HematoLog TÜRK HEMATOLOJ DERNE ÖZET 2012: 2 1

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE HematoLog 2012: 2 1 Dr. Teoman Soysal 1 - Dr. Ahmet Emre E kazan 2 1 İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul 2 Diyarbakır Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Diyarbakır e-posta: soysal12@istanbul.edu.tr Tel: Anahtar Sözcükler Kronik miyeloid lösemi, KML, Philadelphia kromozomu, BCR-ABL, imatinib Kron k M yelo d Lösem, Kl n k Bulgular, Tanı, Tedav ÖZET Kronik miyeloid lösemi (KML) Ph kromozomu taşıyan klonal bir hematopoetik pluripotent kök hücre hastalığıdır ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından yapılan sınıflamalarda miyeloproliferatif bir neoplazi olarak tanımlanır. Miyeloid seri hücrelerinin aşırı ve kontrolsüz çoğalması ile ortaya çıkar. Hastalığın klinik seyrinde üç evre bulunmaktadır. Bu üç evre, hastaların tanı anında büyük çoğunluğunu oluşturan kronik evre (KE), hastalık tedavi edilmeyip doğal seyrine bırakıldığında veya tedaviye yanıt alınamadığında gözlemlenebilen akselere (hızlanmış) evre (AE) veya blastik evre (BE) lerdir. Hastalığın tanısında çevresel kan yayması, kemik iliği incelemesi, moleküler ve konvansiyonel sitogenetik yöntemler kullanılmaktadır. Günümüzde KML tedavisinin amacı BCR-ABL içeren hücreleri yok etmek, böylece moleküler remisyon ve şifa sağlamaktır. KML de ölçülebilir tedavi hedefleri hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt elde etmek ve bunun devamlılığını sağlamaktır. Yeni tanı konulmuş kronik evre KML hastalarında kullanılabilecek çeşitli tedavi yaklaşımları bulunmaktadır. Klasik sitotoksik kemoterapi (örn. hidroksiüre) kronik evre boyunca KML nin denetimini ve hematolojik yanıt alınmasını sağlayabilir, ancak sitogenetik ve moleküler yanıt oluşturmaz. Allojeneik hematopetik kök hücre nakli, uzun süreli remisyon sağlaması ve %50 ye varan kür oranları ile imatinib öncesi dönemde önemli bir tedavi seçeneği olarak KML tedavisinde yer almıştır. BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib mesilat (STI571) 6

2 Kron k M yelo d Lösem Kl n k Bulgular, Tanı, Tedav 7 ve onu izleyen diğer tirozin kinaz inhibitörleri klinik uygulamaya girdikten sonra KML tedavisinde önemli bir dönem başlamıştır. Bu ajanlarla hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıtlar hedeflenebilmektedir. KRON K M YELO D LÖSEM Kronik miyeloid lösemi tan m, epidemiyolojisi ve klinik bulgular Kronik miyeloid lösemi (KML) miyeloid seri hücrelerinin aşırı ve kontrolsüz çoğalmasına yol açan bir hematopoetik pluripotent kök hücre hastalığıdır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından yapılan sınıflamalarda miyeloproliferatif bir neoplazi olarak tanımlanır (1). 9. kromozomdaki Abelson (ABL) protoonkogeni ile 22. kromozomdaki breakpoint cluster region (BCR) geninin 22. kromozom üzerinde füzyonuna yol açan resiprokal bir translokasyon [t(9;22)q34;q11)] sonucu ortaya çıkmış anormal 22. kromozom olan Philadelphia (Ph) kromozomu KML olgularının yaklaşık %95 inde tespit edilmektedir (1-4). KML ilk olarak 1845 yılında lökositoz, masif splenomegali ve splenomegalinin nedenini açıklayacak başka bir etiyolojinin saptanmadığı iki hastada tarif edilmiştir (2). KML nin yıllık insidansı 1-2/ olup erişkin lösemilerinin %15-20 sini oluşturmaktadır. Erkeklerde kadınlardan daha fazla görülür (E/K=3/2) ve her yaşta görülmekle birlikte, hastalara sıklıkla 50 ve 60 lı yaşlarda tanı koyulmaktadır (4). Etiyolojisi bilinmemekle birlikte iyonize radyasyona maruz kalmanın KML riskini arttırdığı bildirilmiştir (5). Hastalığın klinik seyrinde 3 evre bulunmaktadır. Bu üç evre, hastaların tanı anında büyük çoğunluğunu oluşturan kronik evre (KE), hastalık tedavi edilmeyip doğal seyrine bırakıldığında veya tedaviye yanıt alınamadığında gözlemlenebilen ve hastalık progresyonunu gösteren akselere (hızlanmış) evre (AE) veya blastik evre (BE) lerdir. KE-KML beyaz küre sayısında artış ile birlikte kemik iliğinde miyeloid proliferasyonu ve matürasyonu ile ortaya çıkan ancak genellikle komplikasyonların görülmediği dönemdir. Tedavi edilmeyen KE-KML olgularında hastalık, ortalama 3-5 yıl sonra hızlanmış evreye ilerler. Hızlanmış ve blastik evrelere gidiş riski, hastalığın ilk 2 yılında %10, sonraki yıllarda ise her yıl için %15-20 civarındadır. Hastaların büyük çoğunluğunda hastalık sinsi bir başlangıç gösterir. Genellikle rutin testler sırasında saptanan lökositoz ile tanı koyulan bu hastaların %20-40 ı tanı sırasında belirtisizdir. Anemiye bağlı halsizlik, efor kapasitesinde azalma, splenomegaliye bağlı karında şişlik, ağrı, çabuk doyma en sık rastlanan semptomlardır. Trombosit işlev bozukluğuna bağlı kanama ve tromboz; hiperviskozite ve hiperlökositoza bağlı kulak çınlaması, görme bozukluğu, dispne, priapizm, konfüzyon ve koordinasyon bozukluğu gibi semptom ve bulgular KE-KML de daha nadir görülür ve hızlanmış ve blastik evrelere gidişle birlikte görülme sıklıkları artar (6,7).

3 8 2012: 2 1 HematoLog Kronik miyeloid löseminin en sık rastlanan fizik muayene bulgusu splenomegali olup, hastaların yaklaşık %50 sinde saptanmaktadır (8). Dalak büyüklüğü lökosit sayısı ile ilişkili olup, enfarkt gelişmedikçe palpasyon ile hassasiyet saptanmaz (8). Hastaların %10-20 kadarında hepatomegali saptanabilir. Cilt ve diğer doku infiltrasyonları ise nadir görülen bulgular olup AE- veya BE-KML de daha sık görülür (6,7). KML de tanı anında lökositoz tipik bulgudur ve blasttan parçalı nötrofillere kadar granülositer seri olgunlaşmasının tüm evrelerinin görülebileceği bir granülositoz durumu tabloya hakimdir. Miyeloblastlar tipik olarak %1-2 civarındadır ve KE-KML de %10 u geçmez. Bazofil sayısı her zaman artmış olarak bulunur ve hastalığın erken döneminde lökosit sayısı artmadan önce bile tespit edilebilir. Trombosit sayısı hastaların yarısından fazlasında artmıştır ve trombositler görünüm olarak değişkendir. Olguların %25 inde periferik kanda megakaryositlere rastlanır. Lökosit alkalen fosfataz (LAP) skoru KML de düşüktür ancak enfeksiyon varlığında, KML tedavisi sonrasında, AE ve BE esnasında yüksek bulunabilir (6,7). KML de kemik iliği hipersellülerdir ve miyeloid eritroid hücre oranı miyeloid dizi lehine artmıştır (miyeloid/eritroid oranı normalde 3/1 iken KML de 20:1 düzeyinde bile olabilir). Megakaryosit sayısı sıklıkla artmıştır. Fokal, nadiren ciddi oranda kemik iliği fibrozu tabloya eşlik edebilir ve kemik iliği fibrozu, dalak büyüklüğü, çevresel kandaki artmış blast oranı, düşük hemoglobin ve ek kromozomal anomaliler ile ilişkilendirilmiştir (9,10). AE-KML de kemik iliğinde veya çevresel kanda %10-19 blast görülür, bu evrede tedaviye rağmen cevap kaybedilebilir ve kemik iliğinde ilave klonal kromozom anomalileri görülebilir. Tedaviye rağmen organomegalinin devam etmesi ya da artması, kemik ağrısı, ateş, kilo kaybı hızlanmış evrenin klinik özellikleridir. Eozinofil ve bazofil sayısında artma, çevresel kan ve kemik iliğinde immatür hücre sayısının artması, Ph kromozomuna ek olarak başka kromozom anomalilerinin saptanması AE-KML nin laboratuvar bulguları arasındadır. AE- ve BE-KML tanımları Tablo 1 de özetlenmiştir. Kemik iliği veya çevresel kanda %20 ve üzeri blast saptanması veya ekstramedüller (dalak, lenf nodları, cilt, meninksler, kemik) blastik hastalığın gösterilmesi ile ortaya çıkan dönem ise blastik evreyi ifade etmektedir. Çoğu hastada blastik evre öncesinde AE bulguları ortaya çıkmaktadır ancak hastaların yaklaşık %20 sinde öncesinde hiçbir semptom ve bulgu olmaksızın doğrudan BE ye ilerleme görülebilir. AE-KML de görülen bulgulara ek olarak lenfadenopati gelişimi blastik evrenin önemli belirtilerinden birisidir. Akut löseminin bütün belirtileri BE-KML de görülebilir ve BE de yaşam süresi ortalama 4 ay kadardır. Hastalığın klinik gidişi değişkendir. Olguların %10 u ilk 2 yıl içinde kaybedilir, daha sonraki yıllarda beklenen ölüm oranı yaklaşık %20 dir. Değişik risk gruplarını belirleyen prognostik modeller geliştirilmiştir. En sık kullanılan evreleme modeli Sokal indeksidir (12). Dolaşımda bulunan blastlar

4 Kron k M yelo d Lösem Kl n k Bulgular, Tanı, Tedav 9 Tablo 1 KML de Akselere (hızlanmış) ve Blastik Evre Tanımları (Vardiman JW, et al. Chronic myelogeneous leukemia, BCR-ABL1 positive. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., (Eds). World Health Organization classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon 2008:32-37 [11] den uyarlanmıştır). Akselere (hızlanmış) evre* Tedaviye rağmen artan dalak boyutu ve lökosit sayısı (>10 x 10 9 /L) Tedavi ile kontrol altına alınamayan inatçı trombositoz (>1000 x 10 9 /L) Tedavi ile ilişkisiz inatçı trombositopeni (<100 x 10 9 /L) Tanı anındaki karyotipleme sonrasında gelişen klonal sitogenetik evolusyon varlığı Çevresel kanda bazofiller %20 Çevresel kan ve/veya kemik iliğinde %10-19 oranında blast varlığı Blastik evre* Blast oranı %20 Ekstramedüller blast proliferasyonu Kemik iliğinde büyük agregat veya yığınlar halinde blast varlığı *Tanı, listedeki bir veya birden fazla özelliğin varlığı ile konulur. (%), splenomegali, trombosit sayısı, sitogenetik klonal evolusyon ve yaş önemli prognostik faktörlerdir. Ayrıca başka bir prognostik skorlama sistemi olan Hasford indeksi (13) de kullanılabilmekle birlikte, Sokal indeksi günlük pratik uygulamada daha sıklıkla yer bulmuştur. Sokal indeksi: SI = Exp x (yaş ) x (dalak büyüklüğü* ) x [(trombosit sayısı/700) ] x (periferik blast yüzdesi ) *Dalak büyüklüğü kot altı uzunluk cm Sokal risk grubu Risk puanı Düşük risk < 0.8 Orta risk Yüksek risk >1.2 Kronik Miyeloid Lösemi Tan s Kronik miyeloid lösemi sitogeneti i Ph kromozomu 9. kromozomdaki ABL protoonkogeni ile 22. kromozomdaki BCR geninin 22. kromozom üzerinde füzyonuna yol açan bir translokasyon sonucu ortaya çıkmış anormal 22. kromozomdur. KML tanılı hastaların %90-95 inde saptanır. Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemilerinin (ALL) %5 inde, erişkin ALL lerinin %15-30 unda ve akut miyeloblastik lösemilerinin (AML) %2 sinde saptanır. Ph translokasyonu kromozom 9q34 teki

5 : 2 1 HematoLog 3 ABL gen segmentini, kromozom 22q11 deki 5 BCR gen segmentine ekler ve sonuçta hibrit BCR-ABL geni oluşur. Tipik bir konvansiyonel sitogenetik inceleme sırasında 20 metafaz incelenmelidir (4,11). Kronik miyeloid lösemi moleküler geneti i KML de etkilenen genler ABL ve BCR dir. Ph translokasyonu bir füzyon geni olan BCR-ABL nin oluşumu ile sonuçlanır. BCR-ABL geni BCR-ABL geninin 5 ucu BCR den, 3 ucu ABL den gelen eksonlardan oluşur. KML olgularının çoğunda ve Ph (+) ALL hastalarının 1/3 ünde BCR geni majör BCR olarak adlandırılan 12. ve 16. eksonlar arasındaki 5.8 kb lik bir bölgeden kırılmaktadır. Kırılmanın bu bölgeden meydana gelmesi ile 210 kd moleküler ağırlığında BCR-ABL füzyon proteini meydana gelmektedir. KML hastalarının çok az bir kısmında ve ALL lerin 2/3 ünde kırılma e2 ekzonunda oluşmakta minör BCR geni oluşmakta ve 190 kd ağırlığında BCR-ABL proteinini kodlamaktadır. Kırılmanın e19 ekzonunda olmasıyla ise mikro BCR geni oluşmakta ve 230 kd ağırlığında olan BCR-ABL proteinini kodlamaktadır. Kırılmanın ABL de sabit BCR de ise değişken olması, ABL geninin sağlıklı hücreleri transformasyona uğratarak kanser hücresine dönüşmesine neden olduğunu, BCR geninin ise hastalığın fenotipini belirlediğini ortaya koymuştur (4,11). Kronik Miyeloid Lösemide Tedavi Kronik miyeloid lösemi tedavisi Klasik Sitotoksik Kemoterapi KML tedavisinin tarihsel gelişimi Şekil 1 de gösterilmiştir (14) li yıllardan başlayarak ilk zamanlarda en çok kullanılan ilaç olan busulfan, kemik iliği baskılanmasının uzun sürmesi ve bazen geri dönüşümsüz olması nedeniyle günümüzde pek kullanılmamaktadır (15). Hidroksiüre (HÜ), ribonukleotid redüktaz enzimini inhibe ederek DNA sentezini engelleyen bir ajandır. Etkisi çabuk başlar, yan etkisi busulfana göre daha azdır ve günümüzde lökostaz komplikasyonlarını önlemek amacıyla miyeloid hiperplaziyi azaltıp lökosit sayısını hızlıca düşürmek için kullanılmaktadır (16,17). Hidoksiüre ya da busulfan gibi tek bir ajanla kemoterapi kronik evre boyunca KML nin denetimini ve lökosit sayısının normal değerlerde tutulması ve semptomatik splenomegalinin kontrol altına alınmasını sağlayabilir ancak sitogenetik ve moleküler yanıt oluşturmaz ve uzun süreli sağkalım üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur (18). nterferon-alfa ( FN-α) İmatinib öncesi dönemde interferon-alfa (İFN-α) uzun süre ilk tedavi seçeneği olmuştur. İFN-α erken KE-KML olgularında kullanıldığında, olguların

6 Kron k M yelo d Lösem Kl n k Bulgular, Tanı, Tedav 11 ekil 1 Kronik miyeloid lösemi tedavisinin tarihsel gelişimi (Pavlu J. ve ark. larının makalesinden değiştirerek alınmıştır (14)). (OKİT: Otolog hematopoetik kök hücre nakli, Allo-KİT: Allojeneik hematopoetik kök hücre nakli). %70 inden fazlasında hematolojik yanıt (19), %15-30 unda ise majör sitogenetik yanıt alınmıştır (20). Sağkalımda önemli uzama sadece sitogenetik yanıt alınan hastalarda görülmüştür. Tam sitogenetik yanıt alınan hastalarda 10 yıllık sağkalım yaklaşık %80 dir (21). Sitozin arabinozidin interferon alfa tedavisine eklenmesi de bir tedavi seçeneği olarak kullanılmıştır (22). Sitozin arabinozid tedavisinin (20 mg/ m 2 /gün, ayda 10 gün), İFN-α ya (5 MÜ/ m 2 /gün) eklenmesi ile sitogenetik yanıt ve sağkalım avantajı sağlanmıştır. Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Allojeneik hematopoetik kök hücre nakli (AHKHN) ise, uzun süreli remisyon sağlaması ve %50 ye varan kür oranları ile imatinib öncesi dönemde KML tedavisinde önemli bir tedavi seçeneği olarak yer almıştır (14). Ancak transplantasyon işlemine bağlı olarak erken mortalite olasılığı ve graftversus-host hastalığı başta olmak üzere çeşitli komplikasyon olasılıkları vardır. AHKHN in yaşlı hastalarda tedaviyle ilişkili mortalite olasılığı daha fazladır. Hastalığın evresi allojeneik kemik iliği naklinin başarısında önemlidir. Kronik evrede uygulandığında blastik evrede uygulananlara oranla hastalıktan bağımsız yaşam süresi daha uzundur. İmatinib in tedavide kullanıma girmesi ile birlikte KML tanısı ile yapılan transplantasyon sayılarında hızlı bir düşüş olmuş ve AHKHN KML için ilk tedavi seçeneği olmaktan çıkmıştır. Otolog kök hücre nakli (OKHN), 1970 li yıllarda KML tedavisinde yer almışsa da, daha sonraki yıllarda terk edilen bir tedavi yöntemidir.

7 : 2 1 HematoLog Tirozin Kinaz nhibitörleri matinib Mesilat Anormal BCR-ABL gen ürünü normale göre daha fazla tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. ABL spesifik tirozin kinaz inhibitörlerinin (TKİ) selektif olarak lösemik hücre kolonilerinin proliferasyonunu engellediği, normal hücreleri ise daha az etkilediği saptanmıştır. BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib mesilat (STI571) 1998 de klinik uygulamaya girmiş ve KML tedavisinde önemli bir dönem başlamıştır (23). İmatinib Ph (+) KML ve ALL tedavisinde tirozin kinaza yönelik hedeflenmiş selektif bir moleküldür. BCR-ABL otofosforilasyonunun ve substrat fosforilasyonunun inhibisyonunu sağlayarak etkilenen hücrelerin proliferasyonu ve BCR-ABL onkoproteininin etkilerini bloke ederek etki gösterir (24). İmatinib ABL kinaz bölgesindeki aminoasitlere bağlanır ve adenozin trifosfatın bağlanmasını bloke ederek BCR-ABL proteininin inaktif formda kalmasını sağlar. Böylece adenozin trifosfattan fosfat transferini engeller ve sinyal ileti yolaklarını bloke ederek hücre büyümesinin duraklamasına ve hücre ölümüne neden olur. İmatinib kinaz cebini kapladığı zaman BCR-ABL nin etkisi inhibe olur, substratı fosforile edilemez. KE-KML hastalarında imatinib tedavisinin dozu oral olarak 400 mg/gün dür (25). Miyelosüpresyon, ödem, cilt döküntüleri, kas ve iskelet ağrıları, bulantı, kusma, ishal, halsizlik ve başağrısı, doza bağımlı hepatotoksisite gibi yan etkiler görülebilir (26). Bu yan etkiler genellikle tedavinin ilk 4 haftası içinde ortaya çıkar. İlaca bağlı yan etkiler nedeniyle tedavinin sonlandırılması hastaların ancak %5 kadarında görülmüştür. Miyelosüpresyona bağlı gelişen sitopeniler kronik evre KML hastalarında tedaviye birkaç gün ara verdikten sonra düzelebilir ancak ileri evre hastalarda düzelme daha uzun sürede olur. Randomize bir faz III çalışma olan IRIS çalışmasında yeni tanı alan KML hastalarında imatinib mesilat ile interferon-alfa/ara-c kombinasyonu karşılaştırılmıştır (27). Majör sitogenetik yanıt oranı (MSY) ilk yıl sonunda imatinib alan kolda %83, interferon/ara-c alan grupta ise % 20 saptanmış, bu da imatinib mesilatın ilk basamak KML tedavisinde standart seçenek olmasına sebep olmuştur. IRIS çalışmasında 60 aylık izlemde imatinib alan hastalarda majör sitogenetik yanıt %92, tam sitogenetik yanıt ise %87 saptanmış ve elde edilen sitogenetik yanıtın sürekli olduğu görülmüştür (28). KML de imatinib etkinliği 300 mg/gün ve üzeri dozlarda saptanmıştır. 600 mg/gün üzerindeki dozlarda hastaların yaklaşık %25 inde 3. ve 4. derece miyelosüpresyon gözlemlenir, doz azaltıldığında veya tedavi kısa bir süre kesildiğinde miyelosüpresyon ortadan kalkar. Di er Tirozin Kinaz nhibitörleri Dasatinib ve nilotinib imatinibe dirençli ya da tedaviye yanıtın bozulduğu hastalar için geliştirilmiş olan, yakın geçmişte bazı ülkelerde ilk seçenek tedavi olarak da ruhsatlanmış yeni TKİ lerdir.

8 Kron k M yelo d Lösem Kl n k Bulgular, Tanı, Tedav 13 Kronik evredeki KML hastalarında nilotinib ile 6. ayda tam sitogenetik yanıt oranı imatinibe direçli olgularda % 30, imatinibi tolere edemeyen olgularda ise % 35 bulunmuştur (29). Dasatinib ile yapılan bir çalışmada yine kronik evredeki imatinibe direçli olgularda 6. aydaki tam sitogenetik yanıt %22, imatinibi tolere edemeyenlerde ise %56 bulunmuştur (30). İlk basamak tedavide kullanıldıkları faz II çalışmalarda tam sitogenetik yanıt oranı 12. ayda nilotinib (2x400 mg/gün) ile %96-97, dasatinib ile %92 olarak bildirilmiş ve bunu imatinib ile yeni nesil TKİ lerin karşılaştırıldığı çalışmalar izlemiştir (31-33). Bu çalışmalarda da hem dasatinib hem de nilotinib ile 12. aydaki tam sitogenetik yanıt oranı imatinib koluna göre daha yüksek bulunmuştur (dasatinib 100 mg/gün vs imatinib sırasıyla %77 vs %66, p<0.0001) (nilotinib 2x300 mg/gün vs imatinib sırasıyla %80 vs %65, p<0.0001) (34,35). Bu veriler anılan yeni nesil TKİ lerin ilk basamak tedaviler için bazı ülkelerde ruhsatlandırılmalarına yol açmıştır. Ancak henüz uzun dönem karşılaştırmalı sonuçları yeterince bilinmemektedir. Dasatinib ve nilotinib, her ikisi de BCR-ABL geninde gelişen T315I mutasyonuna etkisizdirler. Günümüzde KML tedavisinde izlenebilecek yollar Tablo 2 de özetlenmiştir. KML de ikinci basamak tedaviler ayrı bir bölümde daha geniş anlatılmaktadır. Tablo 2 Kronik Miyeloid Lösemi de Tedavi Önerileri Kronik evre, birinci basamak İmatinib 400 mg/gün * Kronik evre, ikinci basamak İmatinib tolere edilemediginde İmatinibe yanıtsız Nilotinib 400 mg 2x1 veya dasatinib 100 mg/gün Nilotinib 400mg 2x1 veya dasatinib 100 mg/gün Allojeneik kök hücre nakli (yüksek hastalık riski ve düşük transplantasyon riski olan hastalarda) Kronik evre, üçüncü basamak Nilotinib ve dasatinib yanıtsız Allojeneik kök hücre nakli Akselere (hızlanmış) ve blastik evre Birinci basamak İkinci basamak (imatinib dirençli) İmatinib, takiben allojeneik kök hücre nakli Nilotinib veya dasatinib, takiben allojeneik kök hücre nakli (not: Nilotinib BE-KML de ruhsatlı değildir.) * Yakın zamanda pek çok ülkede dasatinib ve nilotinib ilk basamak tedavide kullanım için ruhsatlandırılmıştır.

9 : 2 1 HematoLog Kronik Miyeloid Lösemi Tedavisinde Yan t Takibi Kronik miyeloid lösemide yan t ölçütleri Günümüzde KML tedavisinin amacı BCR-ABL içeren hücreleri yok etmek böylece moleküler remisyon ve şifa sağlamaktır. KML de ölçülebilir tedavi hedefleri hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt elde etmek ve bunun devamlılığını sağlamaktır. Günlük pratikte tirozin kinaz inhibitor tedavisine yanıt değerlendirmesinde European LeukemiaNet (ELN)-Avrupa Lösemi Ağı ölçütleri kullanılmaktadır (36). Bu ölçütlere göre; 1) Tam hematolojik yanıt (THY): Lökosit < 10000/mm³ Trombosit <450000/mm³ Miyelosit + metamiyelosit < %5 Bazofil <%20, blast ve promiyelosit olmaması Ekstramedüller tutulum olmaması Splenomegali tespit edilmemesi 2) Sitogenetik yanıt (SY): Tam sitogenetik yanıt (TSY): Ph (+) metafaz %0 Kısmi sitogenetik yanıt (KSY): Ph (+) metafaz %1-35 Majör sitogenetik yanıt (MSY) (TSY+KSY): Ph (+) metafaz %35 Minör sitogenetik yanıt: Ph (+) metafaz %36-65 Minimal sitogenetik yanıt: Ph (+) metafaz % ) Moleküler yanıt (MY): Majör moleküler yanıt (MMY): BCR-ABL nin ABL ye oranının uluslararası skalaya göre %0.1 olması Tam moleküler yanıt: BCR-ABL mrna transkriptlerinin gerçek zamanlı ve/veya nested PZR ile iki ardışık ölçümde tespit edilememesi (duyarlılık > 10 4 ) olarak tanımlanmıştır. Kronik miyeloid lösemi tedavisinde yanıt hematolojik, sitogenetik ve moleküler olarak değerlendirilmektedir. Hematolojik takip fizik muayene, tam kan sayımı ve çevresel kan yaymasını kapsamakta olup; tam hematolojik yanıta ulaşılana kadar 2 haftada bir, tam hematolojik yanıt oluştuktan sonra da en az 3 ayda bir yapılmalıdır. Sitogenetik takip kemik iliği incelemesinde Ph (+) metafaz bakılması esasına dayanır; sitogenetik yanıt, fluoresans insitu hibridizasyon (FİSH), ve/

10 Kron k M yelo d Lösem Kl n k Bulgular, Tanı, Tedav 15 veya konvansiyonel sitogenetik incelemeleri ile takip edilir. Tam sitogenetik yanıt elde edilene kadar 6 aylık aralar ile ve tam sitogenetik yanıt elde edildikten sonra da yılda bir veya daha seyrek sitogenetik değerlendirme yapılması önerilmektedir. Moleküler izlem periferik kandan moleküler testler (gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu/real time polymerase chain reaction) (GZ-PZR) ile MMY ye ulaşılana kadar 3 ayda bir yapılmalıdır, daha sonrasında ise en az 6 ayda bir tekrarlanmalıdır (36). İlaca yetersiz yanıt ya da yanıtsızlık veya yanıt kaybı durumunda mutasyon analizleri yapılmalıdır. İmatinib tedavisine tam yanıt olduğundan söz edebilmek için yanıt için tedaviye başladıktan sonraki 3 ay içinde tam hematolojik yanıt, 6 ay içinde majör sitogenetik yanıt, 12 ay içinde tam sitogenetik yanıt ve 18. ayda majör moleküler yanıtın sağlanmış olması gerektiği bildirilmektedir (36). Kronik miyeloid lösemi olgularının takibi ayrı bir bölümde daha geniş anlatılmaktadır. Erken KE-KML hastalarında imatinib tedavisine yanıtın değerlendirilmesinde göz önünde bulundurulması gerekenler Tablo 3 te gösterilmiştir. Günümüzdeki bilgiler ışığında imatinib tedavisi, ilacı kesmeyi gerektiren yan etkiler, etkinlik kaybı, nüks ya da hastalık progresyonu olmadığı sürece ömür boyu sürdürülmelidir. matinib Direnci İmatinib tedavisine başladıktan sonra ilk 3 ay içinde tam hematolojik yanıt gelişmemesi, altı ay içinde hiç sitogenetik yanıtın oluşmaması, 12. ayda majör sitogenetik yanıtın oluşmaması ya da 18. ayda tam sitogenetik yanıtın olmaması durumu birincil-primer direnç olarak değerlendirilir. Hematolojik yanıtın ve sitogenetik yanıtın kaybedilmesi ve hastalık ilerlemesi durumunda ise ikincil-sekonder dirençten söz edilir (38-40). Günlük klinik pratikte en sık kullanılan ve klinik öneme sahip olan direnç mekanizması BCR-ABL mutasyonları ile oluşur. Çok sayıda mutasyon değişik derecelerde dirence yol açar. En fazla dirence neden olanlar Y253H, E255K, F317L ve T315I mutasyonlarıdır. T315I yalnızca imatinib değil, dasatinib ve nilotinib direncine de neden olmaktadır (41,42). İmatinibe direnç gelişmesi durumunda direnç nedeni veya mutasyon tipi ve hastanın özelliklerine göre imatinib doz arttrılması (600 veya 800 mg/ gün) ya da sıklıkla başvurulduğu gibi başka bir tirozin kinaz inhibitörü ile tedaviye geçilmesi veya transplantasyon seçilebilecek tedavi yollarıdır. matinib Direnç Geli me Mekanizmalar TKİ lere karşı yanıtsızlık/yanıt kaybı-direnç gelişme nedenleri arasında; (a) hastanın tedaviye uyum(suzluğu)u, (b) diğer ilaçlar ile etkileşim (sitokrom P450 ailesi),

11 : 2 1 HematoLog Tablo 3 Erken Kronik Evredeki Hastalarda İmatinibe Yanıtın Değerlendirilmesi (36,37)* De erlendirme zaman (ay) YANIT Optimal Suboptimal Yan ts z Uyar Başlangıç THY ve en azından minör SY (Ph+ %65) en az KSY (Ph+ %35) 12 TSY yüksek risk; KKA/Ph+ SY yok (Ph+ > %95) THY dan az - KSY dan az (Ph+>%35) KSY (Ph+ %1-35) SY yok (Ph+ > %95) - KSY dan az (Ph+ > %35) MMY dan az 18 MMY MMY dan az TSY dan az - Tedavinin herhangi bir döneminde Stabil veya MMY MMY kaybı/ mutasyonlarβ THY kaybı; TSY kaybı; mutasyonlarϕ; KKA/Ph+ BCR-ABL kopya sayısı artışı; KKA/Ph- KKA: klonal kromozomal anomali, KKA/Ph + : Ph + hücrelerde ek KKA, KKA/Ph-: Ph- hücrelerde ek KKA, THY: tam hematolojik yanıt, KSY: kısmi sitogenetik yanıt, TSY: tam sitogenetik yanıt, MMY: majör moleküler yanıt (BCR-ABL /ABL %0.1), β: imatinibe duyarlı BCR-ABL kinaz alan mutasyonları, ϕ: imatinibe duyarlılığı düşük BCR-ABL kinaz alan mutasyonları *Türk Hematoloji Derneği Kronik miyeloid lösemi ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar Ulusal Tanı ve Tedavi Rehberi. Sürüm 1.01-Mart den ve Avrupa Lösemi Ağı ölçütlerinden uyarlanmıştır. (c) BCR-ABL gen amplifikasyonu, (d) BCR-ABL kinaz mutasyonları, (e) ilacın hücre içine alınmaması/hücre dışına atılması, (f) diğer tirozin kinazların aşırı yapımı, (g) ek sitogenetik anomaliler sayılabilir. Kaynaklar 1. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1): Geary CG. The story of chronic myeloid leukemia. Br J Hematol 2000;110(1): Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst. 1960;25: Goldman JM, Melo JV. Chronic myeloid leukemia advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 2003;349(15):

12 Kron k M yelo d Lösem Kl n k Bulgular, Tanı, Tedav Preston DL, Kusumi S, Tomonaga M, et al. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma, Radiat Res. 1994;137(2 Suppl):S Kantarjian HM, Dixon D, Keating MJ, et al. Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia. Cancer. 1988;61(7): Alimena G, Dallapiccola B, Gastaldi R, et al. Chromosomal, morphological and clinical correlations in blastic crisis of chronic myeloid leukaemia: a study of 69 cases. Scand J Haematol. 1982;28(2): Savage DG, Szydlo RM, Goldman JM. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16-year period. Br J Haematol. 1997;96(1): Georgii A, Vykoupil KF, Buhr T, et al. Chronic myeloproliferative disorders in bone marrow biopsies. Pathol Res Pract. 1990;186(1): Thiele J, Kvasnicka HM, Schmitt-Graeff A, et al. Bone marrow features and clinical findings in chronic myeloid leukemia--a comparative, multicenter, immunohistological and morphometric study on 614 patients. Leuk Lymphoma. 2000;36(3-4): Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008: Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4): Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst. 1998;90(11): Pavlu J, Szydlo RM, Goldman JM, et al. Three decades of transplantation for chronic myeloid leukemia: what have we learned? Blood. 2011;117(3): Medical Research Council s Working Party for Therapeutic Trials in Leukaemia. Chronic granulocytic leukaemia: comparison of radiotherapy and busulphan therapy. Br Med J. 1968;(1): Kennedy BJ. Hydroxyurea therapy in chronic myelogenous leukemia. Cancer. 1972;29(4): Schwartz JH, Cannellos GP. Hydroxyurea in the management of the hematologic complications of chronic granulocytic leukemia. Blood. 1975;46(1): Goldman JM. Chronic myeloid leukemia: a historical perspective. Semin Hematol. 2010;47(4): Kantarjian HM, Smith TL, O Brien S, et al. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. The Leukemia Service. Ann Intern Med. 1995;122(4): Claxton D, Deisseroth A, Talpaz M, et al. Polyclonal hematopoiesis in interferoninduced cytogenetic remissions of chronic myelogenous leukemia. Blood. 1992;79(4): Kloke O, Niederle N, Qiu JY, et al. Impact of interferon alpha-induced cytogenetic improvement on survival in chronic myelogenous leukaemia. Br J Haematol. 1993;83(3):

13 : 2 1 HematoLog 22. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N Engl J Med. 1997;337(4): Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;349(15): O Dwyer ME, Druker BJ. STI571: an inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase for the treatment of chronic myelogenous leukaemia. Lancet Oncol 2000;1: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Chronic Myelogenous Leukemia. Version Thanopoulou E, Judson I. The safety profile of imatinib in CML and GIST: longterm considerations. Arch Toxicol [Epub ahead of print] 27. O Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chroic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348: Druker BJ, Guilhot F, O Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355: Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007;110(10): Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al. Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia. 2008;22(6): Cortes JE, Jones D, O Brien S, et al. Nilotinib as front-line treatment for patients with chronic myeloid leukemia in early chronic phase. J Clin Oncol. 2010;28(3): Rosti G, Palandri F, Castagnetti F, et al. Nilotinib for the frontline treatment of Ph+ chronic myeloid leukemia. Blood 2009; 114: Cortes JE, Jones D, O Brien S, et al. Results of dasatinib therapy in patients with early chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(3): Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24): Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24): Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: Türk Hematoloji Derneği Kronik miyelositik lösemi ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar Ulusal Tanı ve Tedavi Rehberi. Sürüm 1.01-Mart Apperley JF. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007; 8:

14 Kron k M yelo d Lösem Kl n k Bulgular, Tanı, Tedav Litzow MR. İmatinib Resistance Obstacles and Opportunities. Arch Pathol Lab Med 2006;130: Bixby D, Talpaz M. Seeking the causes and solutions to imatinib-resistance in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2011;25(1): Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12: Jabbour E, Soverini S. Understanding the role of mutations in therapeutic decision making for chronic myeloid leukemia. Semin Hematol. 2009;46 (2 Suppl 3):S22-6.