PAMİDRONAT, ZOLEDRONİK ASİT VE KLODRONAT KULLANAN HASTALARDA DİŞ VE ÇENE DEĞİŞİKLİKLERİ VE GİRİŞİM ÖNCESİ YAPILMASI GEREKENLER.

Transkript

1 T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PAMİDRONAT, ZOLEDRONİK ASİT VE KLODRONAT KULLANAN HASTALARDA DİŞ VE ÇENE DEĞİŞİKLİKLERİ VE GİRİŞİM ÖNCESİ YAPILMASI GEREKENLER Bitirme Tezi Stj. Diş Hekimi Eylem PURÇLUTEPE Danışman Öğretim Üyesi: Doç.Dr. Fahri ŞAHİN İZMİR-2011

2 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ 1. GİRİŞ.1 2. KEMİK Kemik Dokusunun Görevleri Kemik Dokusunun Özellikler Kemik dokusunun sınıflandırılması Olgunlaşmamış Kemik Dokusu Olgun Kemik Dokusu Süngerimsi Kemik Sert Kemik Kemiğin Makroskobik Yapısı Kemiğin Mikroskobik Yapısı Kemik Kanalları Kemik lamelleri Havers Sistemi (Osteon) Ara Lamel Sistemi Dış ve İç Çevresel Lamel Sistemi Kemik Zarları (Periosteum ve Endosteum) Kemik Dokusunun Yapısal Elemanları Kemik Oluşumu (Osteogenez) BİFOSFONATLAR Bifosfonatların yapısı Bifosfonatların etki mekanizması Bifosfonatların yan etkileri...23

3 3.4. Bifosfonatların çene kemikleri üzerine etkileri Diş sürme gecikmesi Osteonekroz Osteonekrozun fizyopatolojisi Osteonekrozun histopatolojisi Risk faktörleri Klinik bulgular Osteonekrozun radyolojik ve sintigrafik değerlendirilmesi Ayırıcı tanılar Önleyici tedbirler Osteonekroz tedavisi KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ..47

4 ÖNSÖZ Bu tezin hazırlanmasında yardımlarını benden esirgemeyen tez hocam sayın Doç.Dr. Fahri ŞAHİN e, kardeşim Uzman Dr. Özlem PURÇLUTEPE ye, arkadaşım Stj. Dt. Mikail ÖZMARTI ya, her zaman yanımda olan aileme ve beni hayata bağlayan köpeğimiz Şekere teşekkürlerimi borç bilirm. İZMİR-2011 Stj.Diş HekimiEylem PURÇLUTEPE

5 1. GİRİŞ Diş hekimliği uygulamalarında hastalarda bulunan sistemik hastalıklar, uygulanan tedaviler ve kullanılan ilaçların bilinmesi genel sağlık durumuna yönelik tedbirlerin alınması, komplikasyonların ortaya çıkmadan engellenmesi açısından büyük önem taşır. Sistemik hastalıklar, diş hekimliği uygulamalarında tedaviye yönelik sınırlı uyuşturma uygulamaları, diş hekimliğinin diğer girişimlerinde psikolojik, ilaç yan etkisi ve fokal enfeksiyon odağı oluşturma olasılığından dolayı risk grubunu oluşturur (1). Bu nedenle kardiyovasküler, endokrinolojik, hematolojik ve hepatik patolojileri bulunan hastalara girişimsel işlemler sırasında özen gösterilmelidir (1). Sistemik hastalıkların diş hekimliği açısından bir başka önemi de hastalıklar nedeni ile ortaya çıkan semptomlar ile uygulanan tedavilerin ve kullanılan ilaçların oral etkileridir. Oral lezyonların ayırıcı tanısında sistemik hastalıklar ve ilaç yan etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Günümüzde osteoporoz, bazı metabolik hastalıklar, Paget hastalığı ve multipl miyelom ile meme, akciğer, prostat kanseri gibi çeşitli kanserlerin kemik metazlarının bulunduğu olgularda bifosfonat grubu ilaçlardan yararlanılmaktadır (2). Bifosfonat grubu ilaçların ilgili hasta grubunun tedavisinde oynadıkları önrmli ro tartışılmazdır ancak tedavi sırasında ve sonrasında özellikle çene kemiklerinde istenmeyen yan etkiler görülebilmektedir (3). Bifosfonatların yüksek dozlarda intravenöz uygulanmaları nedeniyle ilaca bağlı bir yan etki olarak çene kemiklerinde osteonekroz gelişebilmektedir (4).

6 2. KEMİK 2.1.Kemik Dokusunun Görevleri Destek dokular arasında gerçek anlamda destekleme görevi yapan dokudur. Organizmaya biçim verir, yükünü taşır. Kemik dokusu da hücreler, ara madde (matriks) ve fibrillerden oluşmasına karşın; doku, hücre dışı öğelerinin kalsifikasyonu ile iskelette destekleyici ve koruyucu bir işleve sahiptir. Kemik matriksinde kalsiyum karbonat ve kalsiyum fosfat gibi mineral tuzları ve bol miktarda kollajen fibril bulunur. Kas ve tendonların tutunma yerleri olan kemikler, hareket etmeye yardımcı olur. Kıkırdaklı balıklar dışında diğer bütün omurgalılarda iç iskeleti meydana getiren dokudur. Vücudun iç organlarının, baş ve göğüs boşluğundaki organların ve kemik iliğindeki kan hücrelerinin korunmasından sorumludur. Vücudumuzdaki en küçük kemikleri oluşturan çekiç, örs ve üzengi kemikleri ise ses iletiminden sorumludur. Bu mekanik işlevleri yanında organizmanın kalsiyum ve fosfor deposudur. 2.2.Kemik Dokusunun Özellikleri Basınç, çekilme, eğilme ve bükülmelere karşı yüksek derecede dayanıklı olan kemik, aynı zamanda oldukça hafif bir materyalden oluşmuştur. Kemik, kaba şeklinden mikroskobik yapısına kadar tüm organizasyon seviyelerinde minimum ağırlık ve maksimum ekonomik materyalle çok büyük bir dayanıklılığa sahiptir. Dayanıklılığı ve sertliğine karşılık bireyin ömrü boyunca yıkılıp yeniden yapılan, canlı ve dinamik bir dokudur. Bütün bu özelliklere sahip olan bu kemik, cerrahi müdahalelerle şekli değiştirilebilen tek dokudur. Kemiğin kullanılmaması sonucunda atrofi (zayıflama, körelme), aşırı kullanılması durumunda da kemik kütlesindeki artışla birlikte hipertrofi (anormal büyüme, irileşme) ortaya çıkar. 2

7 2.3.Kemik dokusunun sınıflandırılması 1. Olgunlaşmamış kemik dokusu (birincil kemik dokusu) ) 2. Olgun kemikk dokusu (ikincil kemik dokusu) a. Süngerimsi Kemik (Spöngiyöz kemik) b. Sert Kemik (Kompakt kemik) Şekil 1: Kemiğin yapısı Olgunlaşmamış Kemikk Dokusu Fötal gelişim ve kemik k onarımı sırasında ilk oluşan kemik dokusudur. Bu yüzden birincil kemik dokusuu da denir. Birim alana düşenn hücre sayısı olgun kemikten daha fazladır. Hücrelerin sentezlediği kollajen fibriller de her yöne dağılarak doku içinde üç boyutlu ağlar oluşturur. Bu yüzden, bu kemiğe ağsıı kemik ya da dokuma kemiği denir. Hâlbuki olgun kemikte fibrillerin dağılımıı kemik lameleri denen düzenli ince tabakaları oluşturur. Olgunlaşmamış kemikk matriksindeki zemin maddesi,, olgun kemik matriksinden daha fazladır.. 3

8 2.3.2.Olgun Kemik Dokusu Olgun kemik erişkinlerde bulunur. Olgunlaşmamış kemik dokusunun yerini aldığından bu kemiğe, ikincil kemik dokusu da denir. Kollajen fibrillerin düzenli dağılmasına bağlı olarak gelişen ince kemik lamelleri olgun kemiğin kendine özgü lameller sistemine sahip olmasına neden olur. Daha az sayıda olan kemik hücreleri lameller üzerinde düzenli bir şekilde yer alır. Kalsiyum tuzları, hidroksiapatit kristalleri şeklinde kollajen fibriller üzerinde birikmiş olup, mineralizasyon tamamlanmıştır. Uzun, kısa, yassı ve düzensiz şekillerde olabilen olgun kemikler süngerimsi kemik ve sert kemik (dolgun kemik) olmak üzere iki tip kemik içerir Süngerimsi Kemik Kısa ve uzun kemiklerin epifiz ve metafizi ile yassı kemiklerin iç kısımlarında yer alan süngerimsi kemik, bulunduğu yerlerde sert kemikten oluşmuş ince bir tabakayla örtülüdür. Süngerimsi kemik birbirleriyle ağızlaşan kemik trabeküllerinden oluşur. Bu görünümü ile süngere benzer. Trabeküllerde bulunan kemik lamelleri birbirine paralel seyreder. Trabeküllerin aralarında birbiriyle ilişkili labirent gibi düzensiz boşluklar vardır. İçleri kemik iliğiyle doludur. Bunlar gerekli olan maddeleri kemik iliğindeki damarlardan kanaliküller vasıtasıyla sitoplazmik uzantıları ile alırlar. 4

9 Şekil 2: Kemiğin makroskobikk ve mikroskobik yapısı Sert Kemik Uzun kemiklerin gövde kısmıı olan diyafiz sert kemikten oluşur. Organizmada bulunan tüm kemiklerin dış yüzeyleri sert kemikle kaplıdır. Kısa ve uzun kemiklerin eklem yüzeylerinde bulunan ince sert kemik tabakası eklem kıkırdağı ile örtülüdür. Çıplak gözle homojen ve dolgunn yapıda olan sert kemiğin, mikroskopta düzenli yerleşim gösteren lamel ve kanal sistemlerii içerdiği görülür. Kemik hücreleri lameller üzerinde bulunur. Bu hücreler, ince kanalcıklar aracılığıyla hem birbirleriyle hem de damar içeren kanallarlaa ilişki kurar. Şekil 3: Kompakt kemiğin yapısı 5

10 Kompakt kemik her zaman sekonder kemikk yapısındadır. Kollajen lifler 3-7 μm kalınlığında birbirine paralel ya da bir vasküler kanal etrafında dairesel olarak dizilmiş lameller halinde düzenlenmiştir. Kan damarlarını içeren bir kanalı saran, konsantrik dairesel lamellerin oluşturduğu yapıya osteon (Havers sistemi) denir. Bu kanallarr Havers Kanalı adını alır. Osteositler lameller arasında sıkışmış lakün içinde yer alır. Kompakt kemiktee bulunan bir başkaa kanal ise Volkmannn Kanalıdır. 2.4.Kemiğin Makroskobik Yapısı Büyümekte olan hayvanların uzun kemiklerin uç kısımlarına epifiz denir. Kemiğin esas gövde kısmına diyafiz, epifizle diyafiz arasındaki en kalın trabeküllerin bulunduğu geçici bölgeyee ise metafiz adı verilir. Femur (uyluk kemiği) ve humerus (üst kol kemiği) gibi uzun kemiklerin ortalarındaa içi kemikk iliğiyle dolu bir boşluk bulunur. Sert kemikten yapılmış kalınn duvarlı bu boşluğa ilik boşluğu (medüllar boşluk) adı verilir. Kemiğin Makroskobik Yapısı a) Uzun kemikler b) Yassı kemikler c) Kısa kemikler 6

11 d) Düzensiz kemikler e) Sesamoid kemikler Şekil 4: Uzun kemiklerin yapısı 2.5.Kemiğin Mikroskobik Yapısı Eğer uzun bir kemiğin gövde kısmından alman eninee bir kesit mikroskop altında incelenirse kemik hücrelerinin, toplam kemik kütlesine göre oldukça az olduğu görülür. Diğer destekk dokularında matriks sadecee organik öğelerden 7

12 meydana geldiği halde, kemikte hem organik hem de inorganik maddeler bulunur. İnorganik maddeler mineral tuzlar ı halinde kemik matriksinde birikir. Organik maddelerin çok büyük bir kısmını kollajen fihriller oluşturur. Bu fibrillerin özel düzenlenmesine bağlı olarak matrikste oluşan kemik lamelleri üzerinde osteosit adı verilen kemik hücreleri bulunur. Lakünler birbirleriyle kanaliküli adı verilen ince kanalcıklarla ilişki kurar. Kanaliküliler, hücrejerarası madde içine girip komşu lakünlerin kanalikülleriyle ağızlaşır. Böylece birbirlerinden ayrı şekilde yer alan lakünler bu küçük kanalcıkların oluşturduğu ağ ile sürekli ilişki halinde bulunur. Bu dar geçitler kemik hücrelerinin beslenmesi için işlev görmektedir. Hâlbuki kıkırdakta besin maddeleri matrikste difüzyonla hücrelere ulaşır. Kemiğin zemin maddesinde kalsiyum tuzlarının birikimi böyle bir yayılmayı olanaksız kılar Kemik Kanalları Kemiğin içinde kan damarlarının dolaştığı kanallara kemik kanallar ı denir. Havers ve Volkmann kanalları olarak iki çeşittir ve sadece sert kemikte bulunur. Havers kanalları sert kemiğin uzun eksenine paralel yerleşim gösterir. Çapı mikron arasında değişir. Gevşek bağ dokusu ile astarlanan Havers kanalında bir veya iki kan damarı bulunur. Bu damarlar çoğunlukla kapiller (kılcal damarlar) ve postkapiller venüllerdir; nadiren arterioller de bulunabilir. Enine kesitlerde yuvarlak boyuna kesitlerde uzun borucuklar şeklinde görülür. Havers kanalları kendirline dikey veya eğik yönde seyreden Volkmann kanalları aracılığıyla birbirleriyle sürekli ilişki kurar. Volkmann kanalları, kemiğin enine yerleşim gösteren kanallarıdır. Kemiğin periosteumundan endosteumuna kadar uzanır. Kemiğe giren damarlar ve sinirler, Volkmann kanalları ile içteki kemik dokusuyla ilişki kurar. Kemik hücreleri, bu kanalların içinde bulunan kan 8

13 damarlarının getirdiği besin maddeleriyle beslenir. Havers kanalları etrafında iç içe yerleşmiş kemik lamelleri varken; Volkmann kanalları etrafında bu lameller bulunmaz Kemik lamelleri Havers lamelleri: Havers kanalı etrafında (osteon-havers sistemi) İnterstisyel (ara) lameller: Osteonların aralarında Sirkumferensiyal lameller: Kemik yüzeylerinde (iç ve dışdairesel lameller) bulunurlar Havers Sistemi (Osteon) Sert kemiğin uzun eksenine paralel duran Havers kanalları etrafında iç içe yerleşmiş kemik lamelleri, yan yana duran silindirik birimler oluşturur. Kemiğin içindeki bu silindirik birimlere Havers sistemi veya osteon denir. Genişlikleri, 4 ile 20 lamelden oluşma durumuna göre değişebilir. Enine kesitlerde Havers sistemi, ortadaki Havers kanalı etrafında iç içe yerleşmiş halkalar şeklinde görünür. Uzunlamasına kesitlerde ise, damar kanallarına paralel, aralıklı bantlar şeklinde görünür Ara Lamel Sistemi Havers sistemleri aralarında değişik büyüklükte düzensiz şekilli ve köşeli lamelli kemik alanları vardır. Bu alanlara ara lamel sistemi (intersitisyel sistem) adı verilir. Havers sistemi ve ara lamel sisteminin s ınırları yapıştırıcı çizgi 9

14 denilen keskin bir hat ile birbirinden ayrılır. Enine kesitlerde sert kemiğin içi, düzenli yuvarlak ve düzensiz köşeli bölgelerden oluşmuş bir mozaik şeklinde görünür Dış ve İç Çevresel Lamel Sistemi Sert kemiklerin dış (periosteumun hemen altı) ve iç (endosteum hemen altı) yüzleri üçüncüdür lamellerle çevrilidir. Bu lameller kemiğin gövdesinin dışında ve içinde iç içe daireler şeklinde uzanır. Bu lamellere dış ve iç çembersel lameller adı verilir. Süngerimsi kemik dokusu da lamellerden oluşmuştur. Ancak, bu lameller sert kemik dokusunda olduğu gibi düzenli yapı göstermez. Süngerimsi kemik ince trabeküllerden oluştuğundan, bunların içinde Havers ve Volkmann kanalları bulunmaz Kemik Zarları (Periosteum ve Endosteum) Kemikler, eklem kıkırdaklarıyla örtülü olan uç kısımlan hariç periosteum denen osteojenik potansiyele (kemik oluşturma özelliği) sahip, sıkı bag dokusu tabakasıyla örtülüdür. Periosteumda kan damarları, lenf damarları ve duyu sinirlerinden oluşan yoğun bir ağ bulunur. Lenf damarları sadece periosteumda bulunur. Kan damarları kemiğin içerisine Volkmann kanalları aracılığıyla girer, Havers kanalları aracılığıyla kemiğin içinde her yöne gider. Duyu sinirleri de kemiği besleyen atardamarlarla birlikte kemiğin içine girerek endosteumu, ilik boşluğunu ve epifiz bölgelerini sinirlendirir. Kafatasının yassı kemikleri süngerimsi kemikten oluşmuştur. Diplö (diploe) denilen ve kalınlığı değişebilen süngerimsi kemik, iç ve dış tarafta sert kemik tabakalar ıyla örtülüdür. 10

15 Kafatasının dış yüzeyindeki periosteuma perikraniyum, iç yüzeydeki periosteuma dura mater adı verilir. Diyafizin ilik boşluğu ve süngerimsi kemiğin boşlukları endosteum denen ince hücresel tabaka ile örtülüdür. Kemikte bulunan tüm boşluklar, Havers kanalları, Volkmann kanalları ve süngerimsi kemiğin ilik boşlukları tamamen endosteum ile örtülüdür. Periosteumun dış tabakasından çıkan kalın kollajen fibril demetleri, içeride kemiğin dış çembersel lamellerine ve ara lamel sistemine kadar girer. Bu fibrillere Sharpey fibrüleri veya delici fibriller adı verilir. Düzensiz birçok kanalı işgal eden bu fibriller kemik lamellerine dikey ve yatay seyrederek ulaşır. Sayıları vücudun farklı bölgelerinde değişiklik gösterir. Kemikte, Sharpey fibrillerine ek olarak çok az sayıda elastik fibril de vardır. Sharpey fibrilleri, Periosteumun alttaki kemiğe tutunmasını sağlar Kemik Dokusunun Yapısal Elemanları HÜCRELER Osteoprojenitör hücre Osteoblast Osteosit Osteoklast LİFLER Kollajen tip I AMORF ARA MADDE Organik komponent İnorganik komponent 11

16 Şekil 5: Kemik Dokusu Hücrelerinin Oluşumu Osteoprogenitor Hücreler Diğer destek dokular gibi, kemik dokusu da embriyonik mezenşimdenn gelişir. Doğum sonrası yapı ve işlev bakımından farklılaşmamış hücre topluluklarına sahiptir. Bu hücrelere osteoprogenitor veya osteojenik hücrelerr denir. Bunlar kemikk hücresi olma yönünde koşullanmış mezenşim hücrelerdir. Olgun (ikincil) kemiklerin zarlarında (periosteum ve endosteum), bu kemiklerin içerdikleri Havers ve Volkmann kanallarının örtüsünde ve büyüyen kemiklerin metafizindeki kıkırdak matriksinin trabeküllerindee bulunurlar. Osteoprogenitorr hücreler kemiklerin normall büyümesi sırasında aktiftir. Erişkinlerde de yukarıdaki söz konusu bölgelerde hareketsiz dururken; kemikte yaralanma ve kırıkların iyileşme bölgelerinde ve kemiğin içten yeniden düzenlenmesi sırasındaa aktive edilerek mitozla bölünüp çoğalırlar. Çoğalan bu hücrelerin bir 12

17 bölümü kemiği oluşturan osteoblastlara dönüşür. Osteogenez (kemik yapımı) durduğunda osteoblastlara da osteoprogenitor hücrelere dönüşebilir. Osteoblastlar Osteoblastlar kemik oluşumundan sorumlu hücrelerdir. Kemikleşme bölgelerinde, gelişmekte olan kemiklerin periosteumunun kemiğe temas eden derin bölgelerinde diziler halinde bulunurlar. Osteoblastlar yüksek metabolik aktiviteye sahip hücrelerdir. Çekirdekleri ökromatin özellikte ve büyük olup, genellikle hücrenin kemik yüzeyinden uzak olan kısmında yer alır. Sitoplazmalan granüllü endoplazmik retikulumca zengindir. Çok iyi gelişmiş Golgi kompleksi, çekirdek ile hücrenin tabanı arasında yer alır. Mitokondrileri uzun ve oldukça fazla sayıdadır. Osteoblastlar yüksek seviyede alkalen fosfataz aktivitesi gösterirler. Bu da kemik matriksinde kalsiyum depolanmasını osteoblastların düzenlediğini gösterir. Bu hücreler kemik matriksinin organik kısmını yani kollajen fibrilleri, proteoglikanları, glikozaminoglikan ve glikoproteinleri salgılar. Henüz kireçleşmemiş olan bu tür organik maddeye osteoit denir. Osteositler Kalsiyum tuzlarının birikmesiyle kireçleşmiş kemik matriksi içinde hapsolan osteoblastlara osteosit denir. Dolayısıyla osteositler, tamamen olgunlaşmış 13

18 kemik hücrelerdir. Yassı şekilde bir yapıya sahip olan bu hücreler ince sitoplazmik uzantılara sahiptir. Bu uzantılar kanaliküli denilen küçük kemik kanalcıkları içinden geçerek komşu osteositlerinkiyle ilişki kurar. Osteositlerin kemiğin diğer hücre tiplerine dönüşebilme özelliği vardır. Öyle ki kemik yıkımı sırasında içinde bulundukları lakünlerden dışarı çıkınca hemen dinlenme halindeki osteoprogenitor hücrelere, bunlar da osteoblastlara dönüşebilir. Osteoliz olayı aktif fizyolojik bir olay olup, osteosit etrafındaki kemik matriksinin değişime uğratılması ve kemik tuzlarının geri emilmesidir. Osteoklastlar Kemiğin yeniden biçimlenme süresince çözünüp çevre dokularca emilmesinden sorumlu çok çekirdekli hücreler olan osteoklastlar, monositlerin birleşmesiyle meydana gelir. Kökeni ve işlevi göz önüne alındığında makrofajlara çok benzerler. Özellikle kemik yıkımının olduğu bölgelere yakın bulunan, m çapında ve 50'ye yakın çekirdeği olabilen dev hücrelerdir. Kalsiyumun kemik dokusundan kana salınmasında aktif rol oynayarak, vücut sıvılarında kalsiyum derişiminin homeostatik düzenlemesinde çok önemli rol oynar. Osteoklastlann yer aldığı kemik yüzeyindeki sığ çukurlara Howship çukurları adı verilir. Kemik yıkımından aktif olarak sorumlu olan osteoklastlarda çok belirgin bir kutuplaşma göze çarpar. Çekirdekler daha çok hücrenin dış yüzeyine yani düzgün hatlı kısmına yakın yer alırken, kemiğin yıkımından sorumlu olan tarafta hücre zarı girintili ve çıkıntılı bir hal alır. Buraya dantel kenar adı verilir. Hücre zarının içeri yaptığı derin girinti ve dışarıya yaptığı uzun çıkıntılarla osteoklastın tipik görüntüsü ortaya çıkar. Osteoklastların dantel kenarının işlevi kemik yıkımı ile ilişkilidir. Kandaki kalsiyum seviyesinin düzenlenmesi, kemikte birbirine zıt çalışan iki hormonla kontrol edilir. Bunlar paratiroit bezinden salgılanan parathormonu ve tiroit bezinden salgılanan kalsitonindir. Parathormonu kemik 14

19 yıkımını uyararak kalsiyumun kemikten kana geçmesine neden olurken, kalsitonin kalsiyumun kemikten ayrılmasını baskılar. Parathormonu kemiğe ulaştığında osteosit, osteoklast ve etrafındaki kemik matriksi üzerine mikroskopta görülebilen bir etki yapar. İnorganik komponent Kuru ağırlığının % 65 ini oluşturur. -Kalsiyum fosfat (%85) -Kalsiyum karbonat (%10), -Kalsiyum florid, magnezyum florid, hidroksit ve sulfat bileşikleri ile sodyum ve potasyum oluşturur. Kalsiyum ve fosfor hidroksiapatit kristallerini oluştururlar. Organik Komponent Kuru ağırlığının % 35 ini oluşturur. Kollajen tip I %90-95 i Glikozaminoglikanlar -Kondroitin sülfat -Keratan sülfat -Hiyaluronik asit 15

20 Proteoglikanlar ve agregatları -Glikoproteinler -Osteonektin - Osteokalsin - Osteopontin - Kemik sialoproteini Zemin maddesi Kemik matriksi iki esas öğeden oluşmuştur. Bunlardan birisi organik matriks, diğeri ise inorganik matrikstir. Kemiğin % 67'sini inorganik bile şenler (kalsiyum, potasyum, sodyum, magnezyum, karbonat ve fosfat), % 33 ünü ise organik bileşenler oluşturur. Erişkin memelilerde, organik bile şenlerin % 95'i kollajendir. Kemik matriksinin zemin maddesi glikozaminoglikanlar ( kondroitin sülfat, keratan sülfat ve hiyaluronik asit), osteokalsin, osteonektin ve osteopontin gibi küçük glikoproteinler ve birkaç sialoproteinden oluşur. Kollagen Kemikteki kollajen, bağ dokusundakine benzer. Organik kemik matriksinin temel yapısal birimini oluşturan kollajeni çoğunlukla tip I kollajen, daha az miktarda tip V kallojendir. Çok sert olmasına karşın, kemiklerin kolay kırılmamasını sağlayan öğeler bu kollajen fibrillerdir. Kollajen fibriller, hidroksiapatit kristallerinin birikmesi için organik çerçeve görevi görür. Bu kristaller, kollajen fibriller üzerinde minik tabakalar ve çubukçuklar oluşturacak 16

21 şekilde birikir. Protein-kristal kombinasyonu kemiğin güçlü, yerine göre esnek ve kırılmaya çok dayanıklı sağlam bir doku olmasına yol açar. Kemiğin İnorganik Kısmı Kemik dokusuna inorganik maddeler sertlik kazandırır. İnorganik maddelerin başında %85'lik bir payla kalsiyum fosfat bunu %10 ile kalsiyum karbonat takip eder. Ayrıca, az miktarlarda olmak üzere kalsiyumflorit, magnezyum florit, magnezyum hidroksit ve magnezyum sülfat bileşikleri bulunur. Bundan başka sitrat iyonları ve karbonat iyonları da yer alır. Bebeklerde ve çocuklarda, D vitamini eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkan ve kemik büyümesinde bozukluğa neden olan raşitizm hastalığında, kemiklerin sertliğini sağlayan kalsiyum fosfatın yeterince birikmemesi nedeniyle kemikler yumuşar, basınç altında kolayca bükülür ve büyümesi durur. Kemik, zayıf asitler veya şelat yapan ajanlarla muamele edilirse, inorganik tuzlar kemikten ayrılır. Böylece, minerallerinden yoksun olan kemik sertliğini yitirir; ancak sağlam ve bükülebilir özelliğe sahip olur. Organik maddeler kemikten ar ındırılırsa da kaba yapı yine korunur. Bir dereceye kadar mikroskobik yap ıda da değişiklik olmaz; ancak gerilme direncinin çoğunu yitiren kemik bir porselen gibi çok kolay kırılabilir hale gelir. Bütün bunlardan anlaşıldığı gibi, kemiğin sertliği inorganik öğelerine; yüksek seviyedeki dayanıklılığı ve esnekliği ise başta kollajen olmak üzere organik matrikse bağlıdır Kemik Oluşumu (Osteogenez) İntramembranöz kemikleşme: Kafatasının yassı kemikleri, mandibula ve 17

22 maxillanın bazı kısımları bu tür kemikleşmeyle meydana gelir. Endokondral kemikleşme: Kısa ve uzun kemikler bu tür kemikleşmeyle meydana gelir. Zarlararası Kemikleşme (İntramembranöz Kemikleşme) Damardan zengin mezenkimal doku içinde oluşur. Mezenkimal hücreler osteoblastlara farklılanır ve kemik matriksi salgılamaya başlar. Oluşan primer kemik spikülleri ve trabekülleri anastomozlaşarak ağsı kemik dokuyu oluşturur. Kalsifikasyonun ardından matriks arasında kalan osteoblastlar osteositlere dönüşür. Çevredeki mezenkimal dokudaki indiferensiye hücreler çoğalarak osteoblastların kaynağı olan osteoprojenitör hücreleri oluşturarak kemik dokunun gelişimine katkıda bulunur. Kalsifiye olmayan çevre mezenkim periosteum ve endosteuma dönüşür. Frontal {alın kemiği), parietal (üstkafa kemiği), oksipital (artkafa kemiği) ve temporal. (şakak kemiği) kemikler gibi kafatasının bazı yassı kemikleri ile mandibula (altçene kemiği) ve maksillanın (üstçene kemiği) bazı kısımları bu tür kemikleşme ile meydana gelir. Süngerimsi kemiğin sürekli kalacağı bölgelerde, trabeküller artık daha fazla devam etmez; damarlı bağ dokusu da yavaş yavaş kan hücrelerini üretecek olan hemopoietik doku haline dönüşür. Enkondral (endokondral) kemikleşme Minyatür hiyalin kıkırdak modelin oluşumu, interstisyel ve apozisyonel yolla büyümesi 18

23 Kıkırdak modelin yerini kemik dokunun alması; - Kıkırdak modelin merkezindeki kondrositlerin hipertrofisi, - Sitoplazmalarında glikojen birikmesi, - Lakünaların genişlemesi ve kıkırdak matriksin azalması, - Kıkırdak matriksin kalsifikasyonu, - Perikondriumda kemik yakalık oluşumu (intramembranöz kemikleşme ile) - Kondrositlerin dejenerasyonu ve ölümü, - Osteojenik tomurcukla birlikte bu alana gelen osteoblastların kemik matriksi salgılaması. 3.BİFOSFONATLAR Bifosfonatlar osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde etkili tedavi edici ajanlardır (5). Klinikte Paget hastalığı, tümörle ilişkili kemik hastalığı gibi kemik yıkımının arttığı durumlarda da kullanılmaktadır. Ayrıca ektopik kalsifikasyonlu ve kemikleşmeli (osifikasyonlu) hastalıklara sahip hastalarda kalsifikasyon inhibitörü olarak da kullanılırlar.(6,7) 3.1.Bifosfonatların yapısı Günümüzde kullanılan kemik rezorpsiyon inhibitörlerinden biri olan bifosfonatların yapısı pirofosfatlara benzerdir. Pirofosfatlar insan metabolizmasının normal bir ürünü olup serum ve ürinde bulunur ve kalsiyumşelat özelliklerine sahiptir (8,9). Bifosfonatlar, inorganik pirofosfatın P-O-P grubu yerine, P-C-P grubu içeren ve bu gruptaki karbon atomu üzerinden sübstitüe 19

24 edilmiş organik analoglarıdır. İki C-P bağı aynı karbon üzerinde olduğu için bu bileşikleree geminal (ikiz) bifosfonatlar adı da verilmektedir (8,10). Pirofosfatlar, in vivo olarak çok kararlı moleküller değildir ve pirofosfataz ve alkalen fosfataz aktivitesinin sonucu olarak kararsız P-O-P bağı hızlıca hidrolize olur (11). Bifosfonatlar enzimatik hidrolize (alkalen fosfataz ve pirofosfataz) tamamen dayanıklıdır ve kimyasal olarak oldukça kararlıdır. Bifosfonatların, pirofosfatlar gibi hidroksiapatit (HA) moleküllerine yüksekk afiniteleri vardır ve kristal oluşumunu, çözünmelerini inhibe ederler ve kemikk mineraline kuvvetli şekilde bağlanırlar. Sekil 6: Bifosfonat ve pirofosfatın kimyasal yapısı Farklı bifosfonatlar P-C-P yapısındaki karbon k atomundaki 2 kenar zincirlerinn değiştirilmesi ile (R ve R ) oluşturulmu uşlardır (10). Kemik mineralinee bağlanmaa R1 deki hidroksil grubunun varlığıyla arttırılmıştır. R2 yapısı ve 3 boyutlu yapı bifosfonatın hücresel etkilerini ve kemik rezorpsiyonuna etkisinii belirler. Kenar zincirlerin değişimi her bifosfonatın kimyasal, fizikokimyasal ve biyolojik karakterlerinde değişik varyasyonlara sebep olur (10). Her bifosfonatınn 20

25 kenar zinciri ile tanımlanan kendi aktivite profili vardır. Birinci jenerasyon bifosfonatlarda (etidronat, klodronat) alkil, ikinci jenerasyon bifosfonatlarda (tiludronat, alendronat, pamidronat ve neridronat) amino, üçüncü jenerasyon bifosfonatlarda (risedronat, ibandronat, zoledronat, inkandronat, olpandronat ) siklik kenar zinciri bulunmaktadır (12). 3.2.Bifosfonatların etki mekanizması Yapılan çalışmalarda bifosfonatların osteoklastlar üzerine direkt etkilerinin olduğu tespit edilmiştir. Bifosfonatların osteoklast prekürsörlerinin toplanmalarını ve proliferasyonlarını azaltma ve osteoklast apoptozisine sebep olduğu bildirilmiştir. Kemik turnoverı sırasında, matrikse bağlanan bifosfonatlar osteoklastlar tarafından fagosite edilir ve osteoklastların içindeki bifosfonatların akümülasyonu, osteoklastların şeklini değiştirir ve tırtıllı kenarın (ruffled border) bozulmasına yol açarak apoptozisine neden olur (13). Bifosfonatların üç boyutlu yapısı kalsiyum gibi çift değerli metal iyonlarının şelasyonuna izin verir bu da bifosfonatların hızlıca dolaşımdan aktif kemik remodelingi sağlanan hedef hidroksil apatit bölgesine geçişini sağlar (14). Matrikse bağlanan bifosfonatlar, osteoklastların altındaki resorptif lakünalardaki ph azalınca serbest hale gelir (14). Bifosfonatlar kimyasal özellikleri ve moleküler etki mekanizmalarına göre nitrojen içerenler ve içermeyenler olarak 2 genel gruba ayrılabilir (15,16). Nitrojen içermeyen, klodranat, etidronat ve tiludronat gibi basit bifosfonatlar 21

26 pirofosfatlara benzer ve nonhidrolize ATP (adenozin trifosfat) analogları gibi osteoklastlarda hücre içine akümüle olur ve çok sayıda intraselüler metabolik enzimi inhibe ederek apoptozise neden olurlar (14). Osteoklastlarla birleşen basit bifosfonatlar, adenozin monofosfat (AMP) ile kondensasyona uğrar ve bu kondensasyon reaksiyonundan oluşan metabolitler hücre içine akümüle olur. İntraselüler enzimlerin inhibisyonunu takiben hücresel fonksiyonlar bozulur ve kümülatif hücre sitotoksisitesi, osteoklast apoptozisine sebep olarak kemik rezorbsiyonunu inhibe eder (14). Pamidronat, risedronat, zoledronat ve alendronat gibi nitrojen içeren bifosfonatlar (N-bifosfonat), kolestrol biyosentezindeki mevalonat yolunu inhibe ederler. Osteoklast apoptozisine neden olurlar ve böylece basit bifosfonatlardan farklı bir yolla kemik rezorpsiyonunu inhibe ederler (14). N- bifosfonatlar özellikle mavelonat yolundaki geranil pirofosfatın, farnesil pirofosfata dönüşümünü katalize eden farnesil pirofosfataz sentezini inhibe ederler. Bu durum hücresel fonksiyonlarda gerekli birçok proteinin prenilasyonunda kullanılan izoprenid lipid üretimini azaltır. Bu olaylarda osteoklast aktivitesinde azalma ve artan apoptozis ile sonuçlanmaktadır (17). Bifosfonatlar ayrıca kemik iliği stromal hücreleri ve osteoblastları etkileyerek osteoklastik aktiviteyi indirekt olarak inhibe ederler. Osteoprotegrin (OPG) ve Nükleer faktör kappa B ligand reseptör aktivatörü (RANKL), osteoklast formasyonu ve kemik rezorpsiyonunun düzenlenmesinde etkili iki moleküldür. RANKL osteoklast farklılaşması ve aktivasyonunu indüklerken, OPG bu mekanizmayı bloke etmektedir. Normalde osteoblastlar, osteoklast toplanmasını arttırır ve osteoblast hücre yüzeyi RANKL ile hematopoetik osteoklast prekürsör hücrelerindeki RANK etkileşimi ile aktive eder. Bu etkileşimi korumak için osteoblastlar OPG salgılar. OPG, osteoklast toplanmasını inhibe etmek ve 22

27 osteoklast osteoblast dengesini kontrol etmek için RANKL ile RANK için yarışan çözünebilen sahte hedef reseptörlerdir (18,19). Bifosfonatlar kemik iliği stromal hücreler ve osteoblastlar aracılığı ile RANKL ekspresyonunu inhibe eder ve OPG üretimini arttırır. Böylece RANK RANKL etkileşimi bozulur. Bu sinerjistik olaylar osteoklast toplanmasının supresyonunu ve kemik resorpsiyonunun azalmasına sebep olur (20,21). Bifosfonatların kemikteki metabolik aktivitesi doku, hücre ve moleküler seviyelerdedir (22,23). Bifosfonatların doku seviyesindeki etkisi kemik turnoverında azalma sağlamaktır ve bu durum hem kemik rezorpsiyonu hem de kemik formasyonunda azalma şeklinde görülür (10). Bifosfonatlar hücresel düzeyde, osteoklastları hedef alırlar ve onların fonksiyonunu birçok yolla inhibe ederler. Laktik asit üretimini azaltırlar, lizozomal enzim inhibisyonu yaparlar, osteoklast morfolojisi ve mobilitesini etkilerler, osteoklast toplanmasını inhibe ederler, osteoklast ömrünü kısaltır ve bu hücrelerin kemik yüzey aktivitesini inhibe ederler (24). Bifosfonatların moleküler düzeydeki etkileri ise ATP analoglarıyla metabolize olarak veya protein prenilasyonunu inhibe ederek gerçekleşmektedir (9). Şekil 7: Bifosfonatların kemik rezorsiyonunu inhibe etme yolları 23

28 Bifosfonatlarr oral biyoyararlanımı düşükk olan ilaçlar olup sistemik biyoyararlanımları %1-%10 arasındadırr (6). Bifosfonatlar iskeletle bütünleşince, sadece fizyolojik kemik turnoverı sırasındaki yıkımlarla kemikten serbest hale gelirler. Rat ve farelerdeki insanlarda >10 yıldır (10). iskeletsel yarı ömür 3 ve 122 ay arasında iken 3.3.Bifosfonatlarınn yan etkileri: Bifosfonatlarr genellikle iyi tolere edilen ilaçlardır. Oral yolla kullanıldıklarında bulantı, kusma, diyare, gastrointestinal kanalda irritasyon, özefagus ülserleri gibi sindirim sistemi rahatsızlıklarına neden olabilir (6). İntravenöz kullanımda ise ateş, miyalji ile karakterizee kısa süreli akut reaksiyonlara ve influenza benzeri yan etkilere neden olabilecekleri bildirilmiştir r (25). 24

29 Ayrıca hipokalsemi, sekonder hiperparatiroidi, kas iskelet sistemi ağrıları, çene nekrozu ve göz yakınmaları yaratabilir. Pamidronat ve zoledronik asitte renal toksisite görülebilmektedir. Deri lezyonları, oral ülserler, hepatit ve özefagus kanseri ile ilgili bazı olgular bildirilmiştir. Atrial fibrilasyon ve femur diyafizi atipik kırıkları ile bifosfonat kullanımı ilişkisi çok kesin değildir. Genel olarak intravenöz bifosfonatlar oral bifosfonatlara göre daha güçlüdür ve bifosfonatlarla ilişkili yan etkilerin şiddeti doza ve güçlerine bağlıdır (26). 3.4.Bifosfonatların çene kemikleri üzerine etkileri Diş sürme gecikmesi Pediatrik dönemde uygulandığı takdirde diş sürme fizyolojisi için gerekli olan osteoklastik aktiviteyi baskıladığı için diş sürme yolunda direnç oluşmasına ve buna bağlı olan erüpsiyonda gecikmeye neden olmaktadır (27). Klinik ve deneysel çalışmalar bifosfonatların diş sürmesini geciktirdiğini ya da inhibe ettiğini göstermiştir. Bifosfonat kullanımına bağlı nadir olarak molar dişlerin alveol kemiğine ankilozu gözlenmiştir (28). Pediatrik hasta grubunda etik açıdan bu konuda klinik çalışma yapılması sınırlıdır. Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada bifosfonatların anlamlı ölçüde ortodontik diş hareketini azalttığı belirlenmiştir. Osteopetroziste olduğu gibi alveol kemiğinde diş hareketlerine karşı direnç oluşmaktadır Osteonekroz 25

30 Son yıllarda bifosfonatların özellikle intravenöz uygulanan nitrojenli bifosfonatların-çene kemiklerinde osteonekrozlara neden olabileceğine dair giderek artan yayınlar mevcuttur. Bununla ilgili ilk olgu 2003 yılında Migliorati (29) tarafından bildirilmiş, yine 2006 yılında yaptığı derlemede bifosfonata kullanımına bağlı olarak 200 den fazla osteonekroz olgusu olduğunu bildirmiştir (2). Bifosfonata bağlı osteonekroz, bu ilacı kullanan ancak baş ve boyun bölgelerine radyoterapi almamış haslarda, oral kavitede görülen nekrotik kemik gelişimi olarak tanımlanmıştır (2). Bu nekrozlar her iki çenede veya damakta belli bir bölgede kemiğin açığa çıkması ve bu durumun en az 6-8 hafta iyileşmemesi ile karakterizedir (25). Bifosfonat kullanımına bağlı oluşan osteonekroz insidansı %1,3-7 arasında bildirilmiştir. En sık olarak da meme kanseri ve multipl miyelom olgularında rastlanıldığı bildirilmiştir (25). Woo ve arkadaşlarının araştırmalarına göre bifosfonata bağlı osteonekroz olgularının neredeyse tümünde (% 94) yüksek dozda uygulanan intravenöz bifosfonat (başta zoledronik asit ve pamidronat) tedavisinin sorumlu olduğu anlaşılmıştır (30). Yapılan değerlendirmelere göre bifosfonat tedavisi sonucu oluşan osteonekrozların %46,5 i multipl miyelom, %38,8 i metastatik meme kanseri, %66,2 si prostat kanseri, %4,1 i osteoporoz, %3,5 i diğer metastatikkanserler,%0.8 i Paget hastalığında görülmektedir (27) Osteonekrozun fizyopatolojisi Bifosfonatların kullanımına bağlı gelişen osteonekrozların fizyopatolojisi henüz tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Bifosfonatların osteoklastlar 26

31 üzerindeki inhibe edici etkisi kemiğin yeniden yapılanmasını ve muhtemelen anjiogenezisi baskıladığı ve sonuç olarak da çene kemiklerinde osteonekroza neden olabileceği öne sürülmüştür (31,32). Çene osteonekrozunun diğerlerinden farklı olarak sıklıkla maruz kaldığı travma nedeniyle üzerindeki ince periost ve mukozanın bütünlüğünün kolaylıkla bozularak mikroorganizmaların bölgeye yerleşmesine imkan sağlamasına bağlı olduğu düşünülmektedir (33). Bifosfonatlar alveol kemiği gibi yüksek yenilenme oranına sahip olan kemiklerde ve komşu yumuşak dokuda yüksek oranda birikirler. Buna bağlı olarak mukoza bütünlüğünün bozulması halinde yara iyileşmesinin gerçekleşmediği ve açıkta kalan çene kemiklerinde sekonder enfeksiyonların oluştuğu, ilerleyen dönemde de osteonekroza dönüştüğü düşünülmektedir (27). Bifosfonatlar terapötik dozlarda kullanıldıklarında osteoklastların rezorptif aktivitesini inhibe ederken, osteoblastları ise stimüle ederler. Osteoblastların reseptör aktivatör nükleer kappa β ligand (RANKL) üreterek uyardığı fizyolojik kemik rezorbsiyonunu ise engellemezler ve kemik metabolizmasına daha az sitotoksik etki oluştururlar (27). Bifosfonatların yüksek dozda kullanılmasıyla hem osteoblastlar hem de osteoklastlarda hücre içi kalsiyum birikmesine neden olarak sitotoksik etki oluşturur. Buna bağlı olarak kemik yenilenme mekanizması bozulur ve gereken remodelasyon gerçekleşemez. Kemikte yenilenmenin azalması avasküler nekroz riskini arttırır. Kemikte osteoklastik aktivite başladığı zaman oluşan yeni kemik matriksinin matürasyonu için sitokinler ve büyüme faktörleri salgılanır. Kemikte rezorbsiyonun azalmasıyla birlikte apozisyonda azalmaya başlar; kemik tamir 27

32 metabolizması, büyüme gelişme kapasitesi ve kalitesi bozulur. Travma, periodontal hastalık, periradiküler lezyon ya da dental işleme bağlı gelişen nekrozlarda osteoklastlar, nekrotik kemiği ortadan kldırmak için gerekli aktivasyonu gösteremezler. Nekrotik doku hacmmi yeterli seviyeye ulaştığı zaman ise lokal değişiklikler başlar (27). Oral kavitenin geniş bir mikrofloraya sahip olması ve buna bağlı olarak asla aseptik bir ortam oluşturulamaması ve travmaya yatkın olması çene kemiklerinde osteonekroz oluşması riskini arttırır. Tüm iskelet sisteminden farklı olarak çene kemikleri dişler aracılığı ile sürekli dış çevreyle ilişkidedir. Vaskülarizasyon özellikleri nedeniyle %60 mandibula, %30 maksillada osteonekroz görülürken,%10 her iki kemikte birlikte görülebilmektedir (27). Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Birliği (AAOMS) tarafından belirlenen kmik metabolizması ile ilişkili serum parametreleri arasında kalsitonin, tiroid stimülan hormon, FT3, FT4, N-telopeptit, C-telopeptit, 25 hidroksi D vitamini, kemiğe özgü alkalen fosfataz, osteokalsin, paratiroid hormon ve TLX telopeptit sayılmaktadır. Normal kemik dengesi için kemik içinde sağlıklı bir kan akımı şarttır. Bu nedenle, kemiğin yeniden yapılanmasındaki baskılanmanın yanında bifosfonatların kemik içindeki kan akımını da değiştirebileceği ve sonuçta osteonekroz gelişimi için ideal bir çevre oluşturabileceği de belirtilmiştir (2). Tanvetyanon ve Stiff (34), dişler aracılığıyla dış çevreyle sürekli ilişkisi olan maksilla ve mandibulanın devamlı bir inflamasyona maruz kaldığı, böylece ilgili kemiklerde devamlı kemik yıkım ve yapımının oluşacağı, bu nedenle de maksilla ve mandibulanın osteonekroz gelişimine diğer kemiklerden daha yatkın olduğu bildirilmiştir. 28

33 Lehrer ve arkadaşları bifosfonatlarla ilişkili çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun genetik mutasyona bağlı olarak hassas bireylerde oluştuğu hipotezini savunmuşlardır. Matriks metalloproteinaz ailesinden matriks metallopeptidaz-2 (MMP2) genindeki mutasyonun bifofonatın yarattığı osteonekrozla ilişkili olabileceğini düşünmüşlerdir. Ayrıca zoledronat ve alendronatın neden olduğu atrial fibrilasyonla vücutla ilişkili tek genin MMP2 olduğu belirlenmiştir (27) Osteonekrozun Histopatolojisi Bifosfonata bağlı oluşan osteonekrozun histolojik yapısı incelendiğinde kemik iliğinde fibrozisle birlikte akut-kronik inflamatuar hücreler, plazma hücreleri ve çeşitli fungal-bakteriyel mikroorganizma kolonizasyonları görülmektedir. Mikrobiyolojik incelemede primer olarak aktinomiçesler olmak üzere, enterokoklar, kandida albikans, hemofilus influenza, alfa hemolitik streptokoklar, laktobasiller, enterobakterler ve klebsiella pnömonia türleri izole edilmiştir (27) Risk faktörleri Bifosfonatlara bağlı çene kemiklerinin osteonekrozu, klinik olarak spontan gelişebileceği gibi herhangi bir oral cerrahi işlem sonrası veya bir patoloji sonrasında da gelişebilir (3). Bifosfonata bağlı osteonekroz oluşumunda risk 29

34 faktörleri genellikle üç büyük kategoride gruplandırılmıştır. Bunlar ilaçla ilgili risk faktörleri, lokal risk faktörleri ve demografik/sistemik risk faktörlerini kapsamaktadır. Ayrıca son zamanlarda kortikosteroid, talidomid, sigara ve alkol kullanımı, diyabet, kötü ağız hijyeni ve kemoterapötik ajanlar gibidiğer faktörlerin de olduğu düşünülmektedir (35). İlaca bağlı risk faktörleri; -kullanılan bifosfonatın çeşidi (zoledronat >pamidronat >alendronat > klodronat) -uygulama şekli (intravenöz>oral) -tedavinin süresidir (35). Bifosfonatın damariçi yoldan alınması, oral yoldan alınmasına oranla osteonekroz gelişme riski yaklaşık olarak 80 kat arttırmaktadır (3). Zoledronik asit pamidronata oranla 9,5 kat fazla risk taşımaktadır (36). Lokal risk faktörleri; -dento-alveolar cerrahi (diş çekimi, dental implant yerleştirilmesi, kemik hasarı içeren periodontal cerrahi, periapikal cerrahi gibi), Çene kemiklerinde travma, Kötü ağız hijyeni, Periodontal hastalıklar, Enflamatuar diş hastalıkları (periodontal abse ve dentalabse gibi), Palatal ve lingual toruslar, kemik ekzostozları,milohioid çıkıntı, Kötü uyumlu proteze bağlı travma, Alkol ve tütün bağımlılığı, Osteonekroz/osteomiyelit öyküsü (35) 30

35 Diş çekimi, dental implant, kemiği ilgilendiren periodontal cerrahi ve periapikal cerrahi uygulanan hastalarda bifosfonata bağlı çene osteonekrozu gelişme insidansının spontan gelişmeye oranla 7 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir. Periodontal veya periapikal abse benzeri lokal patolojilerin varlığının bifosfonata bağlı osteonekroz gelişme insidansının 7 kata arttırdığı bildirilmiştir (3). Marx ve arkadaşlarının 119 olguyu değerlendirdiği literatürdeki en geniş çalışmada, nekrozların 30 olguda (%25,2) spontan olarak ortaya çıktığı, 45 olguda (%37,8) diş çekimi sonrası, 34 olguda (%28,6) periodontal hastalığa bağlı, 5 olguda (% 4,2) periodontal cerrahi sonrasında,4 olguda (%3,4) implant yerleştirilmesinden sonra ve 1 olguda (%0,8) ise apikal rezeksiyon ile ortaya çıktığı açıklanmıştır (37). Demografik ve sistemik risk faktörleri; Yaşlılık (65 yaş üzeri), Cinsiyet (kadın>erkek), Irk (kafkas ırkı), Kronik kortikosteroid kullanımı, Kemoterapi, Östrojen kullanımı, Alkol ve sigara bağımlılığı, Kanser tanısı (multipl miyelom>meme kanseri>prostat kanseri>diğer kanserler), Kanserle birlikte görülen osteoporz/osteopeni tanısı, Yetersiz beslenme, Diyabet, İmmun sistem baskılanması, 31

36 Anemi ve talasemi Pıhtılaşma bozuklukları, kan anomalileri ve damarsal bozukluklar, Hiperlipidemi, Bağ dokusu hastalıkları Gaucer hastalığı, Sistemik lupus eritematozus, Hipotiroidir (35). Artan yaş ile beraber bifosfonata bağlı çene osteonekrozu gelişme riskinin artacağı düşü- nülmektedir. Bardos ve arkadaşları intravenöz bifosfonat kullanan hastalarda her 10 yıl için osteonekroz gelişme riskinin %9 oranında arttığını bildirmişlerdir. Şu ana kadar yapılmış çalışmaların batı ülkelerinden çıkmış olması bifosfonata bağlı osteonekrozun beyaz ırkta daha fazla geliştiği yönünde bir izlenim oluşturmaktadır. Ancak, intravenöz bifosfonatların kullanımlarının ilk defa batı ülkelerinde başlamış olması ve gelişmekte olan ülkelerde bu problemin daha geç farkediliyor olması bunun sebebi olabilir ( 3) Klinik bulgular: Klinik incelemede tipik bulgu kötü kokulu akıntı ile birlikte görülen nekroze alveol kemiktir. Ayrıca komşu dişeti ve mukoza dokusu enflamedir ve basınçta ağrılıdır. Hastaların çoğun- luğunda mandibula etkilenmiştir. Osteonekroz hastalarının yaklaşık %30 u asemptomatik olmasına rağmen kliniğe gelen hastalar yumuşak doku şişliği ile beraber şiddetli lokal ağrı, akıntı ve diş kaybından şikayet etmektedir (38). Diş ağrısı,protez vuruğuna benzeyen orofa- siyal ağrı, trismus, yumuşak dokuda şişlik ve enfeksiyon, dişlerde sallanma ve fistülizasyon sık görülür. Bazı hastalarda ise künt ağrı,anestezi, 32

37 çenelerde büyüme hissi ya daalt dudakta parestezi gibi atipiksemptomlar gözlenebilir. Bu belirti ve semptomlar; peripdontal dokularda yıkım, iyileşmeyen mukozal ülserler, dişlerde mobiliteve açıklanamayan yumuşak doku enfeksiyonu şeklinde görülebilir ve osteonekroz klinik olarak belirgin hale gelmeden önce ortaya çıkabilirler. Bazı hastalarda kutanöz fistüllerden gelen kötü kokulu akıntı ya da oroantral fistül sebebiyle kronik sinüzite benzer yakınmalar olurken, pek çok olguda ise kemiğin asemptomatik şekilde açığa çıkması tek yakınma olarak görülmektedir (4). Aktinomiçes enfeksiyonu, maksiler sinüzit veya oroantral fistül gibi spesifik olmayan bulgular da olabilir (27). Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Birliği (AAOMS) bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun kesin tanısı için karakteristik özellikler belirlemiştir. Bunlar; Devam eden ya da geçmişte uygulanmış bifosfonat terapisi Baş-boyun bölgesinde daha önceden radyoterapi uygulanmamış olması Ekspoze nekrotik kemiğin maksilllada ve/veya mandibulada en az 8 haftadır var olmasıdır Osteonekrozun radyolojik ve sintigrafik değerlendirilmesi Osteonekrozun başlangıç fazlarında spesifik olmayanradyolojik bulgular vardır. Periodontal aralıkta genişleme görülür. Lezyon ilerledikçe geniş radyolüsent alanalar görülür ve bazen çene kemiği fraktürleri ile sonuçlanabilir. Trabeküler yapının genişlik, mineral densitesi, lakünleri, trabekül formasyonunda değişiklikler meydana gelir. Kortikal kemikte erozyon oluşur. Aynı anda periostal yeni kemik oluşumu ve sökestr oluşumu gözlenir. 33

38 Radyonükleotid kemik taramaları kemikteki vaskülarizasyon değişikliklerini en iyi görüntüleyen tekniklerdir. Bu taramalar osteonekrozun erken tanısında yardımcı olabilir (27). Osteonekroz, sadece ilerlemiş osteonekroz olgularında ve ekpoze nekrotik kemik varlığında radyolojik olarak saptanabilir. Dental panoramik radyografi, osteonekroza yakalanma riski olan hastalarda ve zaten yakalanmış olan hastalarda rutin dental değerlendirme için önerilir, böy-lece kortikal kemik tutulumu yapmış osteolitik lezyonlar kolayca saptanabilir. Bilgisayarlı tomografi etkilenen anatomik alanı daha ayrıntılı görüntülemeyi sağlar ve özellikle osteonek-roz ve metastatik kemik hastalıkları arasında ayırıcı tanıda yardımcı olur. Maksilla veya mandibulada artan radyonüklid tutulumun gösterildiği osteonekroz olgularında bilgisayarlı tomografi yumuşak doku ödemi ile birlikte geniş bir periostal kemik reaksiyonu tasvir edilmiştir ancak metastatik hastalık durumunda hiçbir periost reaksiyonu belli değildir. Bianchi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada osteonekroz hastalrının değerlendirilmesinde bilgisayarlı tomografinin panaromik radyografiye göre daha üstün olduğu bildirilmiştir. Kemik sintigrafisi, osteonekrozun erken bir aşamada tanısı için en duyarlı görüntüleme yöntemidir. Teknesyum-99-M metilen difosfat ile yapılan sintigrafik değerlendirme, osteonek-roz tanısının konmasında hem bilgisayarlı tomografi hem de manyetik rezonans görüntüleme yöntemine göre üstündür. Bilgisayarlı tomografi gibi manyetik rezonans da sınırlı ölçüde osteonekroz değerlendirilmesi için faydalı olabilir Ayırıcı tanılar 34

39 Bifosfonata bağlı osteonekroz olgularında detaylı bir anamnez,iyi bir klinik ve radyografik muayene ile multipl miyelom, osteoradyonekroz, çene kemiği metastazlarında klinik tablo, travmaya bağlı kemik lezyonları veya osteomiyelit gibi odontojenik kemik enfeksiyonlarından ayırıcı tanı yapılmalıdır. Bifosfonata bağlı osteonekroz olduğu düşünülen klinik tablo kemikteki metastazı gizleyebilir ya da hem osteonekroz hem de metastaz bir arada olabilir (27,33) Önleyici tedbirler Hastada bifosfonat tedavisine karar verildiyse özellikle invaziv işlemler başta olmak üzere tüm dental tedaviler bitirildikten sonra ilaç tedavisine başlanmalıdır. Daha sonradan risk oluşturabilecek durumlar söz konusuysa radikal tedaviler düşünülmelidir. Hasta osteonekroz riski konusunda bilgilendirilerek ağız hijyeninin önemi vurgulanmalıdır. Bifosfonat tedavisine başlandıktan sonra düzenli dental konroller yapılmalıdır. Bifosfonat kullanan hastalarda tüm rutin restoratif işlemler rahatlıkla uygulanabilir. İnvaziv dental işlemler özellikle yüksek doz veya intravenöz bifosfonat kullanan hastalarda mümkün olduğunca kullanılmamalıdır. Bu hastaların protez uyumu maksimum düzeyde iyi olmalıdır (27). Eğer mümkün ise intravenöz bifosfonat tedavisine başlamadan önce hastalar detaylı bir dental muayeneden geçmelidir ve gerekli tedaviler yapılıp koruyucu önlemler alınmalıdır. Önlem tedaviden daha önemli bir yaklaşımdır. Aktif oral enfeksiyonlar tedavi edilmeli ve enfeksiyon kaynağı olabilecek nedenler uzaklaştırılmalıdır. Bifosfonat tedavisi altındayken mükemmel bir ağız hijyeni devam ettirilmeli ve mümkün olduğunca invaziv dental işlemlerden kaçınılmalıdır (3,27). İntravenöz bifosfonat tedavisine başlayacak olan hastalara 35

40 yaklaşım çene-yüz bölgesine radyoterapi uygulanacak hastalara yaklaşım ile benzer şekilde olmalıdır. Bu gruptaki hastalara; 1)Restore edilemeyecek dişler çekilmeli, 2)Kemik düzensizlikleri ve toruslar düzeltilmeli, 3)Mukozal retansiyonlu dişler ve kökler çekilmeli 4)Periodontal ve endodontik tedaviler tamamlanmalı, 5)hareketli protezlerin uzun kenarları, özellikle milohiyoid sırt bölgesinde kısaltılmalı ve yumuşak dokunun ince olduğu alanlarda protez iç yüzeyinde aşındırma ve gerekiyorsa yumuşak astar materyali ile besleme yapılmalı, 6) İlaç tedavisine başlamadan önce kemik ve yumuşak doku iyileşmesi sağlanmış olmalıdır. Marx ve arkadaşları bifosfonat kullanan hastalarda invaziv işlem endikasyonu konulduysa hastanın 2 ay önceden ilaç tedavisine ara verilmesi gerektiğini savunmaktadır. Ayrıca düzenli bifosfonat tedavisi gören hastalarda, kemiğin sağlığına kavuşması ve nekroz riskinin ortadan tamamen kalkabilmesi için en az 6-9 ay tedaviye ara verilmesi önerilmiştir. Bifosfonat kemikte çok uzun yıllar devamlılık gösterebilen bir ilaç olmasına karşın ilaca ara verilmesi antianjiojenik etkinin ortadan kalkmasına neden olmaktadır. Uluslararası Miyelom Birliği (International Myeloma Foundation) bifosfonat tedavisi gören hastalarda oral cerrahi işlem gerekmesi durumunda da 2-4 ay ilacın kesilmesinin osteonekroz riskini belirgin ölçüde azalttığını savunmaktadır (27). Halen intravenöz bifosfonat kullanmakta olan asemptomatik hastalarda diş çekimi ve herhangi bir dento-alveoler cerrahi işlem yapılmasından kaçınılmalıdır. İlerde diş çekimi veya periodontal cerrahi gereksinimini ortadan kaldırmak için hastanın ağız hijyeni konusunda eğitimi gerekmektedir. Hastanın 36

41 ağız temizliği en üst seviyede tutması önemlidir. Restore edilemeyecek durumdaki dişlerin çekimleri yerine endodontik tedavileri tercih edilmelidir. (3). Oral bifosfonat kullanan hastalarda diş çekimi ya da oral cerrahi uygulaması kontrendike değildir. Ancak bifosfonata bağlı çene osteonekrozu açısından hasta bilgilendirilmelidir. 3 seneden daha uzun süreli bifosfonat kullananlarda ve ilave olarak kortikosteroid kullananlarda risk artmakta olduğundan bu hastalarda tedavi protokolünde değişiklik yapmak gerekmektedir. Oral bifosfonatları kullanmayı kesmek veya tedaviye ara vermek ilacın kemik metabolizması üzerine etkilerini büyük ölçüde azaltmaktadır. Üç yıldan uzun süredir oral bifosfonat kullanan veya beraberinde kortikosteroid tedavisi alan hastalarda oral cerrahi girişim yapmak gerektiğinde kullandığı ilaç 3 ay önce kesilmelidir. İlaca tekrar başlamak için kemik ve yumuşak doku iyileşmesinin tamamlanmış olması gerekmektedir. Dental implant yerleştirilmiş hastalar yılda 4 defa kontrole çağırılmalı ve cerrahi bölgede oluşmuş kemik ekspoze alanları açısından değerlendirilmelidir (3) Osteonekroz tedavisi Bifosfonat kullanımına bağlı olarak gelişen osteokemonekrozun tedavisiile ilgili net bir görüş mevcut değildir.amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Birliği bu konuyla ilgili temel tedavi prensiplerini ortaya koyan bir tedavi sınıflaması belirlemiştir (27) (tablo 1) 37