Karaci erin Metastatik Tümörleri

Transkript

1 Tıp Eğitimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Hepato-Bilier Sistem ve Pankreas Hastal klar Sempozyum Dizisi No: 28 Ocak 2002; s Sürekli İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Karaci erin Metastatik Tümörleri Prof. Dr. Ertu rul Göksoy, Doç. Dr. Metin Kapan Karaci erin metastatik yani sekonder tümörleri, primer karaci er kanserlerinden 20 kat kadar daha fazla görülürler. Otopsi sonuçlar ndan ç kan sonuçlara göre tümörlü hastalar n %50 sinde karaci er tutulur (Tablo 1). Tablo 1. Otopside tespit edilen karaci er metastaz s kl (Lorenz ve ark., 1997) Primer tümörün lokalizasyonu S kl k (%) Pankreas 70 Kolon 55 Meme 53 Melanom 50 Mide 44 Akci er 42 Özofagus 30 Böbrek 24 Prostat 13 Sindirim sistemi kanserlerinin %20 sinde primer kanserin tan s konuldu- unda karaci er metastaz vard r (senkronize veya simultan metastaz); yine bu tip kanserlerin di er %20 sinde nüks olarak daha sonra geliflirler (metakron metastaz). Primer karaci er kanserine neden olabilen sirotik karaci er, metastaz geliflimi için normale göre daha az duyarl d r. Hepatik metastazl hastalar n ço unda da primer tümör d fl nda baflka organ metastazlar da vard r. 183

2 Ertu rul Göksoy, Metin Kapan METASTAZ T PLER VE GEL fi M Karaci er metastaz primer tümörün lokalizasyonuna ve venöz drenaj na ba l d r. ki tip metastaz vard r: Kava ve porta tipi. Kava tipinde (örn. Kemik, meme, prostat ve böbrek kanserleri) metastaz yolu hepatik arterdir. Direkt tümörden veya akci er filtresinde tutulduktan daha sonra gelebilirler (akci er ve meme kanseri gibi). Bunlardan dolay izole karaci er metastaz daha azd r. Terminal dönemde daha çok ortaya ç karlar. Porta tipinde gastrointestinal organ kanserlerinden metastaz söz konusudur ve yüksek orandad rlar. Ço u ise izole metastazd r. Kolon, rektum ve pankreas kanserlerinde izole tutulum s k görülür, fakat multipl metastaz da görülür (fiekil 1). Son y llarda yap lan çal flmalar, karaci ere metastaz yapma tümör hücre yüzeyinin spesifik membran özelli ine ve karaci er damar endoteliyle seçici hücre etkileflimi gösteren proteinin sekresyonu arac l na ba l oldu unu göstermektedir. Metastaz, invazyon ve bunun sonucunda duvar yap s y k larak geliflir, yani organospesifik bir affinite söz konusudur. Metastaz n geniflli- i ve flekli tutulan organizman n cevab na ba l d r. Karaci er hücre say s nda bir azalma (örn. karaci er rezeksiyonu sonras nda), otoregülatif olaylar karaci er rejenerasyonu yönünde aktive eder. Parsiyel hepatektominin 2. saatinde bile hepatositlerde bir protoonkogen ekspresyonu bafllar, böylece G0 faz ndan G1 e geçifl oluflur. Bundan sonra hepatositlerde DNA sentezi bafllar, saat sonra mitotik bölünmeyle daha önce tafiekil 1. Kolon kanserli bir hastada multipl karaci er metastazlar n n BT görünümü 184

3 Karaci erin Metastatik Tümörleri mamen farkl laflm fl hepatosit say s artar. nsülin, noradrenalin ve epidermal büyüme faktörü (EGF: Epidermal growth factor), hepatosit büyüme faktörleri (HGF: Hepatocyte growth factor) gibi bir tak m hepatik büyüme faktörleri karaci erin parenkimi olmayan hücrelerinden ve ekstrahepatik organlardan sal n rlar ve rejenerasyonu sa larlar (fiekil 2). Bu faktörlerin karaci erin rejenerasyonuna olan modülatör etkisi, proliferasyon göstermeyen tümör hücrelerini de aktive ederler. Hücre yüzeyindeki reseptörler arac l yla habis hücreler stimüle olurlar, hücrelerin penetrasyon yetene i artar. Afl r uyar da prognoz kötüleflir. Karaci er hücreleri G0 G1 Karaci er rejenerasyonu Hormonlar ve Besin Maddeleri Böbrek üstü hormonlar Östrojen ve Androjen nsülin ve Glukagon Besin maddeleri Parathormon, kalsiyum, vit. D Tiroid hormonlar Sitokinler Epidermal büyüme faktörü (EGF) Heparin binding growth factor (HBGF) Hepatik stimülatör madde (HSS) Hepatosit büyüme faktörü (HGF) Transforming growth factor alfa (TGF-alfa) Tümör hücreleri G0 G1 Tümör büyümesi fiekil 2. Karaci er büyüme regülatörlerinin hepatosit ve büyüme hücrelerine etkileri (Lorenz ve ark., 1997) PROGNOZ Metastatik karaci er tümöründe yaflam süresini primer tümörün biyolojisi, lokalizasyonu, tan n n konma zaman etkiler. Non-rezektabl metastazlarda ortalama yaflam süresi 6 ayd r. Kolorektal metastazlarda 177 gündür; bunlarda sa kal m süresi di er organ metastazlar na göre daha uzundur. Metastazlar n az yer kaplad durumlarda ortalama 20 ay kadar (7-58 ay) yaflayabilirler. Asemptomatik olanlarda daha uzun olabilir. TANI Primer tümörün R0-rezeksiyonla küratif tedavi edildi i durumlarda postoperatif belirli aral klarla metastaz taramas yap lmal d r. Karaci erde ç kabilecek bir metakronöz metastaz n araflt r lmas nda US önemli yer tutar. Kolo- 185

4 Ertu rul Göksoy, Metin Kapan rektal metastazlarda CEA art fl, alkali fosfataz yüksekli i özellikle de erli takip parametreleridir. US ile fokal karaci er lezyonunun bulunmas halinde BT, MR tetkikleri gerekebilir (bkz. Karaci erin primer habis tümörleri. Bu yöntemlerle kesin tan konabilir, hem de cerrahi giriflim veya di er tedavi flekilleri için lokalizasyon yap l r. Metastaz n okült bir primer habis tümörden kaynaklanmas halinde tan primer tümör araflt r lmas gibidir; karaci er biopsisi gerekir. Kilo kayb halsizlik, ifltahs zl k, sar l k, hepotomegali, ascites gibi klinik belirti ve muayene bulgular varsa ço unlukla metastaz büyük çaptad r. Lezyonun klinik muayenede tan m fl olmas bafllang c n n 3 y l kadar oldu unu, BT ile saptand nda 2 y ld r devam etti ini gösterir. TEDAV Tedavi lkeleri lk karaci er rezeksiyonunun 1888 de Langenbuch taraf ndan yap lmas ndan 1957 ye kadar dünyada sadece 1800 metastaz nedeniyle rezeksiyon yap lm fl, yani y lda 26 giriflim gerçeklefltirilmifltir. Özellikle son y lda teknik cerrahi geliflmeler, perioperatif haz rl k, anestezi ve yo un bak m flartlar n n geliflmesiyle morbidite ve mortalite azalm flt r. Bu da metastatik lezyonlarda karaci er rezeksiyonlar n n artmas n sa lam flt r. Özellikle izole kolorektal kanserlerdeki metastazlar n n cerrahi tedavisiyle 5 y ll k yaflam beklentisi %28 ve 36 ya ulaflm flt r. Ameliyat tecrübelerinin artmas na ra men halen endikasyonlar ve kontrendikasyonlar de iflkenlik tafl maktad r. En kesin kontrendikasyon, inoperabl ekstrahepatik organ metastaz n n olmas d r. Çok merkezli çal flmalara göre, küratif sonuç sa layacak her metastazda rezeksiyon uygulanabilir. Çöliak ve portal lenf nodüllerinde metastaz n varl relatif kontrendikasyonlar kapsam ndad rlar. Bronfl, mide, pankreas kanserlerinin karaci er metastazlar nda al nan sonuçlar kolorektal metastazlar kadar yüz güldürücü de ildir. Nöroendokrin tümörlerin (karsinoid v.b.) karaci er metastazlar çok yavafl büyür, fakat tabloyu a rlaflt r rlar; rezeksiyon yap l rsa semptomlar hafifler. "Debulking" (Tümör kitlesinin küçültülmesi) ifllemiyle birlikte de yap labilir. Yeterli karaci er parenkim rezervi olmayanlarda, say ve lokalizasyon aç - s ndan non-rezektabl, dissemine metastazlarda di er palyatif tedavi seçenekleri denenmelidir. Cerrahi Tedavi Karaci er Rezeksiyonu: Karaci erde metastatik tümör oda veya odaklar - n n ç kart lmas, özellikle sonuçlar bak m ndan kolorektal kanserlerde yüz güldürücüdür. Bunlarda 5 y ll k sa kal m oran %25 den afla de ildir. En önemli flartlar ekstrahepatik metastaz n olmamas, morbidite ve mortaliteyi 186

5 Karaci erin Metastatik Tümörleri art rmadan cerrahi olarak yap labilmesidir. Prensip olarak geniflletilmifl rezeksiyonlar yerine parenkim koruyucu s n rl giriflimler (hemihepatektomi, anatomik segmentektomi, atipik rezeksiyon, wedge rezeksiyon gibi) tercih edilmelidir. Kolorektal kanser metastazlar nda karaci er rezeksiyonu sonras prognozun iyi olmad durumlar flunlard r: 1. Primer tümörün evresi (Dukes C); 2. Metastatik lezyon say s n n 4 veya daha fazla olmas ; 3. Tümörün karaci erin %25 inden fazlas n kaplamas ; 4. Primer tümörün rezeksiyonundan sonra 1 y ldan az süre geçmesi; 5. Tümörün rezeksiyonunda emniyet s n r n n 1 cm veya alt nda olmas. Yap lan cerrahi giriflim flekli, tümörün histolojik yap s, bilober tutulum, kolondaki tümörün lokalizasyonu sonucu etkilememektedir. Tümörün çap 6-8 cm in üzerinde ise sa kal m oranlar nda düflme olmaktad r. Tümör hücreleri Mikrometastazlar > 3 mm Makrometastazlar Portal-venöz beslenme Arteriel damar indüksiyonu Regional Kemoterapi: Hepatik Arter nfüzyon Kemoterapisi Hepatik arter yoluyla regional kemoterapi fikri sistemik kemoterapiye göre avantajlar nedeniyle 1963 de Watkins ortaya atm flt r. Daha sonra 1970 de port-kateter sistemini uygulamaya koymufltur. Karaci er kanlanmas n n 2/3 ü portal yoldan olmas na ra men, karaci er metastazlar belli bir boyutdan sonra arter yoluyla beslenirler (fiekil 3). Primer karaci er kanserleri ve kaval tipte metastatik tümörler de arter yoluyla kanla- -Beslenme- Çevre: Portal-venöz Merkez: Arteriel fiekil 3. Karaciger metastazlar n n büyüklü üne göre ven (portal) ve arter yoluyla beslenmeleri (Göksoy, 1991; 1998) 187

6 Ertu rul Göksoy, Metin Kapan n rlar. Portal ven yoluyla gelen tümör hücreleri bafllang çta mikrometastazlar halinde portal venöz damarlarla beslenirler. Çap 3 mm yi geçen tümör hücre gruplar intrahepatik arterlerden beslenmeye bafllarlar. Bu durumda büyüme h zlan r ve makrometastaz fleklini al r, merkezi ve merkeze yak n alanlar arterlerden periferik bölgeler portal-venöz damarlardan beslenirler. Merkezi bölge periferik alanlara göre damardan fakirdir, arter kayna tek ve en önemli beslenme yoludur. Hepatik arter yoluyla verilen kemoterapötik ilaçlarla böylece maksimum etki elde edilir. Bundan dolay benzer etkiyi sa layan kemoembolizasyonla da birbirleriyle yaklaflan sonuçlar elde edilir. Hepatik arter infüzyon kemoterapisi (HA K) için metastatik karaci er tümörlerinin yan nda, primer karaci er kanserlerinde de ayn endikasyonlar geçerlidir. Hangi fiartlarda HA K Yap labilir? 1. Karaci erdeki primer habis ve metastatik tümör cerrahi s n rlar n ötesinde, non-rezektabl olmal d r. 2. Ekstrahepatik metastaz bulunmamal d r. 3. Primer tümörün cerrahi tedavisi tamamlanm fl bulunmal d r. 4. Karaci erdeki kitlenin büyüklü ü karaci erin %50 sinden fazla olmamal d r. 5. Hastan n ifl görme gücünü gösteren Karnofsky indeksi %60 n üzerinde olmal d r. 6. Karaci er fonksiyonlar kompanse durumda bulunmal d r. Massif assit, ensefalopati, yüksek bilirubin seviyesi (%3 g. üstünde) hipoalbuminemi (3 g/dl alt nda), v.porta trombozu ve trombositopeni olmamal d r. 7. Karaci erin arter anatomisi kateter tatbikine uygun olmal d r. Selektif hepatik anjiografiyle incelenir; mümkünse tek a.hepatica propria olmas tercih edilir. 8. Yaflam beklentisi k sa olmamal d r. Port-kateter sisteminin implantasyonu: Normal damar anatomisine sahip olunmas halinde (%85 a.hepatica tektir), a. gastrouduodenalis prepare edilip distalden ba lan p kateter a. hepatica propria ya do ru yerlefltirilir (fiekil 4). Kateterin di er ucu kar n ön duvar fasyas n n üstüne yerlefltirilecek port (infüzyon odac ) sistemine implante edilir. Böylece regional kemoterapi subkutan olarak özel i ne (örn. Huber i nesi) ve pompa sistemiyle uygulan r (fiekil 5, 6, 7). HA K için port-kateter uygulamas Anabilim Dal m zda 16 Ocak 1989 da taraf m zdan yap lm flt r. Ülkemizdeki ilk uygulamalardan birisi olan, multipl metastazl mide kanserli kad n hasta 37 ay yaflam flt r. 188

7 Karaci erin Metastatik Tümörleri A. hepatica A. gastroduodenalis fiekil 4. nfüzyon kateterinin distali ba lanm fl a. gastroduodenalis yoluyla a. hepatica ya yerlefltirilmesi fiekil 5. Arter tipi infüzyon kateterinin ventilli ucu fiekil 7. Huber i nesiyle portun ponksiyonu (kesit görünümü) fiekil 6. Derialt na implante edilen portun bölümleri: 1. Membran; 2. Tespit delikleri; 3. Taban; 4. Kateter mekanizmas ; 5. Kateter 189

8 Ertu rul Göksoy, Metin Kapan HA K ile hepatosellüler kanserlerde Patt ve Wallece taraf ndan tavsiye edilen FUDRAM (FUDR+ Adriamisin+ Mitomisin C) protokolü veya kolorektal tümörlerdeki karaci er metastazlar nda ART veya Frankfurt protokolleri (5 FU + folik asit) ile etkili sonuçlar al n r. Seçilmifl olgularda %60 a yak n olumlu yan t al nd belirtilmektedir. Tekni e ba l komplikasyonlar son y llarda giderek azalm flt r. Di er Yöntemler Sistemik kemoterapi, regional hepatik arter kemoterapisi, primer karaci er kanserlerindeki lokal - regional palyatif tedavi yöntemleri kemoembolizasyon, de iflik tümör ablasyon yöntemleri palyatif tedavi seçenekleridir (bkz. Karaci- erin primer habis tümörleri). KAYNAKLAR 1. Göksoy E: Karaci er Hastal klar ve Portal Hipertansiyon. Ed. Selçuk Aybar: "Genel Cerrahi". Nobel T p Kitapevi, stanbul, 1991, s Göksoy E, Ertem M: Karaci er tümörlerinde implantabl-infüzyon port-kateter sistemi uygulamas (hepatik arter infüzyon kemoterapisi). Aktüel T p Dergisi 3: , Göksoy E, Ertem M, Serdengeçti S, Büyükünal E, Molinas-Mandel N: Kemoterapide "uzun süreli implantablsubkütan port sistemleri": ntravenöz (sistemik) ve intraarteriyel (hepatik) uygulamalar. Ulusal Cerrahi Kongresi 90. stanbul, May s Gastrointestinalen Tumoren. 5. Auflage. Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. "Sekundaere Lebermalignome". Tumorzentrum München, Iannitti DA, Heniford BT, Hale J, et al.: Laparoscopic cryoablation of hepatic metastases. Arch Surg 133: , Knol JA, Marn CS, Francis IR, et al.: Comparisons of dynamic infusion and delayed computed tomography, intraoperative ultrasound, and palpation in the diagnosis of liver metastases. Am J Surg 165:81-88, Knol JA. Karaci ere metastaz yapan kolorektal kanser: Hepatik arter infüzyon kemoterapisi (Çeviri: E. Göksoy). Ed: JL Cameron (Çeviri Ed: S. Ergüney, Y. Çiçek): Current Surgical Therapy (Güncel Cerrahi Tedavi). Avrupa T p K, stanbul, 2001; s Lorenz M, Staib-Sebler E, Golg CH, Waldeyer M, Encke A: Adjuvante und neoadjuvante Therapie bei sekundaeren Lebertumoren. Chir Gastroenterol 13:22-36, Malt RA: Principles of hepatic surgery for cancer. Ed. PJ Morris, RA Malt: "Oxford Textbook of Surgery". 1st ed., Oxford Medical Publications, 1994, vol. 1, p Meyers WC: The liver. Ed. DC Sabiston, HK Lyerly: "Sabiston Textbook of Surgery". W.B. Saunders Company, 1997, Chapter 33, pp Meyers WC, Callery MP, Schaffer BK, Shah SA: Staging, resection and ablation of liver tumors.ed. CM Towsend:, "Sabiston Textbook of Surgery". W.B. Saunders Company, 2001, Chapter 48, pp Meyers WC, Jones RS: Neoplasms of the liver. "Text Book of Liver and Biliary Surgery". JB Lippincott Company, Philadelphia, 1990, pp Wagner JS, Adson MA, Van Heerden JA, et al.: The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer. A comparison with resective treatment. Ann Surg 5: , Way LW; Liver. Ed. LW Way, "Current Surgical Diagnosis & Treatment", Appleton&Lange, California, 1994; p