Otoimmün Büllöz Hastal klar n Etyopatogenezi

Transkript

1 8 Sürekli E itim Continuing Medical Education DOI: /turkderm.45.s3 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Etyopatogenezi The Etiopathogenesis of Autoimmune Bullous Diseases Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Deri ve Zührevi Hastal klar Anabilim Dal, zmir, Türkiye Özet Otoimmün büllöz hastal klar, epidermis içinde veya epidermisin dermise ba lant s nda ifllev gören hedef antijenlere karfl geliflmifl patojenik antikorlarla karakterize deri ve mukozalar tutan nadir görülen tablolard r. Son y llarda bu hastal klar n patogenezi ileri tetkikler kullan larak yap lan çal flmalarla yo un olarak araflt r lm flt r. Bu derlemede temel otoimmün büllöz hastal klardan pemfigus, büllöz pemfigoid, anti-p200 pemfigoid, sikatrisyel pemfigoid, pemfigoid gestasyones, dermatitis herpetiformis, lineer IgA hastal ve edinsel epidermolizis büllozan n etyopatogenezi üzerinde durulacakt r. (Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: 8-15) Anahtar Kelimeler: Otoimmün büllöz hastal k, pemfigus, büllöz pemfigoid, anti-p200 pemfigoid, sikatrisyel pemfigoid, pemfigoid gestasyones, dermatitis herpetiformis, lineer IgA hastal, edinsel epidermolizis bülloza Summary Autoimmune bullous diseases are rare disorders affecting skin and mucous membranes which are mediated by pathogenic autoantibodies against target antigens whose function is adhesion within the epidermis or adhesion of epidermis to dermis. The pathogenesis of these disorders has been extensively investigated with advanced techniques in recent years. This review focuses on the etiopathogenesis of main autoimmune bullous disorders including pemphigus, bullous pemphigoid, anti-p200 pemphigoid, cicatricial pemphigoid, pemphigoid gestationis, dermatitis herpetiformis, linear IgA bullous dermatosis and epidermolysis bullosa acquisita. (Turkderm 2011; 45 Suppl 1: 8-15) Key Words: Autoimmune disease, skin diseases, vesiculobullous, pemphigus, pemphigoid, bullous, benign mucous membrane, laminin gamma 1, pemphigoid gestationis, dermatitis herpetiformis, immunoglobulin A, dermatosis, epidermolysis bullosa acquisita Girifl Otoimmün büllöz hastal klar, epidermis içindeki hücreler aras ba lant da veya epidermisin dermise veya mezenflime ba lant s nda ifllev gören hedef antijenlere karfl geliflmifl patojenik antikorlarla karakterize deri ve mukozalar tutan nadir görülen tablolard r 1,2 (Tablo 1). Epidermiste keratinositler aras adezyon desmozomlarca sa lan rken, dermoepidermal bileflkede hemidesmozomlar epidermisi dermise ba lar. Desmozom, komflu keratinositlerin hücre membranlar n n hemen alt nda yer alan iki paralel hücre içi plak içerir. ki keratinositin desmozom düzeyinde paylaflt dar hücre d fl aral k desmozomal merkezi oluflturur. Desmozomal plaklar hücre içi sitokeratinlerin ba lanma noktalar olup desmoplakin, plakoglobin, plakofilin gibi yüksek moleküler a rl kl proteinlerden oluflurlar. Desmozom merkezinde ise desmozomal kaderinler olarak bilinen kalsiyuma ba- ml transmembran adezyon molekülleri yer al r; bunlar desmogleinler (Dsg1-4) ve desmokollinlerdir (Dsc1-3) 1-3 (fiekil 1). Desmozomal kaderinlerin ekspresyonu diferansiasyon s ras nda farkl l k gösterir. Dsg3 ve Dsc3 bafll ca epidermiste bazal ve suprabazal tabakalarca eksprese edilirken, Dsg1 ve Dsc1 tüm epidermiste özellikle üst Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr., Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Deri ve Zührevi Hastal klar Anabilim Dal, nciralt, zmir, Türkiye E-posta: sebnem.aktan@deu.edu.tr Türkderm-Deri Hastal klar ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay nevi taraf ndan bas lm flt r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.

2 Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: 8-15 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Etyopatogenezi 9 katmanlarda bulunur. Mukozada Dsg3 ekspresyonu kuvvetli iken Dsg1 çok az bulunur 4. Hemidesmozomlar lamina densaya anchoring filamanlarla ba lanarak bazal keratinositlerin alttaki bazal membranla birleflmelerini sa larlar. Hemidesmozom sitoplazmik, membranöz ve hücre d fl bileflenlerden oluflur. Sitoplazmik bileflenlerinden büllöz pemfigoid antijeni 230 (BP230; BPAG1) hemidesmozomlar keratin ara filamanlar na ba lar. Di- er hücre içi protein olan plektin hemidesmozomlar n iç k sm n hücre d fl ara filamanlarla birlefltirir. Transmembran proteinlerini 6β4 integrin ve büllöz pemfigoid antijeni 180 (Kollajen XVI- I; BP180; BPAG2) oluflturur. 6β4 integrin anchoring filamanlar n bir parças olan laminin 5 (yeni ad laminin 332) için reseptör görevi görür. Lamina lusidada laminin 5 ve 6 d fl nda kollajen IV, perlekan ve nidojen bulunur. Dermoepidermal bileflkenin lamina densa bölgesinin alt ndaki anchoring fibrillerin bafll ca bileflenini kollagen VII oluflturur 1,2 (fiekil 2). Pemfigus Hücreler aras adezyon yap lar na karfl geliflen otoantikorlar sonucu keratinositlerin birbirlerinden ayr lmas olan akantoliz tüm pemfigus formlar nda saptanan en temel olayd r. Hücreler aras maddenin çözülmesini izleyen desmozomlardaki ayr flma sonucu intraepidermal bül geliflir 5-7. Tüm pemfigus formlar nda keratinosit yüzey antijenlerine karfl geliflmifl intersellüler antikorlar deride ve dolafl mda saptanabilirler. Aktif hastal olan hastalar n yaklafl k %80 inde dolafl mda saptanabilen intersellüler antikorlar n titreleri de genellikle hastal k aktivitesi ile korelasyon gösterir. Yine hastalar n %90 unda lezyonda ve lezyona komflu sa lam deride depolanm fl intersellüler antikorlar saptanabilir. Bu antikorlar genellikle IgG tipinde olmakla birlikte bazen IgM, IgA ve kompleman proteini C3 depolanmas da gözlenebilir 5,6. Dolafl mdaki bu antikorlar n patojenitesini düflündüren veriler olarak antikorlar n insan deri kültüründe akantolize neden olmalar, hastal k aktivitesinin antikor titresiyle korelasyon göstermesi, bafll ca IgG4 subtipinde olmak üzere maternal pemfigus vulgaris antikorlar n n transplasental transferinin yenido anda geçici bül oluflumuna neden olmas ve neonatal fare modelinde pemfigus vulgaris IgG sinin pasif transferinin suprabazal akantolize yol açmas say labilir 2,5-8. Pemfigusta intersellüler antikorlar keratinosit hücre yüzeyindeki antijenlere karfl geliflirler. Bu adezyon moleküllerinden desmoglein 1 (Dsg1) ve desmoglein 3 (Dsg3) en iyi tan mlan- Bazal keratinosit Plazma membran Keratin ara flaman Keratinosit Desmozom Keratinosit Plak Merkez Plak OTOANT JENLER Desmokollin Plakofilin Keratin ara flaman Plazma membran Hemidesmozom Lamina lusida Anchoring filamentler Lamina densa OTOANT JENLER Plektin BP230 BP180 α 6 β 4 integrin Laminin 5 Plakoglobin Desmoplakin Sublamina densa Anchoring fibriller Tip VII kollajen Envoplakin Kollajen demetler Periplakin Desmoglein fiekil 1. Desmozom yap s. Pemfigusun farkl klinik formlar nda farkl desmozom bileflenleri otoantijen olarak saptanabilmektedir (Prof. Dr. Michael Hertl ve J Clin Invest izniyle kullan lm flt r) 31 fiekil 2. Hemidesmozom ve dermoepidermal bazal membran bileflenleri (Prof. Dr. Michael Hertl ve J Clin Invest izniyle kullan lm flt r) 31 Tablo 1. Otoimmün büllöz hastal klarda bafll ca hedef antijenler ve serum otoantikor tipleri Otoimmün büllöz dermatoz Hedef antijen Otoantikorlar Pemfigus foliaseus Dsg 1 Pemfigus vulgaris Dsg3 ve 1, desmokollin, desmoplakin IgG1, IgG4, IgE Paraneoplastik pemfigus Dsg3 ve 1, plakinler, BP180, BP230, 210 kda, 170 kda antijen Büllöz pemfigoid BP180, BP230 IgG1, IgG4, IgE Pemfigoid gestasyones BP180, BP230 IgG1, IgG3 Sikatrisyel pemfigoid BP180, β4 integrin, laminin 5/6 IgG4, IgA Lineer IgA hastal Kollajen VII, BP180, BP230, 97kDa, 120kDa, 285kDa antijen IgA1, IgA4, IgG Dermatitis herpetiformis Epidermal transglutaminaz IgA Edinsel epidermolizis bülloza Kollajen VII IgG

3 10 ber), tanin (çay, k rm z flarap, baharat) ve isotiyosiyanat (hardal, karnabahar, turp) içerenler suçlanmaktad r 25. Farkl pemfigus formlar nda lezyonlar n da l m, de iflik desmoglein izoformlar n n epidermisteki da l m ile uyumludur. Sadece Dsg3 antikorlar olan pemfigus vulgarisli hastalarda lezyonlar müköz membranlara s n rl yken her iki desmozoma karfl otoantikoru olan hastalarda yayg n mukokutanöz lezyonlar görülmektedir 26. Desmoglein kompansasyon teorisine göre Dsg1 ve Dsg3 keratinosit adezyonunun süreklili ini birlikte sa larlar. Her ikisinin de eksprese edildi i alanlarda bir Dsg di erinin antikora ba l ifllev kayb n kompanse eder. Buna göre pemfigus vulgariste lezyonlar derin yerleflimlidir çünkü bu tabakalarda Dsg3 ü kompanse edebilecek Dsg1 yoktur. Pemfigus foliaseusta ise derinin yüzeyel tabakalar nda Dsg1 e karfl geliflmifl antikor yan t n kompanse edebilecek Dsg3 bulunmad ndan lezyonlar yüzeyeldir 4-6,27. Ancak bu teori hem Dsg1 hem de Dsg3 e karfl antikoru olan baz pemfigus vulgarisli hastalarda deride bül görülmemesini aç klayamamaktad r 6. Pemfigusta otoreaktif T hücreleri patojenik otoantikorlar n üretiminde B hücrelerine yard mc olurlar. Hastalardan elde edilen periferal T hücrelerinin ço unlu unun CD4+ haf za fenotipi az bir k sm n n da CD8 reseptör tafl d belirlenmifltir. Pemfigus vulgarisli hastalarda hem Th1 ve hem Th2 benzeri Dsg3 spesifik T hücreleri saptanm flt r 7,28. Th2 sitokinleri olan IL-4 ve IL-13 aktive B hücrelerinden IgG4 ve IgE sal n m n regüle ederken, Th1 sitokini IFN-γ ise IgG1 sal n m n indükler. Yani Dsg3 reaktif Th2 hücreleri klinik olarak aktif pemfigusla do rudan iliflkilidir. Bu nedenle pemfigus vulgarisin Th2 taraf ndan yönlendirilen bir hastal k oldu u düflünülmektedir. Pemfigus vulgaris hastalar nda akut bafllang ç ile Dsg3 spesifik IgE ve IgG4 antikorlar n n iliflkisinin saptanmas da bu görüflü desteklemektedir 14. Pemfigus vulgarisli hastalar ve sa l kl bireylerdeki otoreaktif T hücrelerinin Dsg3 ün benzer epitoplar n tan mas pemfigusun B hücre düzeyinde bir tolerans kayb n n sonucu oldu unu düflündürmüfltür 29. Dsg3-reaktif sa l kl bireylerde pemfigus vulgarisli hastalara göre daha yüksek düzeyde Dsg3 spesifik T regülatuar hücrelerin saptanmas, bu hücrelerin de Dsg3 e karfl periferal tolerans n idamesinde kritik önemi oldu unu do rulam flt r 30. Özetle pemfigus vulgarisin patogenezinde Dsg3-reaktif Th2 hücreleri ve regülatuar T hücreleri aras ndaki dengesizli in de rolü oldu u düflünülmektedir 31. Pemfigusun bir formu olan ve paraneoplastik otoimmün multiorgan sendromu olarak da adland r lan paraneoplastik pemfigusta bask n antikorlar IgG1 tipi antiplakin antikorlar d r 2. Serum reaktivitesi de iflken olan bu hastalarda neoplazinin otoimmüniteyi nas l tetikledi i bilinmememekle birlikte tümörün bafllatt immün disregülasyon ve epitop yay l m öne sürülmektedir 7,8. Paraneoplastik pemfigusta saptanm fl olan antijenler plakin protein ailesinden olan desmoplakin 1 ve 2, envoplakin, periplakin, plektin ve 230-kDa büllöz pemfigoid antijeni ve 170 kd a rl nda bilinmeyen bir proteindir 2,8,32. Baz hastalarda antidesmoglein antikorlar da belirlenmifltir. Rituksimab tedavisi alan lenfoproliferatif neoplazmlar olan paraneoplastik pemfiguslu hastalarda seronegativitenin saptanmas hücresel kaynakl faktörlerin de patogenezde rol oynad n düflündürmüfltür 33. Multisistemik bir hastal k olan paraneoplastik pemfifiebnem Aktan Otoimmün Büllöz Hastal klar n Etyopatogenezi Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: 8-15 m fl olanlard r. Otoantikorlar bu moleküllerin ekstrasellüler k - s mlar na karfl geliflirler ve ayn moleküldeki birden fazla say - da epitop hedef olabilmektedir 6,9,10. Pemfigus formlar nda hedef antijenler farkl l k gösterir. Pemfigus vulgariste antikorlar a rl kl olarak Dsg3 ve daha az olarak Dsg1 e karfl geliflirken, pemfigus foliaseusta ana antijen Dsg1 dir 5,6. Pemfigus vulgarisli hastalarda ayr ca desmokollin, desmoplakin ve keratinositlerdeki asetil kolin reseptörlerine karfl otoantikorlar da saptanm flt r 11,12. Son y llarda baz pemfigus vulgarisli hasta serumunun Dsg1 ve Dsg3 ile benzer özellikler tafl yan Dsg4 ile reaktivite gösterdi i saptanm flsa da anti-dsg4 ün patojenik niteli i belirsizdir 13. Pemfigusta intersellüler antikorlar n klinik hastal kla iliflkisi antikor yan t n n tipi ile ilgilidir. Poliklonal olan otoantikor üretimi aktif hastal kta genellikle IgG4 antikorlar fleklindedir. Remisyondaki hastalarda ise daha çok IgG1 antikorlar bulunur. Pemfigus vulgarisli hastalarda serum Dsg3 reaktif IgG4 antikorlar düzeyleri, hastal k aktivitesi ile korelasyon gösterir. Yine pemfigus vulgarisli hastalar n sa l kl akrabalar nda ve HLA klas II allelini tafl yan sa l kl bireylerde serumda düflük titrede IgG1 otoantikorlar saptanabilir 5,7,9. Akut bafllang çl ve aktif pemfigus vulgarisli hastalarda IgG4 yan nda Dsg3 reaktif IgE otoantikorlar n n da bulundu u ve IgE serum düzeylerinin akut bafllang çla korele oldu u bildirilmifltir 14. Dsg3 ekstrasellüler 5 farkl k sm ndan (EC1-5) ilk ikisine özellikle EC2 epitopuna karfl geliflmifl IgG4 antikorlar n n akantolizi indükledi i belirlenmifltir 15. Ancak bu otoantikorlar n akantolize nas l yol açt aç k de ildir. Antikorlar n desmogleindeki ve di er adezyon moleküllerindeki ba lanma alanlar n fiziksel olarak bloke edebilece i (yap sal engelleme) veya kompleks yap sal veya ifllevsel bozukluklara yol açabilece i düflünülmektedir 3,5,6. Proteolitik enzimlerin sal n m n n uyar lmas da di er bir olas l kt r 5,6. Yine antikor ba lanmas keratinosit flekil ve çap nda de iflikli e yol açarak desmozomal adezyonu bozabilir 16. Antikolinerjik reseptörlere karfl geliflmifl antikorlar n da desmozomal kaderinleri etkileyerek akantolize yol açabilece i ileri sürülmüfltür 17. Pemfigus vulgariste keratinositlere ba lanan IgG nin indükledi i ani kalsiyum yüksekli inin antikor arac l sinyal iletiminde de iflikli e yol açarak hücre adezyon kayb na yol açt düflünülmüfltür 5,7. Son y llarda ileri sürülmüfl olan di- er bir mekanizma otoantikorlar n keratinositlerde epidermal büyüme faktörü reseptörünü (EGFR) aktive ederek Fas apoptotik yola n n indüksiyonu ile akantolizi tetiklemeleridir 18. Ancak EGFR sinyal yola n n pemfigusta akantolize katk da bulunmakla birlikte kritik öneminin bulunmad bildirilmifltir 19. Pemfigus vulgariste IgG nin Fas-ligand ve TNF- yard m yla bazal hücre büzüflmesi yoluyla akantolizi indükledi i ileri sürülmüfltür 20. Apopitotik sistemin pemfigus patogenezindeki rolü kabul edilmekle birlikte akantolizin apopitoz yoklu unda da gözlenebildi i bildirilmifltir 21. ntersellüler antikorlar n nas l geliflti i ile ilgili s n rl bilgi bulunmaktad r. Ço u hastada olay idiyopatiktir. Baz hastalarda tiyol grubu ilaçlar, anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri yan s ra penisilin ve sefalosporinler gibi antibiyotikler ve pirazolon grubu analjezikler tetikleyici olabilmektedir 22,23. Yine viral infeksiyonlar pemfigus için uyar c olabilir 24. Besinlerden ise tiyol (so an, sar msak, p rasa), fenol (karabiber, k rm z bi-

4 kollajen olmayan 16A k sm d r (NC16A); BP180 proteininin de- iflik parçalar kullan larak yap lan epitop haritaland r lmas nda BP hastalar n n ço unun serumunun NC16A y tan d gösterilmifltir 37,42. Ayr ca BP li hasta serumlar n n %94-96 s n n BP180 NC16A peptidleriyle reaksiyona girdi i saptanm flt r 37,43. Yine aktif fazda BP hastalar n n T ve B hücrelerinin BP180 d fl k sm ndaki epitoplar tan d gösterilmifl ve bu bulgunun BP180 e karfl geliflmifl otoimmünitenin BP gelifliminde bafllang ç ve kritik basamak oldu unu destekledi i düflünülmüfltür 44. BP180NC16A spesifik antikorlar IgE, IgG1 ve IgG4 alt tipindedir. Serum BP180 NC16A otoantikor düzeylerinin hastal k aktivitesiyle de korele oldu u gösterilmifltir 37,45. BP180 d fl k sm n n amino terminaline karfl T ve B hücre reaktivitesinin fliddetli BP ile iliflkili oldu u bilinmektedir 31. Baz BP li hasta serumlar nda BP180 hücre d fl karboksi terminal bölgelerine karfl geliflmifl otoantikorlar da saptanm fl ve hücre d fl amino ve karboksi terminal k s mlar na karfl geliflmifl otoantikorlar n birlikte bulunmas n n mukozal lezyonlarla iliflkili oldu u vurgulanm flt r 36,46. BP180 hücre d fl santral k sm na ve BP230 a karfl IgG reaktivitesinin ise s n rl lezyonlarla iliflkili oldu u belirlenmifltir 46. BP patogenezinde IgE antikorlar n n da önemli rol oynad düflünülmektedir. Anti-BP180 IgE antikorlar n n dermal mast hücrelerinin degranülasyonuna yol açarak inflamatuar kaskad tetikledi i ileri sürülmektedir 47. Tedavi almayan BP li olgular n %70 inde total IgE düzeyleri yüksek bulunmufl ve bu olgular n %86 inde BP180 e karfl geliflmifl IgE antikorlar saptanm flt r 48. Bu veriler BP de s k görülen serum IgE düzeylerindeki art fl, bazal membran zonunda bazen gözlenen IgE depolanmas ile serum ve dokudaki eozinofiliyi aç klamaktad r 38. BP180 e karfl geliflmifl IgE antikorlar n n varl n n, fliddetli BP formlar yla iliflkili oldu u ve bu olgularda remisyon için uzun süreli tedavi ve yüksek doz prednizolonun gerekli oldu u bildirilmifltir 49. Ayr ca BP olgular ndaki IgE antikorlar n n BP180 NC16A d fl nda BP180 in hücre içi k sm n n di er bölgelerini de tan d saptanm fl ve bunun hastal k progresyonu s ras nda intramoleküler epitop yay l m n gösterdi i düflünülmüfltür 50. BP li hastalardaki otoreaktif T hücreleri hem Th1 hem de Th2 sitokinleri üretirler. Th hücreleri hastal n gelifliminde ve idamesinde rol oynarlar ancak BP de spesifik T hücre aktivasyonunun moleküler mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir 47. Hastal n BP antijenlerine periferal tolerans n bozulmas sonucu geliflti i düflünülmektedir 36. BP li hastalar n ço unda BP180 hücre d fl k sm nda lokalize epitoplar bafll ca da NC16A y tan yan otoreaktif T hücreleri bulunur. Bu otoreaktif hücreler normal bireylerde de bulunabilmektedir. BP180 d fl k sm na otoreaktif yan t DQβ1*0301 MHC II allelini tafl yanlarda görülür 51,52. Bu T lenfositler CD4 haf za T hücre yüzey belirteçleri eksprese ederler ve hem Th1 hem de Th2 sitokin profili gösterirler. INFγ gibi Th1 sitokinleri IgG1 ve IgG2 sekresyonunu indüklerken, IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi Th2 sitokinler IgG4 ve IgE sekresyonunu regüle ederler. BP li hastalarda IgG1, IgG4 ve IgE izotipinde anti-bp 180 ve anti-bp230 antikorlar n saptanmas BP hedef antijenlerine yan t n regülasyonunda hem Th1 hem de Th2 otoreaktif hücrelerin rol oynad n düflündürmektedir 36. Hastal n bafllang c nda kompleman fiske eden IgG1 üretimi ile Th1 hücreleri ön plandayken, kronik evrede IgG4 ve IgE üretimi ile Th2 hücreleri daha aktif rol oynar 47. BP li hastalarda serum Th1 ve Th2 sitokin düzeylerinin de hastal k aktivi- Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: 8-15 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Etyopatogenezi 11 gusta hasta serumlar n n farelere pasif transferi ile deri, üst gastrointestinal sistem ve solunum yolu epiteli, böbrek, mesane, düz ve çizgili kaslarda antikor depolanmas belirlenmifltir 34. Pemfigus herpetiformiste Dsg1 ve Dsg3 ü hedefleyen IgG otoantikorlar n n nötrofiller için kemoatraktan olan IL-8 in üretim ve sekresyonunu artt rd klar ve nötrofillerin protaz sal n m ile bül oluflumuna katk da bulunduklar düflünülmektedir 8. Baz olgularda desmokollin antikorlar da saptanm flt r 5. IgA pemfigusu ise hücre yüzey bileflenlerini hedefleyen IgA otoantikorlar yla ortaya ç kar. Hedef antijen subkorneal püstüler dermatoz benzeri tipte Dsc1 iken, intraepidermal nötrofilik tipte tam bilinmemektedir. Baz hastalarda Dsg1 veya Dsg3 e karfl geliflmifl IgA otoantikorlar belirlenmifltir 8,32. IgA antikorlar n n püstül oluflumundaki patojenik rolleri tam bilinmemekle birlikte in-situ ba l IgA1 otoantikorlar n n nötrofiller için sabit bir ba lanma noktas oluflturduklar ileri sürülmektedir 8. Antijen lokalizasyonu ile ilgili ultrastrüktürel bir çal flmada depolanman n bafll ca keratinositlerin aras ndaki hücre d fl alanda desmozomlarda oldu u gösterilmifltir 35. Büllöz Pemfigoid Büllöz pemfigoid (BP), bazal membran bileflenlerine karfl geliflen otoantikorlar n indükledi i otoimmün bir hastal kt r. Otoimmün etyolojiyi ortaya koyan klinik gözlemler ve deneysel kan tlar olarak BP li hastalarda kiflinin kendi antijenlerine karfl geliflmifl otoantikorlar ve otoreaktif T hücrelerinin bulunmas, doku hasar n n antijen-antikor kompleksleri varl nda ortaya ç kmas, in vitro ve in vivo hayvan modellerinde hastal k indüksiyonunda otoantikor patojenitesinin gözlenmesi, gestasyonel pemfigoidde anneden fetusa transplasental otoantikor geçiflinin fetusta geçici bir büllöz erüpsiyona neden olmas, BP in baz HLA genotipleriyle birliktelik göstermesi, hastalarda BP180 proteininin kollajen olmayan 16A k sm na karfl geliflmifl antikorun serum düzeylerinin hastal k aktivitesi ile korelasyon göstermesi ve immünsupresif tedaviye yan t al nmas say labilir 36. BP hastalar ndaki otoantikorlar genellikle normal deri epidermal özlerindeki 180 kda veya 230 kda proteinleriyle etkileflirler 37,38. BP230 (BPAG1) olarak isimlendirilen 230 kda protein bafllang çta BP ana antijeni olarak tan mlanm flt r. BP230, plakin ailesinden olup hemidesmozomlar n sitoplazmik bir bileflenidir; hücre içindeki keratin ara filamentlerini hemidesmozom proteinleri olan 6β4 integrin ve BP180 proteinlerine ba lar. BP li hastalar n %80 inden fazlas nda EL SA ve western blot ile BP230 antijeni saptan r 39. Günümüzde BP hastalar ndaki anti- BP230 otoantikorlar n n bül oluflumuna do rudan m kat ld klar yoksa sadece hastal k yay l m yla iliflkili epitop saç l m yan ürünü mü olduklar konusu aç k de ildir; ancak baz çal flmalarda BP230 patojenitesi gösterilmifltir 37,40. Bugün BP de ana patojenik otoantijen olarak 180 kda proteini (kollajen XVII; BP180; BPAG2) kabul edilmektedir 37. BP180 bir transmembran hemidesmozomal glikoproteindir; hücre içi bir amino terminali ve lamina lusidaya taflan hücre d - fl bir karboksi terminalinden oluflur 41. Hücre d fl ndaki k s m birbirinden kollajen içermeyen sekanslarla ayr lan 15 kollajen yap içerir ve bu hücre d fl bileflenin kollajen kuyruk k sm n n en az bir ilme i lamina densaya uzan r 36,37,41. BP için bafll ca patojenik epitop BP180 in membran proksimal bölgesinde yerleflen

5 12 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Etyopatogenezi Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: 8-15 tesiyle korelasyon gösterdi i saptanm flt r. BP de BP180 spesifik T hücre klonlar n n ço unlu unun Th2 sitokin salg lamas, hastal n CD4 pozitif ço u Th2-benzeri otoreaktif T hücre varl ile karakterize T hücre ba ml otoimmün bir hastal k oldu unu düflündürmektedir 36. BP otoantikorlar n n patojenik mekanizmalar içinde kompleman aktivasyonu, inflamatuar hücre göçü, proteolitik enzimlerin ortaya ç kmas ve otoantijenlerin adezyon ifllevinin do rudan etkilenmesi say labilir. BP antikorlar kompleman hem klasik hem alternatif yolla aktive etmektedir 36. Hastal kta doku hasar nda mast hücreleri, nötrofiller ve eozinofiller önemli rol oynarlar. Mast hücrelerinin kompleman aktivasyonunu takiben BP deki inflamatuar kaskatta görev ald klar düflünülmektedir 53. Nötrofillerin hedef bölgeye göçünde mast hücreleri önemli rol oynarlar. BP li olgularda inflamatuar infiltratta eozinofiller egemendir; ço u olguda kan eozinofil düzeyleri de yüksektir. Yine olgularda bül s v s nda yüksek düzeylerde IL-5, eotaxin ve eozinofil katyonik proteini saptanm flt r 54,55. Bu veriler klinik olarak lezyonlar n taban n n ürtikeryal nitelikte olabilmesini ve hastal n bafllang çta sadece pruritus veya ürtiker benzeri lezyonlarla seyredebilmesini aç klamaktad r 38. BP li hastalar n lezyonel / perilezyonel biyopsilerinde ve bül s v lar nda nötrofil elastaz (NE), katepsin G, kollagenaz, plazminojen aktivatörleri, plazmin, matriks metalloproteinaz-2 (MMP-2), MMP-9 ve MMP-13 gibi proteolitik enzimler de yüksek düzeylerde saptanm flt r 36. Aktivasyon sonras hücre d fl ndaki aral a sal nan bu enzimler, özellikle de nötrofil ve eozinofillerce yüksek miktarlarda eksprese edilen MMP-9 ve NE, hücre d fl matriks proteinlerini ve BP180 hücre d fl k sm n proteolitik olarak parçalarlar 56. nflamatuar hücreler ve proteolitik enzimler d fl nda doku hasar ve bül oluflumunda direkt mekanizmalar da rol oynamaktad r. Otoantikorlar n Fc k sm ndan ba ms z antijene direkt ba lanmas yla da hücre matriks adezyonunun bozulabildi ini düflündüren kan tlar bulunmaktad r. Antikorun BP180 d fl alan na basitçe ba lanmas, do al ligandla yar flma ve BP180 antijeni boyunca ba lanma alanlar n bloke etmek yoluyla bu molekülün ifllevini bozarak bül oluflumunu tetikleyebilmektedir 36. Otoantikorlarla bül oluflumunda hücre içi sinyal yolaklar n n aktivasyonu da rol oynar; bu aktivasyon hemidesmozomal ayr flma veya pro-inflamatuar sitokinlerin indüksiyonu ile sonuçlan r. BP180 proteinine karfl geliflmifl otoantikorlar n keratinosit kültürlerinde IL-6 ve IL-8 ekspresyonunu ayarlad klar gösterilmifltir 57. Anti-p200 Pemfigoid (Anti-Laminin γ1 Pemfigoid): Anti-p200 pemfigoid ilk kez 1996 da dermoepidermal bileflkenin 200-kDa bileflenine karfl geliflmifl otoantikorlar ve nötrofilik inflamatuar infiltratla karakterize subepidermal bir otoimmün büllöz hastal k olarak tan mlanm flt r 58. p200 ün bazal membranda lamina lusida alt k sm nda lokalize asidik nonkollajenöz bir glikoprotein oldu u bilinmesine karfl n uzun süre orijini belirlenememifltir 59. Daha sonra hasta serumlar n n lamina densa bilefleni olan laminin γ1 ile reaksiyon vermesi ile p200 ün laminin γ1 olabilece i düflünülmüfl ve hastal n anti-laminin γ1 pemfigoid olarak isimlendirilmesi önerilmifltir Laminin γ1, hemidesmozomlar n d fl nda dermoepidermal adezyona katk sa layan bazal membranda bulunan laminin 311/321 (laminin 6/7) ve 511 (laminin 10) gibi laminin heterotrimerlerinin de iflik formlar n n bir bileflendir. Alfa, β ve γ zincirlerinden oluflan laminin proteininin zincirinin globular k sm ve γ1 zincirinin karboksi ucu laminin-integrin moleküler etkilefliminden sorumludur. Laminin γ1 in nidojen ile etkileflimi laminin γ1 i bazal membrandaki tip IV kollajene ba lar. Anti-laminin γ1 otoantikorlar n n laminin-integrin etkileflimini de ifltirdi i düflünülmektedir 62,63. Bu glikoprotein vücutta tüm bazal membranlarda eksprese edilmesine karfl n anti-laminin γ1 pemfigoidli hastalarda sadece deride büllerin oluflmas laminin γ1 proteininin karboksi ucuna lokalize epitopun organlar aras nda yap sal farkl l k göstermesine ba lanmaktad r. Anti-laminin γ1 antikorlar n n integrin sinyal yolaklar n aktive ederek nötrofiller için kemoatraktanlar n üretimine yol açabilece i düflünülmektedir 62. Anti-laminin γ1 pemfigoidli hastalar n yaklafl k üçte biri psoriyazise efllik etmektedir 59,62. Psoriyatik hastalarda laminin γ1 ekspresyonundaki kalitatif veya kantitatif de iflikliklerin, integrin ekspresyonundaki de iflikliklerin anti-laminin γ1 otoantikorlar n n üretimi ile anti-laminin γ1 pemfigoid geliflimine yol açabilece i düflünülmektedir. Yine psoriyaziste baflta MMP-9 olmak üzere MMP lar n laminini parçalayarak anti-laminin γ1 otoantikorlar n n oluflumunu bafllatabilece i düflünülmektedir 62. Sikatrisyel Pemfigoid Müköz membran pemfigoidi olarak da bilinen sikatrisyel pemfigoidin (SP) patogenezi büllöz pemfigoide benzer. Antijenler birçok hastada büllöz pemfigoidle benzer olmas na karfl n otoantikorlar n ba lanma yeri hemidesmozomlardan çok anchoring filaman ve anchoring fibrillerdir 2. Son y llardaki araflt rmalarda bu hastalar n ço unda dolafl mda bulunan düflük ila orta titrelerdeki otoantikorlar n bazal membrandaki farkl otoantijenleri hedefledi i, her SP hastas ndaki otoantikorlar n hastal k sürecinde ayn otoantijeni hedefleme e iliminde oldu u ve baz otoantijenlerin bazal membran n önemli adezyon proteinleri oldu u gösterilmifltir. Bu nedenle SP nin tek bir hastal k olmaktan çok bazal membran n otoantikor merkezli oluflan doku hasar sonucu geliflen bir fenotip oldu u kabul edilmektedir 47. mmünokimyasal tetkiklerle SP de saptanm fl olan bafll - ca antijenler laminin 5, BP180 ve β4 intergrin subünitesidir. Farkl hedef antijenlerle iliflkili de iflik klinik fenotipler tan mlanm flt r. Sadece oküler tutulumun görüldü ü hastalarda daha çok β4 intergrin subünitesine karfl IgG veya bilinmeyen 45 kda bir antijenle reaksiyon veren IgA lar görülürken, mukozal ve deri lezyonlar birlikte ortaya ç kan hastalarda ise dolafl mda BP antijenlerine yönelmifl IgG ve IgA lar birlikte gözlenir 64. Birçok hastada dolafl mda BP180 proteinine karfl geliflmifl IgG antikorlar bulunur. Bu otoantikorlar tipik olarak bu transmembran proteininin distal hücre d fl alan yan s ra NC16A alan na ba lan rlar. mmünelektron mikroskobik araflt rmalar bu hastalardaki anti-bp180 IgG nin lamina lusida alt k sm nda lamina densa ile birleflimine yak n yerleflimde oldu u göstermifltir; bu yerleflim bazal membranda BP180 distal hücre d fl k sm na uymaktad r 65. Bu gözlem de SP hastalar ndaki skar oluflumuna yatk nl aç klamaktad r 47. Baz SP hastalar nda ise lamina densan n üst yüzeyine ba lanan otoantikorlar saptanmaktad r. Moleküler çal flmalarda bu hastalardaki IgG anti-bazal membran antikorlar n n keratinositlerce üretilen disülfitba l polipeptidlere karfl geliflti i ortaya konmufltur. Bafllang çta epiligrin olarak tan mlanan bu antijenin daha sonraki

6 Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: 8-15 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Etyopatogenezi 13 araflt rmalarda laminin 5 in izoformu oldu u belirlenmifltir ve otoantikorlar bu proteinin alt ünitesine ba lan rlar 66. Bu alt ünite laminin 6 da da bulundu undan hastalardaki otoantikorlar laminin 6 y da tan rlar. Anti-laminin 5 SP li hastalarda internal malignite riski artm flt r 67. Sadece oral mukozan n tutuldu u hastalarda ise dolafl mda integrin -6 subünitesinde yer alan epitopa karfl geliflmifl antikorlar belirlenmifltir 68. Anchoring fibrillerdeki Tip VII kollajene karfl otoantikorlar n gözlendi i formda ise hastalarda bask n mukoza lezyonlar görülür 47. SP deki otoantikorlar genellikle IgG ve/veya IgA tipinde olabilir; en s k IgG4 saptan r. IgG ve IgA otoantikorlar n birlikte görülmesi fliddetli hastal n göstergesidir 69. Histolojik olarak lenfositik infiltrat n hem CD4+ hem CD8+ hücreler içermesi ve HLA-DQ allelleriyle birliktelik SP patogenezinde T hücrelerinin rolünü göstermektedir. Yine hasta serumlar nda antijen spesifik otoreaktif T hücreleri de saptanm flt r 70. Anti-laminin 5 IgG otoantikorlar n n kompleman, mast hücresi veya T hücre içermeyen farelerde de benzer lezyonlar oluflturmas nedeniyle bu antikorlar n in vivo noninflamatuar ve direkt yolla epidermal ayr flmaya yol açabilece i düflünülmüfltür 47. Pemfigoid Gestasyones Pemfigoid gestasyonesin (PG) fetoplasental ünitenin anne taraf ndan allojenik olarak tan nmas n önleyen koruyucu immün mekanizman n ortadan kalkmas na ba l oldu u düflünülmektedir 71. BP e benzer flekilde BP180 ve daha az s kl kla BP230 hemidesmozom hedef antijenlerine karfl otoantikorlar geliflir. Yine en önemli epitop NC16A d r ve otoantikorlar ve T hücreleri ayn epitoplar tan rlar 2. BP180 proteini, hem deri hem de plasentan n bir bileflenidir ve plasentada normal d fl MHC klas II moleküllerin ekspresyonunun bu proteinin antijen olarak alg lanmas na neden olarak otoimmün yan t tetikledi i ileri sürülmektedir. Derideki BP180 ile çapraz reaksiyon oluflturan otoantikorlar immün kompleksler oluflturarak kompleman aktive ederler ve inflamatuar hücrelerin göçüne neden olurlar 71. Otoantikorlar ikinci trimestirden itibaren amnion plasenta bazal membran ile reaksiyona girerler ve fetal deri ve kordon kan nda saptanabilirler 2. PG nin gebelik, menstrüasyon ve oral kontraseptif kullan m ile birlikteli i yan nda HLA yatk nl hormonal regülasyon ve genetik yatk nl n yönlendirdi i kompleks patojenik mekanizmalar düflündürmektedir 71. Otoantikorlar IgG1 ve IgG3 alt tipinde olan IgG antikorlar d r 72. IgG1 ve IgG3 antijene ba lanma sonras C1 aktivasyonu ile klasik kompleman yola n aktive ederler. Kompleman kaskad n n tetiklenmesi doku hasar ve bül oluflumuna yol açar 73. Dermatitis Herpetiformis Dermatitis herpetiformis (DH) dermoepidermal bileflkede granüler IgA depolanmas göstermesi nedeniyle bir otoimmün büllöz hastal k olarak düflünülüyorsa da, bu otoantikorlar n hedefledi i bir bazal membran veya üst dermis antijeninin bulunmamas ve DH li hastalar n IgA antikorlar n n pasif transfer deneylerinde bül oluflturamamas nedeniyle di er otoimmün büllöz hastal klardan ayr lmaktad r 8,74,75. DH ve çölyak hastal (ÇH) aras nda s k bir ba lant vard r. Tüm DH li hastalarda ÇH de de gözlenen HLA-DQ2 veya HLA-DQ8 ekspresyonu görülür 8. Ço unda belirgin gastrointestinal bulgular olmasa da, tüm DH li hastalarda ÇH nin oldu u kabul edilmektedir 76. DH ve ÇH de endomisyal dokuya karfl saptanan otoantikorlar n daha sonra spesifik olarak doku transglutaminaz na (dtg) karfl geliflti i saptanm flt r 77. ÇH taramas nda dolafl mda anti-dtg IgA varl na bak lmaktad r 78. DH li hastalarda da anti-dtg IgA antikorlar enteropatiyi gösteren bir tan sal araçt r 79. DH de otoantijen epidermal transglutaminazd r (etg) ve hastalar n ço unda serolojik olarak etg ye karfl geliflmifl IgA otoantikorlar saptan r. Yine DH de deride etg, granüler IgA depolar ile ayn alanda saptanm flt r 80. Baz hastalarda etg ye karfl geliflmifl antikor düzeylerinin glutensiz diyetle bile düflmedi i ve bu olgularda daha kronik seyirli oldu u bildirilmifltir 81. Bugün DH nin etg ve IgA n n oluflturdu u immunkomplekslerin depolanmas yla ortaya ç kt düflünülmektedir 75. Genetik olarak yatk n bireylerde hem ince barsak hem de deri hastal n uyaran gliadin ince barsaktaki dtg nin en önemli substrat olup, bu enzimle irreversibl olarak ba lan r. dtg, transglutaminaz ailesinden olup düflük moleküler a rl kl aminlerden protein oluflumunu veya polipeptidler aras nda izopeptid ba lar n n oluflumunu katalizler. dtg, gliadin amidlerini parçalayarak DQ2 ye ba lanan yeni bir epitop oluflturur ve bu epitop barsak kaynakl T hücrelerince tan n r. etg ise keratinositlerde sentezlenir ve kornifikasyonda rol oynar. Özellikle epidermisin üst spinöz ve granüler tabakalar nda eksprese edilir 74. Glutene ba l patolojik süreçte lamina propriadaki T hücrelerinin aktivasyonu, otoantikorlar n oluflumu ve kompleman aktivasyonu rol oynar. IgA birikimleri nötrofillere kemoatraktand rlar. C5a da nötrofiller için kemoatraktan olup, papilla uçlar ndaki inflamatuar de iflikliklere katk da bulunur. Nötrofiller d fl nda lenfositler de inflamatuar kaskad n bafllamas nda rol oynarlar 2. Lineer IgA Hastal Bazal membranda lineer IgA depolanmas ile karakterize bir subepidermal büllöz hastal k olan Lineer IgA hastal nda serumdaki IgA otoantikorlar n n birçok antijenik peptidle reaksiyona girdi i belirlenmifltir 1,82. Elektron mikroskobik çal flmalarda hasta serumlar n n lamina lusida d fl nda sublamina densaya da ba land saptanm flt r 83. Bu hastal n bafll ca formu olan lamina lusida tipinde en s k saptanan antijenik peptidler BP180 polipeptidinin proteolitik parçalar oldu u düflünülen 97 kda proteini (LABD97) ve 120 kda antijenidir (LAD-1) 84. Di- er hedef antijenler BP230, LAD285 ve kollajen VII dir 3. Bu hastalardaki otoantikorlar genellikle IgA1 alt tipinde ve monomerik olmakla birlikte nadiren IgA2 otoantikorlar da görülebilmektedir. IgG otoantikorlar da saptanabilmektedir; ancak bunlar n patojen olmad klar düflünülmektedir 3. Lineer IgA hastal nda bül oluflum mekanizmas tam bilinmemekle birlikte IgA1 in, komplemanla yönlenen nötrofil kemotaksisinin ve nötrofillerden sal nan protezlar n rol oynad ileri sürülmektedir 8,47. Hastal n vankomisinle s k tetiklenmesi, IgA sekresyonu ile sonuçlanan bir çeflit afl r duyarl l k reaksiyonu oldu- unu düflündürmüfltür. Bafll ca antikorun IgA olmas Th2 tipi immün yan t iflaret etmektedir 8.

7 14 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Etyopatogenezi Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: 8-15 Edinsel Epidermolizis Bülloza Edinsel epidermolizis büllozada (EEB) hedef antijen subbazal lamina densa bölgesindeki anchoring fibrillerdeki tip VII kollajendir. EEB otoantikorlar, tip VII kollajenin amino terminalindeki nonkollajen alan nda bulunan dört ana epitopla reaksiyona girerler. Otoantikorlarla ba lanma sonras tip VII kollajen molekülünün dimer yap s n n engellendi i veya laminin 5 ve fibronektin gibi ligandlar yla iliflkisinin bozuldu u düflünülmektedir 1. Otoantikorlarla kompleman n aktivasyonunun nötrofil göçü ile inflamasyonu ve bül oluflumunu indükledi i ileri sürülmüfltür 2,85. Neonatal farelere enjekte edilen EEB IgG otoantikorlar n n, lamina densa alt nda mikroskobik subepidermal bül oluflumuna neden oldu u gösterilmifltir 86. Kaynaklar 1. Li N, Liu Z, Hilario-Vargas J, Diaz LA: Bullous skin diseases: pemphigus pemphigoid. The Autoimmune Diseases. Ed. Rose NR, Mackay IR. 4 üncü Bask. St. Louis, Elsevier Academic Press, 2006; Wojnarowska F, Venning VA: Rook s Textbook of Dermatology. Ed. Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C. 8 inci Bask. Oxford, Wiley-Blackwell, 2010; Chaudhari P, Marinkovich MP: What s new in blistering disorders? Curr Allergy Asthma Rep 2007;7: Mahoney MG, Wang Z, Rothenberger K, Koch PJ, Amagai M, Stanley JR: Explanations for the clinical and microscopic localization of lesions in pemphigus foliaceus and vulgaris. J Clin Invest 1999;103: Uzun S: Pemfigus. Dermatoloji. Ed. Tüzün Y, Gürer MA, Serdaro lu S, O uz O, Aksungur VL. 3 üncü Bask. stanbul, Nobel T p Kitabevleri, 2008: Bystryn JC, Rudolph JL: Pemphigus. Lancet 2005; 366: Hertl M: Pemphigus. Autoimmune Diseases of the Skin. Ed. Hertl M. 2 nci Bask. Austria, SpringerWienNewYork, 2005; Chan L: Blistering skin diseases. London, Manson Publishing, 2009; Kar ncao lu Y: Pemfigus: epidemiyoloji ve patogenez. Turkderm 2008;42 Özel Say 1: Hacker MK, Janson M, Fairley JA, Lin MS: Isotypes and antigenic profiles of pemphigus foliaceus and pemphigus vulgaris autoantibodies. Clin Immunol 2002;105: Vu TN, Lee TX, Ndove A, et al.: The pathophysiological significance of non-desmoglein targets of pemphigus autoimmunity: pemphigus vulgaris and foliaceus patients develop antibodies against keratinocyte cholinergic reseptors. Arch Dermatol 1998;134: Nguyen VT, Ndove A, Shultz LD, Pittelkow MR, Grando SA: Antibodies against keratinocyte antigens other than desmogleins 1 and 3 can induce pemphigus vulgaris-like lesions. J Clin Invest 2000;106: Nishifuji K, Nagasaka T, Ota T, Whittock NV, Amagai M: Is desmoglein 4 involved in blister formation in pemphigus or impetigo? J Invest Dermatol 2004;122: Nagel A, Lang A, Engel D, et al.: Clinical activity of pemphigus vulgaris relates to IgE antibodies against desmoglein 3. Clin Immunol 2010;134: Ohata Y, Amagai M, Ishii K, Hashimoto T: Immunoreactivity against intracellular domains of desmogleins in pemphigus. J Dermatol Sci 2001;25: Bystryn JC, Grando SA: A novel explanation for acantholysis in pemphigus vulgaris: the basal cell shrinkage hypothesis. J Am Acad Dermatol 2006;54: Lanza A, Cirillo N, Femiano F, Gombos F: How does acantholysis occur in pemphigus vulgaris: a critical review. J Cutan Pathol 2006;33: Frusiç-Zlotkin M, Raichenberg D, Wang X, David M, Michel B, Milner Y: Apoptotic mechanism in pemphigus autoimmunoglobulins-induced acantholysis-possible involvement of EGF receptor. Autoimmunity 2006;39: Heupel WM, Engerer P, Schmidt E, Waschke J: Pemphigus vulgaris IgG cause loss of desmoglein-mediated adhesion and keratinocyte dissociation independent of epidermal growth factor receptor. Am J Pathol 2009;174: Orlov MD, Chernyavsky AI, Arredondo J, Grando SA: Synergistic actions of pemphigus vulgaris IgG, Fas-ligand and tumor necrosis factor- during induction of basal cell shrinkage and acantholysis. Autoimmunity 2006;39: Schmidt E, Waschke J: Apoptosis in pemphigus. Autoimm Rev 2009;8: Ruocco E, Aurilia A, Ruocco V: Precautions and suggestions for pemphigus patients. Dermatology 2001;203: Brenner S, Bialy-Golan A, Ruocco V: Drug-induced pemphigus. Clin Dermatol 1998;16: Sagi L, Sherer Y, Trau H, Shoenfeld Y: Pemphigus and infectious agents. Autoimm Rev 2008;8: Fedeles F, Murphy M, Rothe MJ, Grant-Kels JM: Nutrition and autoimmune skin diseases. Clin Dermatol 2010;28: Amagai M, Tsunoda K, Zillikens D, Nagai T, Nishikawa T: The clinical phenotype of pemphigus is defined by the anti-desmoglein autoantibody profile. J Am Acad Dermatol 1999;40: Hanakawa Y, Matsuyoshi N, Stanley JR: Expression of desmoglein 1 compensates for genetic loss of desmoglein 3 in keratinocye adhesion. J Invest Dermatol 2002;119: Hertl M, Amagai M, Ishii K, Stanley J, Sundaram H, Katz SI: Recognition of desmoglein 3 by autoreactive T cells in pemphigus vulgaris patients and normals. J Invest Dermatol 1998;110: Veldman C, Gebhard KL, Uter W, et al.: T cell recognition of desmoglein 3 peptides in patients with pemphigus vulgaris and healthy individuals. J Immunol 2004;172: Veldman C, Hohne A, Dieckmann D. Schuler G, Hertl M: Type I regulatory T cells specific for desmoglein 3 are more frequently detected in healthy individuals than in patients with pemphigus vulgaris. J Immunol 2004;172: Hertl M, Eming R, Veldman C: T cell control in autoimmune bullous skin disorders. J Clin Invest 2006;116: Amagai M: Pemphigus family of diseases. Gaspari AA, Tyring SK (eds): Clinical and Basic Immunodermatology. London, Springer-Verlag, 2008: Cummins S, Mimouni D, Tzu J, Owens N, Anhalt GJ, Meyerle JH: Lichenoid paraneoplastic pemphigus in the absence of detectable antibodies. J Am Acad Dermatol 2007;56: Nguyen VT, Ndoye A, Bassler KD, et al. Classification, clinical manifestations, and immunopathological mechanisms of the epithelial variant of paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome: a reappraisal of paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol 2001;137: Ishii N, Ishida-Yamamoto A, Hashimoto T. Immunolocalization of target autoantibodies in IgA pemphigus. Clin Exp Dermatol 2004;29: Kasperkiewicz M, Zillikens D: The pathophysiology of bullous pemphigoid. Clin Rev Allergy Immunol 2007;33: Ujiie H, Shibaki A, Nishie W, Shimizu H: What s new in bullous pemphigoid? J Dermatol 2010;37: Seçkin D: Büllöz pemfigoid. Dermatoloji. Ed. Tüzün Y, Gürer MA, Serdaro lu S, O uz O, Aksungur VL. 3 üncü Bask. stanbul, Nobel T p Kitabevleri, 2008: Thoma-Uszynski S, Uter W, Schwietzke S, et al.: BP230- and BP180- specific auto-antibodies in bullous pemphigoid. J Invest Dermatol 2004;122: Kiss M, Husz S, Janossy T, et al.: Experimental bullous pemphigoid generated in mice with an antigenic epitope of the human hemidesmosomal protein BP230. J Autoimmun 2005;24: Nelson K, Li N, Liu Z, Diaz LA: The pemphigoid spectrum. Gaspari AA, Tyring SK (eds): Clinical and Basic Immunodermatology. London, Springer-Verlag, 2008: Giudice GJ, Emery DJ, Zelickson BD, Anhalt GJ, Liu Z, Diaz LA: Bullous pemphigoid and herpes gestationis autoantibodies recognize a common non-collagenous site on the BP180 ectodomain. J Immunol 1993;151: Nakatani C, Muramatsu T, Shirai T: Immunoreactivity of bullous pemphigoid (BP) autoantibodies against the NC16A and C-terminal domains of the 180 kda BP antigen (BP180): immunoblot analysis and enzyme-linked immunosobent assay using BP180 recombinant proteins. Br J Dermatol 1998;139:

8 Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: 8-15 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Etyopatogenezi Thoma-Uszynski S, Uter W, Schwietzke S, Schuler G, Borradori L, Hertl M: Autoreactive T and B cells from bullous pemphigoid (BP) patients recognize epitopes clustered in distinct regions of BP180 and BP230. J Immunol 2006;176: Döpp R, Schmidt E, Chimanovitch I, Leverkus B, Bröcker EB, Zillikens D: IgG4 and IgE are the major immunoglobulins targeting the NC16A domain of BP180 in bullous pemphigoid: serum levels of these immunoglobulins reflect disease activity. J Am Acad Dermatol 2000;42: Hofmann S, Thoma-Uszynski S, Hunziker T, et al.: Severity and phenotype of bullous pemphigoid relate to autoantibody profile against the NH2- and COOH-terminal regions of the BP180 ectodomain. J Invest Dermatol 2002;119: Olasz EB, Yancey KB: Bullous pemphigoid and related subepidermal autoimmune blistering diseases. Curr Dir Autoimmun 2008;10: Dimson OG, Giudice GJ, Fu CL, et al.: Identification of a potential effector function for IgE antibodies in the organ-specific autoimmune disease bullous pemphigoid. J Invest Dermatol 2003;120: Iwata Y, Komura K, Kodera M, et al.: Correlation of IgE autoantibody to BP180 with a severe form of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2008;144: Dresow SK, Sitaru C, Recke A, Oostingh GJ, Zillikens D, Gibbs BF: IgE antibodies against the intracellular domain of BP180. Br J Dermatol 2009;160: Büdinger L, Borradori L, Yee C, et al.: Identification and characterization of autoreactive T cell responses to bullous pemphigoid antigen 2 in patients and healthy controls. J Clin Invest 1998;102: Lin MS, Fu CL, Giudice GJ, et al.: Epitopes targeted by bullous pemphigoid T lymphocytes and autoantibodies map to the same sites on the bullous pemphigoid 180 ectodomain. J Invest Dermatol 2000;115: Chen R, Ning G, Zhao ML, et al.: Mast cells play a key role in neutrophil recruitment in experimental bullous pemphigoid. J Clin Invest 2001;108: Wakugawa M, Nakamura K, Hino H, et al.: Elevated levels of eotaxin and interleukin-5 in blister fluid of bullous pemphigoid: correlation with tissue eosinophilia. Br J Dermatol 2000;143: D Auria L, Pietravalle M, Mastroianni A, et al.: IL-5 levels in the serum and blister fluid of patients with bullous pemphigoid: correlations with eosinophil cationic protein, RANTES, IgE and disease severity. Arch Dermatol Res 1998;290: Verraes S, Horneback W, Polette M, Borradori L, Bernard P: Respective contribution of neutrophil elastase and matrix metalloproteinase 9 in the degradation of BP180 (type XVII collagen) in human bullous pemphigoid. J Invest Dermatol 2001;117: Schmidt E, Reimer S, Kruse N, et al.: Autoantibodies to BP180 associated with bullous pemphigoid release interleukin-6 and interleukin-8 from cultured human keratinocytes. J Invest Dermatol 2000;115: Zillikens D, Kawahara Y, Ishiko A, et al.: A novel subepidermal blistering disease with autoantibodies to a 200-kDa antigen of the basal membrane zone. J Invest Dermatol 1996;106: Dilling A, Rose C, Hashimoto T, Zillikens D, Shimanovich I: Anti-p200 pemphigoid: a novel autoimmune subepidermal blistering disease. J Dermatol 2007;34: Dainichi T, Kurono S, Oyama B, et al.: Laminin gamma-1 is a major autoantigen in anti-p-200 pemphigoid. J Invest Dermatol 2008;128: Dainichi T, Kurono S, Ohyama B, et al.: Anti-laminin gamma-1 pemphigoid. Proc Nat Acad Sci U S A 2009;106: Dainichi T, Koga H, Tsuji T, et al.: From anti-p200 pemphigoid to anti-laminin Á 1 pemphigoid. J Dermatol 2010;37: Takagi J, Yang Y, Liu JH, Wang JH, Springer TA: Complex between nidogen and laminin fragments reveals a paradigmatic beta-propeller interface. Nature 2003;424: Bruch-Gerharz D, Hertl M, Ruzicka T: Mucous membrane pemphigoid: clinical aspects, immunopathological features and therapy. Eur J Dermatol 2007;17: Bedane C, McMillan JR, Balding SD, et al.: Bullous pemphigoid and cicatricial pemphigoid autoantibodies react with ultrastructurally separable epitopes on the BP180 ectodomain: evidence that BP180 spans the lamina lucida. J Invest Dermatol 1997;108: Kirtschig G, Marinkovich MP, Burgeson RE, Yancey KB: Anti-basement membrane autoantibodies in patients with anti-epilegrin cicatricial pemphigoid bind the alpha subunit of laminin subunit of laminin 5. J Invest Dermatol 1995;105: Egan CA, Lazarova S, Darling TN, Yee C, Cote T, Yansey KB: Anti-epiligrin cicatrical pemphigoid and relative risk for cancer. Lancet 2001;357: Rashid KA, Stern JNH, Ahmed AR: Identification of an epitope within human integrin 6 subunit for the binding of autoantibody and its role in the basement membrane separation in oral pemphigoid. J Immunol 2006;176: Setterfield J, Shirlaw PJ, Kerr-Muir M, et al.: Mucous membrane pemphigoid: a dual circulating antibody response with IgG and IgA signifies a more severe and persistent disease. Br J Dermatol 1998;138: Black APB, Seneviratne SL, Jones L, et al.: Rapid effector function of circulating NC16A-specific T cells in individuals with mucous membrane pemphigoid. Br J Dermatol 2004;151: Semkova K, Black M: Pemphigoid gestationis: current insights into pathogenesis and treatment. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;145: Kelly SE, Cerio R, Bhogal BS, Black MM: The distribution of IgG subclasses in pemphigoid gestationis: PG factor is an IgG1 autoantibody. J Invest Dermatol 1989;92: Sitaru C, Mihai S, Zillikens D. The relevance of the IgG subclass of autoantibodies for blister induction in autoimmune bullous skin diseases. Arch Dermatol Res 2007;299: Karpati S: Dermatitis herpetiformis: close to unravelling a disease. J Dermatol Sci 2004;34: Rose C, Bröcker EB, Zillikens D: Clinical, histological and immunopathological findings in 32 patients with dermatitis herpetiformis Duhring. J Dtsch Dermatol Ges 2010;8: Rose C, Zillikens D: Dermatitis herpetiformis Duhring. Autoimmune Diseases of the Skin. Ed. Hertl M. Austria, SpringerWienNewYork, 2005; Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, et al.: Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nature Med 1997;3: James SP: This month of NIH: Final statement of NIH Consensus Conference on celiac disease. Gastroenterology 2005;128: Kumar V, Jarzabek-Chorzelska M, Sulej J, Rajadhyaksha M, Jablonska S: Tissue transglutaminase and endomysial antibodies-diagnostic markers of gluten-sensitive enteropathy in dermatitis herpetiformis. Clin Immunol 2001;98: Sardy M, Karpati S, Merkl B, Paulsson M, Smyth N: Epidermal transglutaminase (Tgase 3) is the autoantigen of dermatitis herpetiformis. J Exp Med 2002;195: Rose C, Armbruster FP, Ruppert J, Igl BW, Zillikens D, Shimanovich I: Autoantibodies against epidermal transglutaminase are a sensitive diagnostic marker in patients with dermatitis herpetiformis on a normal or gluten-free diet. J Am Acad Dermatol 2009;61: Akman A: Lineer IgA dermatozu ve çocukluk ça n n kronik büllü hastal. Dermatoloji. Ed. Tüzün Y, Gürer MA, Serdaro lu S, O uz O, Aksungur VL. 3 üncü Bask. stanbul, Nobel T p Kitabevleri, 2008: Ishiko A, Shimizu H, Masunaga T, et al.: 97-kDa linear IgA bullous dermatosis (LAD) antigen localizes to the lamina lucida of the epidermal basement membrane. J Invest Dermatol 1996;106: Zone JJ, Egan CA, Taylor TB, Meyer LJ: IgA autoimmune disorders: development of a passive transfer mouse model. J Invest Dermatol Symp Proc 2004;9: Ishii N, Hamada T, Dainichi T, et al.: Epidermolysis bullosa acquisita: what s new? J Dermatol 2010;37: Sitaru C, Mihai S, Otto C, et al.: Induction of dermal-epidermal separation in mice by passive transfer of antibodies to type VII collagen. J Clin Invest 2005;115:870-8.