RELEASING HORMON ANALOGU İU TEDAVİ ' in this study ten hirsute women associated

Transkript

1 GONADOTROPİN... RELEASING HORMON ANALOGU İU TEDAVİ ' EDiLEN POUKISTIK OVER TANISI ALMIŞ HIRSUT KADINLARDA ADRINAL BEZ FONKSİYONLARININ ARAŞTIRILMASI Dr. 8. ACAR, Dr. A. TOPUZ, Or. C. POSTACI H -- - ozn Bu çalışmada polikistik over (PCO) tanısı almış 1 O hırsut kadın. 3 ay süresince 1000 µg/ gün dozunda bir gonadotropin releasing hormon onalogu (GnRH-o) olan buserelin ile tedavi edildiler. GnRH-a'nın adrenal bez fonksiyonları üzerine etkisi araşhnldı.. Tedavi sonunda serum dehidroepiandrosteron sülfat (DHEASO) ve ~~=:: ~1ed:1cl~r~::u:~~~~!~.~~~ adrenal androien üretimini kullanımının azalthğı sonucuna vanldı. ABSTRACT Berrin ACAR, Atakan TOPUZ, Cemal POSACI. Dokuz Eylül University faculty of Medicine, Dept. of Gynecology and Obstetrics. Evaluation of the Adrenal Gland Function in Hırsute Women Associated Polycystic Ovarian Oisease Treated With Gonadotropin Releasing Hormon Analog. in this study ten hirsute women associated PCO diseose were treated a GnRH-a (buserelin) intranosally 1000 ug/perday for the three month treatment period. The effect of GnRh-a on the adrenol gland was evaluated. A profound supression in the level o DHEA-50A and C was ac:hieved at the end of the therapy. As a result it was conduded that the usage of GnRH-a decreases adrenal androgen production. Anahtar Kelimelen Polikistik over sendromu, GnRH analogu, Adrenal androjen üretimi. Key Wordsı Polycystic ovarian disease, GnRH analog, adrenal androgen production. GiRİŞ PCO'de hiperandrojenemiden overin sorumlu tutulmasına karşın adrenal bezin de katkısı olup olmadığı. tartışma konusudur 89

2 ZEYNEP KAMiL np IİlLTENI Cilt: 23 Saylı 2 M; imi (1,2,3). Bazı araştırmacılar GnRH a'ları ile ovorian androjen yapımını supresse ederek adrenal bezin katkısının olup olmadığını anlamak istemişlerdir (4). Albright ve arkadaşları (5) adrena androjen sekresyonu üzerine luteinizan hormon (LH)'un kontrol edici etkisinin olduğunu ileri sürmüşlerdir. Ama yetişkinlerde adrenal androjen sekresyonu üzerine gona dotropinlerin direkt etkisi olduğunu göster en çok az çalışma vardır (6). Abrahom ve arkadaşları (7) östrojen (E)'in odrenal DHEA-504 yapımına etkisi olduğunu bildirmişlerdir. Hipofizer LH'ın ve ovarian E'nin adrenol bez üzerinde etkisi varsa GnRH-a'nın kullanımı ile adrenal bezden androjen yapımının supresse olabileceği düşünülmüş ve bu çalışma planlanmıştır. MATERYAL ve METOD Bu çalışma, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı'na hırsutismus yakınması ile başvuranlar içinden seçilen 1 O hasta üzerinde yapı l~ı. Olguların seçimi sırasında iatrojenik fak törferin olmamasına dikkat edildi. Adrenal hormon profilinin saptanması, deksametaz-0n supresyon testleri ve adrenal ultrasonografinin yapılması sonucu adrenal, hipofizer kompüterize tomografi uygulanımı sonucu hipozifer patolojisi olduğu görülen olgular çalışma dışı bırakıldı. Anomnezi, fizik ve jinekolojik muayeneleri, ultrasonografi k incelemeleri (Kretz T echnics Combison 320 real time scanner, 3.5 mhz Transducer, Dolu Mesane Tekniği) ve hormon profilleri ile PCO tanısı alon şiddetli hırsutismuslu kadmlar araşhrma pro- jesine alındı. Hastaların yaşları 20 ila 36 arasında değişmekte olup ortalama yaş A.89 idi. Su olgulardan 4'ü evli olup 3'ü multipardı. 4'ünde oligomenore, l 'inde polim enore, 1 'inde hipermenore, 3'ünde hipomenore ve 1 'inde de düzenli siklus vardı. Kadınlar S'i abesti, 6 1 sında akne ve 2'sinde saç dökülmesi vardı. Hormon profili ile PCO tanısı konulan tüm olgulardan sıklusun 21. gününde kanda progesteron (P), siklusun günleri ar asında follikül stimulon hormon (FSH), LH, tiroid stimulan hormon (TSH), prolaktin (PRL), östradiol (Ez), serbest testesteron (FT), L\4 Androstenedion (L\4 A), DHEA- 504, P, l 7oc hidroksiprogesteron (l 7oo OH P) ve C düzeyine bakıldı. Hormon düzeylerini ölçmek için sabah 800'de antekübital venden alınan kanlar 2500 rpm'de 1 O dakika santrifüj edilerek elde edilen serumlar 20 C'de depolanmışh. Serum E2, FT, L\4 A, DHEA-504, P, l 7QÇ OH P ve C ölçümlerinde Coat-A-Count (Diagnostic products Corporation} kitleri, serum FSH ve LH içinse sırasıyla Amerlex MFSH RIA, Amerle.x-MLH RIA kitleri kullanılarak solid faz radioimmunoassay yöntemi ve serum TSH'yı ölçmek içinse ELSA 2 TSH immunoradiometrik yöntemi kullanıldı. Tablo 1.'de hormon antijenleri, sulandırıcılar, major cross reaksiyonlar, sensitivite, intra ve interassoy sapmalar gösteri idi. Tedavide bir GnRH a olan buserelin (D Ser (But?) (6) - (LHRH (1-9) nonapeptide ethylamide (Suprefact R) intranasal olarak 90

3 ACAR.. TOPU.Z-POSACI günlük doz sabah 400 µg, öğlen 300 ug ve akşam 300. µg olacak şekilde 3 ay boyunca kullanıldı. Bu ilacın adrenal bezden sekrete edilen hormonlann düzeyleri üzerine etkisi olup olmadığna bakıldı. Tedavi boyunca 30., 60. ve 90. günlerde serum E2, LH, FT,.64 A, DHEA-504, P, l 7ooxOH P ve C düzeylerine bakıldı. Ayrıca tedavinin 8. saatinde ve 14. gününde LH, 24. saatinde ve 14. gününde E2 düzeyleri saptandı. İstatistiksel metotlardan ANOVA (Anolysis of Variance Parameters One Way) testi serum hormon.düzeylerindeki farklılıkların önem kontrolü için uygulandı. BULGUlAR Tedavi öncesi saptanan hormon profiline göre de PCO düşünülen 1 O olgunun 8 1 inde LH/FSH oranı yüksekti. Hastaların hepsinde FT, S'sinde AJA, A'ünde DHEA-SOA, 2'sinde de PRL'nin serum düzeyleri normalden yüksek bulundu. Tüm olgular 6 " da odrenal ve hipofizer patolojiyi destekleyen hiç- 4. bir patoloiik bulgu yoktu. Uygulamanın 14. gününde 30, 60 ve 90. günlerde saptanan ortalama değerler sırasıyla A :t 4.662, :t 2.14, :t 1.77 ve :t pg/ml olup kuwetli bir supresyonun olduğu saptandı (F= , f= 15.36,, f= , fmı ; p<0.005). Tedavi öncesi, tedavinin 8. saatinde 14. ve 30. günlerde bulunan ortalama serum LH düzeyleri sırasıyla 9.8 :t: 2.553, :t , :t 1.6 ve.4.38 :t mlu/ mi idi. Belirgin bir stimulosyon ve supresyon yoktu (F= 1.235, f= 1.341; p> 0.25, F!!!! p:>0.05). 60. ve 90. günlerde bulunan ortalama değerler ise :t ve :t mlu/ml idi. 8u zamanlarda tedavi öncesine göre an- Olguların tedavi öncesi ve 2 - ilk doz uygulanımından sonraki ortalama serum E2 düzeyleri :t: O - --., - -r--..--r ve :t O pg/ml olup önemli bir stimulasyon gözlendi (f= p<0.025). ı- - - ı GnJi/c 1. Tedavi süresince o/gulonn serum FT, A,4A clüzaylerindelci deği,meler. 91

4 1 ZEYNEP KAMiL TIP IOLTINİ Cilt: 28 S.,.Z ; imi ",,... ~ o- LH DHKA-S04 7 Gatalik 2. Tedavi sljresince o/gulonn serum LH, E2t DHEA-504 clozeylerindelci c/e9iımeler. l 'ı. i 1 1 lamlı supresyonların olduğu görüldü (F = p <0.05, F= p <O.Ol). Tedavi öncesi ve tedavinin 30., 60. ve 90. günlerinde bulunan ortalama serum FT düzeyleri sırasıyla 8.16 :t 1.383, 3.07 :t: 2.79, :t ve :t pg/ mi idi. Tedavi boyunca artan bir supresyon vardı (F = p<0.005, F = p <0.005, F , p 0<.001 ). Tedavi öncesi ve tedavinin 30., 60 ve 90. günlerinde bulunan ortalama serum il A düzeyleri sırasıyla , 2.9 :t: , 2.02 :t ve :t ng/ml olup devamlı artan oranlarda supresyon görüldü (f= p <0.025, F = p <0.005). Tedavi sırasında olgu ların serum FT ve A4A. dozeyleri GraFIK 1.'de gösterildi. - Tedavi öncesi ortalama serum DHEA-50.4 düzeyi :t '9/ml olup 155 ile 1557 µg/ml arasında değişen değeri er vardı. Olguların J'ünde serum DHEA 504 düzeyleri 700 µg/mlinin üzerinde saptandı. Bu olgularda deksametazon su presyon tes~eri ve adrenal ultrasonografi ile adrenal pntoloji olmadığı gösterildi. Tedavinin 30. gününde bulunan ortalama serum DHEA~S04 düzeyi :t IJg/ml olup ortalama 1.52 misli supresyon vardı (F= p>0.1 ). 60. günde bulunan ortalama değer ise 277 :t 92

5 ihonnan c A4A Anl1ijen 125 l 'C 125 ı-a Sulandtna Etil Eter Maj~ lcros ıreabiyan A:!dioslerorn.AJ!dosteroo Sensifivila 1'9/,cl intraossay sapma '% ng/ml 5 intarossay sapma cg 6.3 a.6 17-oc:OH~-P H P 5-B.Andros:kını n,9/ml 4 48 ~ p 125 ıı-p - l ~ DHAS 125 ı:-dhas E- 125 ıı-e,, 17-B ol-3-onıe 11 Deoxy C. 20 DihidroP Eslrone-3:-S ng/ml m pg/ıml 8. l li 7 Metil lestosteron. ~ i! 1!:l.. TSH TSH 0.02 İU/ml ;,S c -.. <.. ıı FT 1251-fr - tı..4.~tron 17-,ol-3-oıı.e O pg/mll ı 5: 1 91: ~il-. - LH li 25 ı-th TSH 0.75 İU/ml 8.1: 3:.7 ~ FSH 125 ıi-ifsh fsih hcg TSH lh hcg 0.541İU/ml k.:. = ı a ~

6 ZIYN!P KAMİL TIP WLT!Nİ Cilt: 23 Sapı: : 89 91,, i, 1.0 _.,... p...,.-- -,,~~ ~--. =""""=~.,\ ' _... ~ \\ - 'l8 -=~... ~~ \ :::: J~,-~~-----y---r-r---r--r-\-\'i.-r-"--r-1 o m- 17f::;,{ OH P Gon:ıfilc 3. IT edovi süresince olguların serum P ve 17.,., OH P düzeylerindeki değişmeler µg/ml olup ortalama 06 misli supresyon görüldü (F= p 0.05). 90. günde ise bu hormon düzeylerinde ise ortalama 2.75 misli anlamlı bir supresyon saptanmış olup ortalama değer :t µg/ml idi (F= p<0.05). 30. ve 90. günler orasında serum DHEA-504 düzeylerinde 1.8 misli supresyon olup istatistiksel açıdan anlamlılık gösteriyordu {F= p 0.005). Buna karşın 2 hastada tedavi boyunca hormon düzeylerinde stimulasyonlor gözlendi. Tedavi süresince olguların serum LH E2, DHEA-504 düzeylerindeki değişmeler Grafik 2.'de gösterildi.. Tedavi öncesi ortalama serum P düzeyi ± ng/ml olup 0.1 ile 1.3 ng/ml arasında değişen değerler vardı. 30., 60. ve 90. günlerde bulunan ortalama değerler sırasıyla :t 0.298, ± ve ± 0.21 ng/ml idi. Uygulama ile serum P düzeylerinde önemli bir değişme olmomışh (F= p> 0.25; f= p >0.25 ve f= p> 0.25). Tedavi öncesi ortalama serum 17 oc OH P değeri 1.59 :1: olup 0.7 ile 2.3 ng/ mi arasında değişen değerler vardı. Olguların 6'sında normalden hafifçe yüksek değerler gözlendi. Ama 3 ng/ml'nin üstünde saptanan değer yoktu: Bu da adrenol enzim defektinin olmadığını gösteriyordu. Tedavinin 30. gününde ortalama serum 17 oc OH P değeri 1.28 :t

7 ACAR TOPUZ~PGIACI Gorr/ik 4. T eclovi suresince o/gulamn serum C değerleri. ng/ml olup istatistiksel açıdan anlamla bir değişme gözlenmedi (F p >0.1 ). 60. ve 90. günlerdeki ortalama değerler ise :t ve 0.89 :t ng/ mi olup ortalama 1.53 ve 1.44 misli önemli supresyonlar vardı (F= p <O.Ol, f= p <0.05). 30. ve 90. günler arasındaki hormon supresyonu misli olup anlamlılık gösteriyordu (f= p 0.05). Olgularm 2'sinde ise tedavi boyunca hormon düzeylerinde stimulasyonlar saptandı. Tedavi süresince olguların serum P ve serum 17 OH P düzeylerindeki değişmeler Grafik 3. 'te gösterildi. Tedavi öncesi bulunan ortalama serum C değeri ± µg/ml olup 16.2 ile 27.2 µg/ml arasında değişen değerler vardı. Tek bir olguda normalden hafifçe yüksek değer bulundu. Tek doz deksametazon supresyon testi ile Cushing Sendro mu olmadığı gösterildi. Uygulamanın 30., 60. ve 90. günlerinde bulunan ortalama değerler sırasıyla :t 0.65, :t ve :t pg/dl idi. 1.19, 1.31 ve 1.37 misli anlamlı supresyonlar gözlendi (F= p 0.05, f= p O.Ol, f= p <0.005) (Grafik 4.) 30 ve 90. günlerdeki hormon düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı (F= p >0.1 ). TARTIŞMA PCO'de hiperandrojenemiden overin so- 95

8 ZEYNIP KAMİL TIP BÜLTENİ Cilt: 23 Sayı: ; rumlu tutulmasına karşın adrenal bezin de katkısı olup olmadığı tartışma konusudur {1,2,3). Ayrıca adrenalden androjen sek~ resyon kontrolü hôlô kesinlik kazanma mıştır (5,6,8,9, 1O,11, 12). Adreno kortikotropik hormon (ACTH) 1 un yanısıra dehydroepiandrosterone (DHEA). ve C1ü stimule eden ACTH'a benzer başka bir hormonun olduğu da iddia edilmiştir (6, 12). PRL'nin fizyolojik dozda odrenal androjen sekresyonunu stimule etmeyeceği gösterilmiştir. Albright ve arkadaşları (5) ise odrenal androjen sekresyonu üzerine LH'ın kontrol edici etkisi olduğunu ileri sürmüşlerdir. Ancak yetişkinlerde adrenal androjen sekresyonu üzerine gonodoropinlerin direkt etkisi olduğunu gösteren çok az çalışma vardır (6). PC0 1 de GnRH-a'ları kullanarak adrenal androjen yapımının katkısı öğrenilmek istenmiştir (4). Hirsutismus için GnRH kullanan bazı araşhrmacıların grafiklerinde serum DHEA-504 düzeylerindeki değişmeler belirgin. olmasına karşın bu değişikliklerden bohsetmedikleri dikkati çekmiştir (13, 14, l 5). Andreyko ve arkadaşları nafarelin ile yaptıkları bir çalışmada serum DHEA-504 düzeylerinde 3. ve 5. aylarda önemli supresyonlar görmüşler ve 1., 2., 4. ve 6. ayda görülen supresyonlann istatistiksel anlam taşımadığını bu nedenle de bu değişimlerin nafarelinden kaynaklanmadığını ileri sürmüşlerdir. Bu çalışmada ise serum DHEA-504 ve C düzeylerinde supresyonların görülmesi GnRH-a'nın adrenal bezini etkileyebileceğini düşündürmüştür. Serum LH düzeyinin 14. günden başlayıp 60. günden itibaren belirli bir supresyon göstermesi ve serum DHEA-504 düzeylerinde de 30. günden 90. güne kadar b& lirgin derecede ortan supresyonun LH'in adrenal bezden androjen, yapıcı etkisinin ortdan kalktığını düşündürebilir. Bunun yanısıro Abrahom ve Moroblis (7) postmenapozal kadına konjüge östrojen veya dietilstilbestrol verildiğinde serum DHEA-S04 düzeylerinde belirgin artma olduğunu bildirmişlerdir. lnvitro hormon çalışmaları do bunu desteklemiştir. Bu da GnRH'anın E'yi düşürmesi ile DHEA-SOA yapımının azalabileceği tezini de akla getirmektedir. Buna zıt olarak Anderson ve Yen (16) premenopozal bir kadına yüksek dozda E verilmesi ile adrenal androien yapımında değişme olmadığını söylemişlerdir. Burada tek bir olgunun sözkonusu olması fazla birşey ifade ehnemektedir. Steingold ve arkadaşları (17} yaphklari bir çalışmada GnRH-a ile serum P ve 17 OH P düzeylerinin supresse olduğunu bunun do, PC0 1 de ~4 projestinlerin overde yapı imasını desteklediğini söylemişlerdir. Bu çalışmada serum P düzeylerinde değişmenin görülmemesi, buna karşın serum 1700 OH P düzeylerinin tedavinin 30. gününden itibaren aşırı derecede supresse olması GnRH-0 1 nın adrenal bez üzerinde etkili olduğunu desteklemektedir. Sonuç olarak GnRH ile diğer androjenlerin yanısıra özellikle serum DHEA- 504 ve C düzeylerinde başarılı bir supresyon olması adrenal bezin etkilendiğinin kesin kanıhdır. Bu etkinin LH, östrojen veya ACTH'aya benzer başka bir hipofizer hormonun supresyonu ile mi olduğu 96

9 ACAR TOPUZ POSACI şimdilik açıklanamamaktadır. Bu nedeni bu alanda daha geniş kapsamlı çalışma~ lora ihtiyaç olduğu düşünülmektedir. KAYNAKLAR 1- Mouvois Jorvis P., Briccıire C: Pothophysioloar of polycystic ovory syndrome. J Strooid Biochem. 1989, 33 (AB): Moltz L., Schwortz V: Gonodol ond odrenal on drogen secretion in hirsute femoles. in Clinids in en docrinology ond metobolism W.B. Sounders Co. 1986, 15 (2): Wajhenberg B.L., Achondo S.S., Okado H., Czeresnia C.E., Pexioto S., lima S.S., Goldman J: Determination of the source(s) andro9en overproduction in hirsutism ossocioted with polycystic ovory syndrome by simultaneous odrenol ond ovorion ve~ nous cotheterization. Comporison with the dexa methosone suppression test. J. Of Clin. Endocrinolo- 9Y ond Metabolism. 1986, 63 (5): O. 4- Adoshi E.Y: Potential utility of gonadotropinreleosing hormone ogonist in the monogement of ovarion hyperondrogenism. Fertility ond Sterility. 1990, 53 (5): Albright F., Smith P.H., Froser R: A syndrome choroderized by primory ovorion insufficiency ond decroosed stoture: report of 11 cases with o digression on hormona! control of oxillary and pubic hoir. Am. J. of Medicol Science. 1942, 204: ~ Porker L.N., Odell W.D: Control of odrenal on drogen secretion. Endocrine Reviews. 1980, 1 : Abrcıhom GE., Moroulis GB.: Effed of exogenous e&trogen on serum pregnenolone, cortisol, ond on drogens in postmenopousol women. Obstet Gynecol, 1975; 45: Voitukoitis J.L, Dale S.L., Melby J.C: Role of AC fh in the secretion of free OHA ond its sulfote ester in mon. J. of Cliniccıl Endocrinology ond Metobolism. 1969, 29: Nieschlog E., Loriaux D.L, Ruder H.J: The secre tion of dehydroepiondrosterone ond dıııhydroepiondr-0sterone sulfote in mon. J. Endocrinolo9y. 1973, 57: Anderson D.C., Yen S.S.C: Effect of estrogen on odrenal 38-hydroxysteroid dehydrogenose in ovo riectomit:ed women. J. of Clinical Endocrinology ond metobolism. 1976, 43: Givens J.R., Anderson R.N., Rogland J.B., Wiser W.L., Umstot E.S: Adrenal function İn hirsutism. 1. Diumol change ond response of plosmo ondroste nediotıe, testesterone, 17-hydroxyprogesterone, cor tisol. LH and FSH to dexamethosone ond 1 /2 unit of ACTH. J. of Clinicol Endocrinology and Metabolism. 1975, 40: De Peretti E., Forest M.G: Unconjugoted dehy-. droeplandroslerone plosma levels in normal subjects from birth to odolescence in human: the use of o sensitive rodioimmunoossoy. J. of Clinicol Endocrinology and Metobolism. 1976, 43: Andreyko J.L., Monroe S.E., Joffe R.B: Treot ment of Hirsutism with o Gonodotropin-Releosing Hormona Agonist (Noforelin): J. of Clinicol Endocrinology ond Metobolism. 1986, 63 (4): ~ Chong R.J., Loufer LR., Meldrum D.R., DeFozio J., Lu J.K.H., W.W., Rivier J.E., Judd H.L: Steroid se cretion in Polycystic Ovarion Diseose after ovorion suppressıon by a Lon9-Actin9 Gonadotropin 97

10 Releasin9 Hormone Agonist. J. of Clinicol Endochri nology ond Metoboliım. 1983, 56 (5): Rich B.H., Rosenfield R.L., luc:ky A.W: Adre norche: Chonging odrenol responae to ACTH. J. Clin. Endocrinol. Metab , 52: 1129 l Anderson D.C., Yen S.S.C: Effects of estrogens on adrenal 3B hydroxysteroid dehydrogenose in ov oriec:tomized women. J. din. Endocrinol Metob. 1976; 43: Steingold K., Ziegler O.O., Cedors M., Mel drum D.R., lu J.K.H., Judd H.L., Chang R.J: Clinicol and hormonol effects of chronic gonadotropin releosing hormone ogonist treotment İn polycystic ovarian diseose. J. of Clinicol Endocrinology and Metabolism. 1987, :