamik halkanýn disfonksiyonel olduðu ve serotonerjik sistemin ve belki dopamin gibi baþka nörotransmiter ve nöropeptidlerin bu disfonksiyonda rol oynadýklarý düþünülmektedir. Ancak, hastalýðýn nöroanatomik modeli ve biyokimyasal modeli arasýnda henüz saðlam baðlantýlar kurulamamýþtýr. OKB'nin biyolojisini anlamada fonksiyonel nöroanatomideki anormallikler ile beynin nörokimyasýndaki deðiþiklikler arasýndaki baðlantýlarý ve patofizyolojik olarak farklý alt gruplarýn olup olmadýðýný araþtýracak çalýþmalar faydalý olacaktýr. KAYNAKLAR Altemus M, Pigot T, Kalogeras KT ve ark. (1992) Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 49:9-20. Andrews G, Stewart G, Morris-Yates A ve ark. (1990) Evidence for a general neurotic syndrome. Br J Psychiatry, 157:6-12. Ashbar FR, Negrao AB, Gentil V ve ark. (1998) Obsessive-compulsive and related symptoms in children and adolescents with rheumatic fever with and without chorea: a prospective 6-month study. Am J Psychiatry, 155: Aylward EH, Harris GH, Hoehn-Saric R ve ark. (1996) Normal caudate nucleus in obsessive-compulsive disorder assessed by quantitative neuroimaging. Arch Gen Psychiatry, 53: Baer L, Rauch SL, Ballantine HT ve ark. (1995) Cingulotomy for intractable obsessive-compulsive disorder: prospective long-term follow-up of 18 patients. Arch Gen Psychiatry, 52: Barr LC, Goodman WK, McDougle CJ ve ark. (1994) Tryptophan depletion in patients with obsessive-compulsive disorder who respond to serotonin reuptake inhibitors. Arch Gen Psychiatry, 51: Bartha R, Stein MB, Williamson PC ve ark. (1998) A short echo 1H spectroscopy and volumetric MRI study of the corpus striatum in patients with obsessive-compulsive disorder and comparison subjects. Am J Psychiatry, 155: Bastani B, Nash JF, Meltzer HY (1990) Prolactin and cortisol responses to MK-212, a serotonin agonist, in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 47: Baumgarten HG, Grozdanovic Z (1998) Role of serotonin in obsessive-compulsive disorder. Br J Psychiatry, 173(Suppl 35): Baxter LR (1990) Brain imaging as a tool in establishing a theory of brain pathology in obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry, 51(Suppl):

8 OBSESÝF KOMPULSÝF BOZUKLUÐUN BÝYOLOJÝSÝ Baxter LR, Schwartz JM, Bergman KS ve ark. (1992) Caudate glucose metabolic rate changes with both drug and behaviour therapy for obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 49: Baxter LR, Schwartz JM, Guze BH (1991) Brain imaging: toward a neuroanatomy of OCD. The Psychobiology of Obsessive-Compulsive Disorder, Y Zohar, TR Insel, S Rasmussen (Ed), New York, Springer-Verlag, s Baxter LR, Schwartz JM, Mazziotta JC ve ark. (1988) Cerebral glucose metabolic rates in non-depressed obsessive-compulsives. Am J Psychiatry, 145: Behar D, Rapoport JL, Berg CJ ve ark. (1984) Computerized tomography and neuropsychological test measures in adolescents with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 141: Bellodi L, Sciuto G, Diaferia G ve ark. (1992) Psychiatric disorders in the families of patients with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res, 42: Berthier ML, Kulisevsky J, Gironell A ve ark. (1996) Obsessivecompulsive disorder associated with brain lesions: clinical phenomenology, cognitive function, and anatomic correlates. Neurology, 47: Birken D, Oldendorf WH (1989) NAA: a literature review of a compound prominent in 1H NMR spectroscopic studies of brain. Neurosci Biobehav Rev, 13: Black DW, Noyes R, Goldstein RB ve ark. (1992) A family study of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 49: Breiter HC, Rauch SL, Kwong KK ve ark. (1996) Functioning magnetic resonance imaging of symptom provocation in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 53: Carey G, Gottesman II (1981) Twin and Family Studies of Anxiety, Phobic, and Obsessive Disorders. Anxiety: New Research and Changing Concepts, DF Klein, J Rabkin (Ed), New York, Raven, s Delgado PL, Moreno FA (1998) Different roles for serotonin in anti-obsessional drug action and the pathophysiology of obsessive-compulsive disorder. Br J Psychiatry, 173 (Suppl 35): Delgado PL, Price LH, Miller HM ve ark. (1991) Rapid serotonin depletion as a provocative challenge test for patients with major depression: relevance to antidepressant action and the neurobiology of depression. Psychopharmacol Bull, 27: Ebert D, Speck O, Konig A ve ark. (1997) H-magnetic resonance spectroscopy in obsessive-compulsive disorder: evidence for neuronal loss in the cingulate gyrus and the right striatum. Psychiatry Res: Neuroimaging, 74: Fineberg NA, Roberts A, Montgomery SA ve ark. (1997) Brain 5-HT function in obsessive-compulsive disorder: prolactin responses to d-fenfluramine. Br J Psychiatry, 171: Flament MF, Rapoport JL, Murphy DL ve ark. (1987) Biochemical changes during clomipramine treatment of childhood obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 44: Grachev ID, Breiter HC, Rauch SL ve ark. (1998) Structural abnormalities of frontal neocortex in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 55: Greist JH, Jefferson JW (1998) Pharmacotherapy for obsessivecompulsive disorder. Br J Psychiatry, 173(Suppl 35): Greist JH, Jefferson JW, Kobak KA ve ark. (1995) Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry, 52: Hollander E, DeCaria CM, Nitescu A ve ark. (1992) Serotonergic function in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 49: Hollander E, Prohovnik I, Stein DJ (1995) Increased cerebral blood flow during m-cpp exacerbation of obsessive-compulsive disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 7: Hollander E, Schiffman E, Cohen B ve ark. (1990) Signs of central nervous system dysfunction in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 47: Husby G, Van de Rijn I, Zabriskie JB ve ark. (1976) Antibodies reacting with cytoplasm of subthalamic and caudate nuclei neurons in chorea and acute rheumatic fever. J Exp Med, 144: Insel TR, Donnelly EF, Lalakea ML ve ark. (1983) Neurological and neuropsychological studies of patients with obsessivecompulsive disorder. Biol Psychiatry, 18: Insel TR, Mueller EA, Alterman I ve ark. (1985) Obsessivecompulsive disorder and serotonin: is there a connection? Biol Psychiatry, 20: Insel TR, Winslow JT (1992) Neurobiology of obsessive-compulsive disorder. Psychiatr Clin North Am, 15: Jenike MA (1998) Neurosurgical treatment of obsessive-compulsive disorder. Br J Psychiatry, 173(Suppl 35): Jenike MA, Breiter HC, Baer L ve ark. (1996) Cerebral structural abnormalities in obsessive-compulsive disorder: a quantitative morphometric magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry, 53: Khanna AK (1989) Presence of a non-hla B cell antigen in rheumatic fever patients and their families as defined by a monoclonal antibody. J Clin Invest, 83: Leonard HL, Lenane MC, Swedo SE ve ark. (1992) Tics and Tourette's disorder: a 2-to 7-year follow-up of 54 obsessivecompulsive children. Am J Psychiatry, 149: Leonard HL, Swedo SE, Lenane MC ve ark. (1993) A 2-to 7- year follow-up study of 54 obsessive-compulsive children and adolescents. Arch Gen Psychiatry, 50: Leonard HL, Swedo SE, Rapoport JL ve ark. (1989) Treatment of obsessive-compulsive disorder with clomipramine and desipramine in children and adolescents. Arch Gen Psychiatry, 46: Lopez-Ibor JJ Jr (1988) The involvement of serotonin in psychiatric disorders and behaviour. Br J Psychiatry, 153(Suppl 3):

9 EÞEL E. Lucey JV, Costa DC, Adshead G ve ark. (1997) Brain blood flow in anxiety disorders. OCD, panic disorder with agoraphobia, and post-traumatic stress disorder on 99mTc HMPAO single photon emission tomography (SPECT). Br J Psychiatry, 171: Lucey JV, O'Keane V, Butcher G ve ark. (1992) Cortisol and prolactin responses to d-fenfluramine in non-depressed with obsessive-compulsive disorder: a comparison with depressed and healthy controls. Br J Psychiatry, 161: Luxenberg JS, Swedo SE, Flament MF ve ark. (1988) Neuroanatomical abnormalities in obsessive-compulsive disorder determined with quantitative x-ray computed tomography. Am J Psychiatry, 145: Machlin SR, Harris GJ, Pearlson GD ve ark. (1991) Elevated medial-frontal cortical blood flow in obsessive-compulsive patients: a SPECT study. Am J Psychiatry, 148: Martinot JL, Allilaire JF, Mazoyer BM ve ark. (1990) Obsessivecompulsive disorder: a clinical, neuropsychological and positron emission tomography study. Acta Psychiatr Scand, 82: McGuire PK, Bench CJ, Frith CD ve ark. (1994) Functional anatomy of obsessive-compulsive phenomena. Br J Psychiatry, 164: McKeon J, McGuffin P, Robinson P (1984) Obsessive-compulsive neurosis following head injury: a report of four cases. Br J Psychiatry, 144: McKeon P, Murray M (1987) Familial aspects of obsessive-compulsive neurosis. Br J Psychiatry, 151: Moret C, Briley M (1991) Platelet 3H-paroxetine binding to the serotonin transporter is insensitive to changes in central serotonergic innervation in the rat. Psychiatry Res, 38: Murphy TK, Goodman WK, Fudge MW ve ark. (1997) B lymphocyte antigen d8/17: a peripheral marker for childhoodonset obsessive-compulsive disorder and Tourette's syndrome. Am J Psychiatry, 154: Nordahl TE, Benkelfat C, Semple WE ve ark. (1989) Cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology, 2: Pauls DL, Alsobrook JP, Goodman W ve ark. (1995) A family study of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 152: Pauls DL, Towbin KE, Leckman JF ve ark. (1986) Gilles de la Tourette's syndrome and obsessive-compulsive disorder: evidence supporting a genetic relationship. Arch Gen Psychiatry, 43: Perani D, Colombo C, Bressi S ve ark. (1995) [18F] FDG PET study in obsessive-compulsive disorder: a clinical/metabolic correlation study after treatment. Br J Psychiatry, 166: Perlmutter SJ, Garvey MA, Castellanos X ve ark. (1998) A case of pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. Am J Psychiatry, 155: Pitman RK, Green RC, Jenike MA ve ark. (1987) Clinical comparison of Tourette's disorder and obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 144: Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM ve ark. (1994) Regional cerebral blood flow measured during symptom provocation in obsessive-compulsive disorder using oxygen 15-labeled carbon dioxide and positron emission tomography. Arch Gen Psychiatry, 51: Robinson D, Wu H, Munne RA ve ark. (1995) Reduced caudate nucleus volume in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 52: Rosenberg DR, Keshavan MS, O'Hearn KM ve ark. (1997) Frontostriatal measurement in treatment-naive children with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 54: Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J ve ark. (1995) Regional Xenon 133 cerebral blood flow and cerebral technetium HMPAO uptake in patients with obsessive-compulsive disorder before and after treatment. Biol Psychiatry, 38: Rubin RT, Villanueva-Meyer J, Ananth J ve ark. (1992) Regional Xenon 133 cerebral blood flow and cerebral technetium 99m HMPAO uptake in unmedicated patients with obsessive-compulsive disorder and matched normal control subjects. Arch Gen Psychiatry, 49: Saxena S, Brody AL, Colgan ME ve ark. (1995) Cerebral metabolic changes with successful paroxetine treatment of obsessive-compulsive disorder versus unipolar depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 7:422. Saxena S, Brody AL, Schwartz JM ve ark. (1998) Neuroimaging and frontal-subcortical circuitry in obsessive-compulsive disorder. Br J Psychiatry, 173 (Suppl 35): Scarone S, Colombo C, Livian S ve ark. (1992) Increased right caudate nucleus size in obsessive-compulsive disorder: detection with magnetic resonance imaging. Psychiatry Res, 45: Schwartz JM, Stoessel PW, Baxter LR ve ark. (1996) Systematic changes in cerebral glucose metabolic rate after successful behavior modification treatment of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 53: Singer HS, Giuliano JD, Hansen BH ve ark. (1998) Antibodies against human putamen in children with Tourette syndrome. Neurology, 50: Stahl SM (1997) Essential Psychopharmacology. New York, Cambridge University Press, s Swedo SE, Leonard HL, Garvey M ve ark. (1998) Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry, 155: Swedo SE, Leonard HL, Kiessling LS (1994) Speculations on antineuronal antibody-mediated neuropsychiatric disorders of childhood. Pediatrics, 93: Swedo SE, Leonard HL, Mittleman BB ve ark. (1997) Identification of children with pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections by a marker associated with rheumatic fever. Am J Psychiatry, 154: Swedo SE, Rapoport JL, Cheslow DL ve ark. (1989a) Increased incidence of obsessive-compulsive symptoms in patients with Sydenham's chorea. Am J Psychiatry, 146:

10 OBSESÝF KOMPULSÝF BOZUKLUÐUN BÝYOLOJÝSÝ Swedo SE, Shapiro MG, Grady CL ve ark. (1989b) Cerebral glucose metabolism in childhood-onset obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 46: Szeszko PR, Robinson D, Alvir JMJ ve ark. (1999) Orbital frontal and amygdala volume reductions in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 56: Thoren P, Asberg M, Bertillson L ve ark. (1980) Clomipramine treatment of obsessive-compulsive disorder, II: biochemical aspects. Arch Gen Psychiatry, 37: Tibbo P, Warneke L (1999) Obsessive-compulsive disorder in schizophrenia: epidemiologic and biologic overlap. J Psychiatry Neurosci, 24: Zohar J, Hermesh H, Weizman A ve ark. (1999) Orbitofrontal cortex dysfunction in obsessive-compulsive disorder? I. Alternation learning in obsessive-compulsive disorder: malefemale comparisons. Europ Neuropsychopharmacol, 9: Zohar J, Insel TR, Berman KF ve ark. (1989) Anxiety and cerebral blood flow during behavioral challenge: dissociation of central from peripheral and subjective measures. Arch Gen Psychiatry, 46: Zohar J, Insel TR, Zohar-Kadouch RC ve ark. (1988) Serotonergic responsivity in obsessive-compulsive disorder: effects of chronic clomipramine treatment. Arch Gen Psychiatry, 45: Zohar J, Mueller EA, Insel TR ve ark. (1987) Serotonergic responsivity in obsessive-compulsive disorder: comparison of patients and healthy controls. Arch Gen Psychiatry, 44: KL N K PS K YATR DERG S 2000 y l abone creti: TL Abone olmak i in: izgi T p Yay nevi nin nolu posta eki hesab na gerekli cretin yat r lmas yeterlidir. Koza sokak. No: 61/3 Gaziosmanpa a - Ankara Tel: Faks: [email protected] 55