SSSnin Virüs & Prion Enfeksiyonları

Transkript

1 SSSnin Virüs & Prion Enfeksiyonları Prof. Dr. E. Turgut Tali Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroradyoloji Bilim Dalı

2 Bilinen 61 viral aileden sadece bir düzinesi SSS hastalığı yapan üyeler içerir Solbrig, 2008

3 Vasküler permeabilite olmaması ve sıkıca paketlenmiş parankim enfeksiyonun temizlenmesini engeller Lenfatiklerin veya immüno-kompetent hücrelerin olmaması İmmünoglobülin ve komplementlerin düşük düzeyde olması virüslerin nötralize edilmesi veya lizisinin yapılmasını bozar Viral SSS Enfeksiyonları

4 Hematojen Geçiş Yolları KBB olmadığı belirli yapılar Endotelin direkt enfeksiyonu Pinositotik veziküller ile diffüzyon Enfekte lökositlerin içerisinde taşınarak Virüslü lenfositlerle Köprü yapan venlerin septik tromboflebiti yoluyla Transplasental

5 Geçiş Yolları Hematojen olmayan Sinir kökleri yoluyla asendan Retrograd aksoplasmik akım Trans-sinaptik yayılım Gangliadan yayılım Direkt kontakt: komşuluğundaki bir odaktan / membran rüptürü sonrası asendan / doğum esnasında / nazokomial Dural dehisens / BOS / Koroid pleksus Konjenital / Akkiz Travmaya bağlı Aspirasyon, meme sütü

6 Viral SSS Enfeksiyonları Virüslerin kendileri tarafından (inokülasyon) Uyuyan virüslerin kendileri tarafından (reaktivasyon) Normal immün fonksiyonların virüsler tarafından değiştirilmesi ile: -Bozulmuş B lenfosit fonksiyonları & hümöral immünite: enterovirüsler (echo & polio) -Bozulmuş T lenfosit veya makrofaj fonksiyonu: HSV, JC virus, CMV, HHV-6

7 Viral SSS Enfeksiyonları Postenfeksiyöz/postvaksinasyonn/otoimmün ensefalopatiler Diğer nedenlerle oluşan ensefalopatiler -Hipersensitivite -Nöro-allerjik fenomen -Bilinmeyen

8 Viral SSS Enfeksiyonları Çok ani veya fulminan Klinik bulgu & semptomlar nonspesifik, atipik veya belirsiz olabilir Nöropatolojik manifestasyonlar benzer / kompleks Görüntüleme bulguları limitli sayıdaki stereotip paternler şeklindedir

9 Tıbbi Acillerdendir! Tanıda gecikme Tedaviye başlamada gecikme Hastanın ölümüne, Kalıcı, ağır nörolojik hasarlara, yol açabilir!

10 Hastalığın seyri ve sonucu, virüsün dozu, virulansı, inokülasyon yolu ve hastanın yaşı, immünite durumu ve endemik kesimlerde aynı yada farklı viral aile üyeleri tarafından önceki enfeksiyonlar ve kros-reaksiyonlar sonucu ortaya çıkan immün hassasiyete bağlı değişir.

11 Görüntüleme MRG altın standartdır Kontrast gereklidir FLAIR DAG (PAG) çok yararlıdır T2* & SWI hemoraji için gerekmektedir PAG, MRS, ayırıcı tanı ve komplikasyonların gösterilmesinde yararlıdır

12 SSS viral enfeksiyonlarının büyük bir çoğunluğu sub-klinik olup özellikle endemik yerlerde adultlarda önceden bir viral enfeksiyon şeklinde başlamıştır. İmmatür beyin genel olarak enfeksiyonlara çok daha hassas olup hemen yüksek oranlı mortalite ve morbiditeye sahip fulminan fatal ensefalite dönüşür.

13 Konjenital Enfeksiyonlar TORCH(S) Toksoplazmosis Rubella CMV Herpes Sifilis Varicella HIV (baziller menenjit) Parankimal kalsifikasyon Lobar destrüksiyon & ensefalomalazi

14 Erken viral enfeksiyon Embriyonun ölümü resorbsiyon veya spontan abortus II. Trimester / İlk kısmı Kortikal gelişimsel malformasyonlar (Lissensefali, vb) BC hastalıkları (gecikmiş myelinasyon, volüm kaybı) Mikrosefaliyle birlikte belirgin ventrikülomegali BC volüm kaybı (diffüz veya multifokal) Hipoplastik serebellum Önemli periventriküler Ca ++ II. Trimester / İkinci Kısmı Nöronal migrasyon ve kortikal gelişimsel malformasyon (Polimikrogiri, heterotopi) Hafif ventriküler dilatasyon Daha az belirgin serebellar hipoplazi

15 Konjenital Sitomegalovirus DNA virus, nörotrofik En sık %10 Hematojen-transplasental Mültipl organ tutulumları %60 (böbrek, göz, kardiak, karaciğer, dalak) Beyin; germinal matriks / vasküler affinite (CMV) enfeksiyonu

16 Gelişmiş ülkelerde immünokompetan popülasyonun %60-70 i CMV ile en erken 6 yaşında olmak üzere geri kalanı da hayatı boyunca enfekte olur. (gelişmiş ülkelerde en sık rastlanılan konjenital enfeksiyondur) Genellikle fatal olup, teşhis edilemez

17 CMV Enfeksiyonu Germinal matriks (periventriküler) kalsifikasyonlar Nöronal migrasyon anomalileri BC anomalileri İntraventriküler yapışıklıklar, periventriküler kistler Mikrosefali Kortikal, serebellar atrofi Ventiküler dilatasyon Kontrastlanmaz

18 Konjenital SSS Viral Enfeksiyonlarının Sonuçları Erken fetal enfeksiyon Embriyonik ölüm rezorpsiyon veya spontan düşük Malformasyonlar Developmental anomaliler Ensefaloklastik lezyonlar Her ikisi Geç enfeksiyonlar: Distrofik kalsifikasyonlar Destrüktif lezyonlar

19 Postnatal Viral SSS Enfeksiyonları Menenjit Ensefalit

20 Menenjit Çoğunluğu (en az %70 i aseptik menenjit, yada??) Viral menenjitlerin %85 den fazlasının nedeni enterovirüslerdir (polio, coxsackie, ECHO, EV) Viral menenjitlerin %4 kadarının nedeni Herpes ailesi virüslerdir (HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV, and human herpesvirus 6) Komplike olmayan viral menenjitlerde klinik süreç genellikle kendiliğinden geçer ve tam iyileşme 7-10 günde gerçekleşir Neonatal period dışında viral menejitlerde mortalite oranı %1 civarı; morbidite oranı ise düşüktür

21 Viral SSS Enfeksiyonları Courtesy of Richard Johnson

22 Menenjit Leptomeninkslerde lenfositik infiltrasyon; meningeal belirginleşme, sulkusların silinmesi Meningeal yapıların kontrastlanması Komşuluğundaki parankimde diffüzyon kısıtlaması

23 Hidrosefali Komplikasyonlar Parankimal enfeksiyonlar Ventrikülit, pleksit Serebrovasküler patolojiler (arteriyel/venöz) Kranial sinir tutulumu (III, VI, VIII, işitme kaybı %30 sinir veya kohlea) Labirentit

24 Postnatal Viral SSS Enfeksiyonları Menenjit Ensefalit

25 Hücre affinitelerine göre Nöronlar: HSV, Rabies, JE, Polio, CMV, Nipah Astrositler: CMV, measles, HSV, Rabies & PML (rarely), Rubella & JE Oligodendroglia: Kızamık, PML, HSV Mikroglia: HIV Endotelial hücreler: HSV

26 Herpes simplex virus, type l (HSV-l): Limbik sistem Cytomegalovirus (CMV): Periventriküler BC Epstein-Barr virus (EBV): Simetrik bazal ganglia (BG), talami, korteks veya beyin sapı Varicella-zoster virus (VZV) Varicella: Kortikal mültifokal alanlar Zoster: Beyin sapı/kortikal GC, kranial sinirler Eastern equine encephalitis (EEE): BG ve talami Enteroviral encephalomyelitis EV71: Posterior medulla, pons, midbrain, dentat nüklei, spinal kord Polio, coxsackie: Midbrain, anterior spinal kord Hantavirus: Hipofiz, hemorrhage

27 HIV-l: Serebral BC, beyin sapı, talamus, BG Japanese encephalitis: Bilateral talami, beyin sapı, serebellum, spinal kord, korteks Murray Valley Encephalitis: Bilateral talami; midbrain, servikal spinal kord Nipah viral encephalitis: Multifokal BC Rabies encephalitis: Beyin sapı, hippokampi, hipotalamus, BC, GC Rhombencephalitis: Beyin sapı ve serebellum St. Louis encephalitis: Substantia nigra West Nile virus (like polio): Beyin sapı, substantia nigra, spinal kord anterior horn, serebellum

28 Ensefalitlerin Görüntüleme Bulguları T2 & FLAIR: Hiperintens lezyonlar, Gri-beyaz cevher ayırımı-kaybı, derin gri cevher tutulumu Geniş ve sınırları belirsiz alanlarda sinyal değişiklikleri Hemoraji Kontrastlanma: Yok-intens, meningeal-parankimal DAG: Genellikle kısıtlanır

29 HSV-1 Ensefaliti Viral enfeksiyonların %10-20 si Mortalite oranı > %70 (tedavi olmadığı yada yetersiz olduğu durumlarda) 6 ay-20 yıl; %35, > 5. dekad; %50 Yaş, seks, mevsimsel öncelik göstermezler Yaşayanların %9.1 normal fonksiyonlarına ağır hafıza & kişilik problemleriyle döner

30 HSV-1 Ensefalitinde DAG Erken evre: Su diffüzyonunda azalma (DAG; hiperintens & ADC; hipointens) = nekroza giden irreversibl nöronal hasar & kötü prognoz Su diffüzyonunda artma (DWI & ADC; hiperintens) = uygun tedavi sonrası daha reversible değişiklikler daha iyi prognoz

31 Choline, Cho/Cr oranı: Yükselir (Makrofaj infiltrasyonu akut evrede belirgindir, infiltratif tümöral proses benzeridir) Myo-inositol, mi/cr oranı: Yükselir (Belirgin gliozis infeksiyonu öncelikle akla getirir, ancak düşük evre astrositomalarda da oluşur) Lactate, lipid, glutamate-glutamine kompleksi: Yükselir HSV-1 Ensefalitinde MRS (nekrotizan ensefalitin akut döneminde belirgin yükselir, kronik ensefalitte daha az belirgindir)

32 Ensefalopati ve Ensefalitler arasındaki farklılıklar Klinik özellikler Ensefalopati Ensefalit Ateş Sık değil Sık Başağrısı Sık değil Sık Deprese mental durum Artan bozulma Dalgalı seyir Fokal nörolojik bulgular Sık değil Sık Nöbet bulguları Generalize Generalize / fokal Laboratuar bulguları Kan Lökositoz sık değil Lökositoz sık BOS Pleositoz sık değil Pleositoz sık EEG Diffüz yavaşlama Diffüz yavaşlama ve fokal anormallikler MRG Sıklıkla normal Fokal anormallikler Kennedy 2013

33 HSV-1 Ensefaliti Ayırıcı Tanısı Limbik ensefalit Primer neoplazm ile ilişkili nadir paraneoplastik sendrom İnfiltran neoplazm Başlangıç genellikle yavaş ve sessiz Status epileptikus Temporal yerleşimli, hiperperfüzyon taklit edebilir İskemi Tipik vasküler dağılım Toksik-metabolik lezyonlar Symetrik BG tutulumu Diğer ensefalitler ensefalopatiler Limbik sistem tutulmaz

34 Zika Virus Ensefaliti Meningoensefalit, FLAIR de "asimetrik BC hiperintensiteleri (Rolandik fissürde) DAG de mültipl punktat hiperintensiteler (iskemik fokus benzeri) BT: kallosomarjinal arter irregüler daralması

35 Viral SSS Enfeksiyonları Virüslerin kendileri tarafından (inokülasyon) Uyuyan virüslerin kendileri tarafından (reaktivasyon) Normal immün fonksiyonların virüsler tarafından değiştirilmesi ile: -Bozulmuş B lenfosit fonksiyonları & hümöral immünite: enterovirüsler (echo & polio) -Bozulmuş T lenfosit veya makrofaj fonksiyonu: HSV, JC virus, CMV, HHV-6

36 Progressif mültifokal lökoensefalopati Latent JC papovavirus (polyomavirus) reaktivasyonu ile olur Sağlıklı kişilerin %90 ının serumunda bu virüse karşı antikor bulunurken %10 dan azında viral replikasyon olur HIV/AIDS e bağlı immün yetmezlik en önemli predispozan faktördür %80, kollajen vasküler hastalıklar, SLE, Siroz, Psöriazis, hamilelik Oligodendrositleri tutarak demyelinizasyona yol açar. Aksonlar korunur, lezyonların etrafında myelin ve oligodendrit kaybı ve geniş intranüklear inklüzyonlar

37 Progressif mültifokal lökoensefalopati Klasik PML (cpml), inflamatuar PML (ipml), JCV ensefalopatisi (JCE), JC menenjiti (JCM), Serebellar granular tabakanın JC virüsü ile enfeksiyonu (JCV granule cell neuronopathy), PML (IRIS) Bozulmuş mental status, başağrısı, letarji, motor defisit, afazi, yürüme bozukluğu Tedavi edilmemiş HIV/AIDS hastalarında sıklıkla fatal olup ölüm 6-8 ayda gerçekleşir

38 Progressif mültifokal lökoensefalopati BT: Kitle etkisi ve ödem olmayan mültifokal, BC hipodansiteleri MRG: BC, u-fiber tutulumu, GC korunur, Soliter mültipl lezyonlar, bilateral, asimetrik, T1; hipointensite, T2; hiperintensite, genellikle kontrastlanma görülmez (akut dönemde periferal) İleri evrelerde, kist benzeri artmış hiperintensite ve etrafında daha düşük hiperintensite gösteren konfluan alanlar

39 Progressif mültifokal lökoensefalopati DAG: Yeni olgularda belirgin diffüzyon kısıtlılığı, ilerlemiş olgularda ortasında sinyal azalması, ileri-kronik evrede disorganize sellüler yapılara bağlı artmış diffüzyon PAG: Azalmış perfüzyon MRS: Nonspesifik; NAA azalması, Choline ve Myoinositol artması, lipid-laktat piki

40 Viral SSS Enfeksiyonları Postenfeksiyöz/postvaksinasyon/otoimmün ensefalopatiler Diğer nedenlerle oluşan ensefalopatiler -Hipersensitivite -Nöro-allerjik fenomen -Bilinmeyen

41 Viral Ensefalopatiler Postenfeksiyöz / postvaksinasyon / otoimmün ensefalopatiler -Akut dissemine ensefalomyelit -Subakut sklerozan panensefalit

42 Akut Dissemine Ensefalomyelit (ADEM) Paraenfeksiyöz Ensefalomyelit MS den sonra en sık görülen akkiz idiopatik inflamatuar demyelinizasyon Viral enfeksiyon / vaksinasyondan 1-2 hafta sonra Kadın predominansisi yoktur, 5-8 yaş Multifokal, BC, beyin sapı, serebellum, spinal kord, bazal ganglia GC %60 Rekürrens nadirdir, > %50 iyileşir

43 ADEM ve Ensefalitin Farklılıkları Klinik özellikler ADEM Ensefalit Sık görüldüğü yaş Çocukllar Her yaşta Yakın vaksinasyon Sık Sık değil Prodromal hastalık Genellikle Nadiren Ateş Görülebilir Sık Görme kaybı Görülebilir Sık değil Spinal kord bulguları Görülebilir Nadir Laboratuar bulguları Kan Lökositoz nadir Lökositoz sık BOS Lenfositik pleositoz Lenfositik pleositoz protein artışı, normal protein artışı, normal glukoz ve negatif glukoz, ve negative kültür kültür Kırmızı kan hücreleri Kennedy 2013 HSV Ensefalitinde görülebilir

44 ADEM ve Ensefalitin Farklılıkları ADEM Her iki hemisfer, bazal ganglia, beyin sapı, serebellum ve spinal kord BC alanlarında multipl hiperintens biribirine benzeyen fokal alanlar Ensefalit Serebral korteks GC ve altındaki beyaz cevherde, daha az sıklıkla bazal gangliada bir veya çok diffüz hiperintens alanlar Davis 2000

45 Subakut Sklerozan Panensefalit (SSPE) Dawson ensefaliti Kızamık virüsü (Kızamık virüsü SSS ni üç değişik şekilde tutar: akut postinfeksiyöz ensefalit, akut progressif ensefalit, ve (SSPE) ) Çocuklar, genç erişkinler Sinsidir, yavaş progressif Demyelinizasyon & gliozis BC, bazal ganglia, serebellum, pons Atrofi

46 Subakut Sklerozan Panensefalitte Görüntüleme Bulguları Evre I, II; genellikle normal MRG Evre III, IV; Frontotemporal gri cevher erken, parietooksipital,, talamus, bazal ganglion, beyin sapı, dentate nükleuslarda yaygın periventriküler T2 hiperintensiteleri Serebral ve serebellar atrofi

47 Subakut Sklerozan Panensefalitte MRS Myo-inositol / creatine; yükselir (muhtemelen glial proliferasyonu belirtir) Choline /creatine; yükselir (muhtemelen demyelinasyonu belirtir) N-acetylaspartate / creatine; normal Evre II azalır (muhtemelen nöronal kaybı belirtir) Evre III

48 Viral Ensefalopatiler Postenfeksiyöz/postvaksinasyon / otoimmün ensefalopatiler -Akut dissemine ensefalomyelit -Subakut sklerozan panensefalit Etioyolojisi bilinmeyen ensefalopatiler -Rasmussen ensefalit -Reye Sendromu

49 Rasmussen Ensefaliti Kronik Fokal Ensefalit Otoimmün?, kronik viral ensefalit? Mental bozulma İntraktıbl epilepsi Permanent motor defisit, hemiparezi Ünilateral inflamasyon (Kortek, BG) Ünilateral progressif atrofi EEG: Erken; yavaş fokal aktivite

50 D E L İ D A N A P r i o n H a s t a l ı ğ ı

51 PrP C, denilen proteinler sinaptik membranlarda, nöronların membranlarında, astrositlerde, folliküler dendritik hücrelerde yüksek oranlarda bulunur PrP C nin kesin fonksiyonu bilinmemektedir Prion Hastalığı Du Plesis, 2008

52 Normal sellüler protein olan PrP C nin anormal katlanmış formu olan beta-sheet rich izoform PrP Sc, proteazrezistan, normal sterilizasyon tekniklerine rezistan hale dönüşür PrP Sc bir enfeksiyöz ajan olup kendi replikasyonu için RNA ve DNA olmaksızın bir örnek oluşturarak çoğalır Prion Protein Du Plesis, 2008

53 Prion Hastalığı Prionlar nedendir. (Küçük bir nükleik asit içeren veya içermeyen küçük proteinden oluşan enfeksiyöz partiküller tipik olmayan virüs?, Enfeksiyöz PrP Sc ) Enfeksiyöz PrP Sc ile bulaşmasından sonra yıllar hatta dekadlar (3 dekad) boyunca uzayabilen süreçte hiçbir klinik bulgu göstermeden temel olarak lenforetiküler sistemde olmak üzere periferal dokular içerisinde yoğun PrP Sc birikimi ve enfeksiyonu ile karakterize bir inkübasyon periyodu görülür.

54 Prion Hastalığı Formları Sporadik CJD (Codon 129) -Sporadik Creutzfeldt-Jacobs Disease -Fatal insomnia Familial (inherited) veya Genetik CJD -Familial Creutzfeldt-Jacobs Disease (Codon 200) -Familial fatal insomnia -Gerstmann Straussler Scheinker synd. (Codon 102)

55 Prion Hastalığı Formları Varyant CJD (Deli Dana; Bovine Spongiform Ensefalopati, BSE) Akkiz CJD -İyatrojenik CJD -Kuru

56 Sporadic CJD (scjd) En sık görülen %85 scjd: 4-8 dekad (vcjd ve fcjd: scjd ye oranla daha gençlerde görülür) Progressiftir, bir yıl içinde genellikle ölümle sonuçlanır (variant formu daha yavaş ilerler) < 1 per milyon

57 Sporadik CDJ Homozigot veya heterozigot prion protein genindeki polimorfik kodon 129 daki methionine (M) veya valine (V) e göre değişir Patolojik prion proteininin proteaz-resistan fragmanının elektroforetik mobilitesine bağlı (tip 1 veya 2) Altı subtipi var: MM1, MM2, MV1, MV2, VV1, VV2 Brownell-Oppenheimer (saf serebellar sendrom) ve Heidenhain (oksipital kortikal tutulum) (Thschampa 2007)

58 Önemli! Moleküler subtipleri ortaya çıkış zamanı, hastalığın süresi, EEG ve bulgularında, ve histopatolojik değişikliklerin dağılımında farklılıklara yol açarlar. (Thschampa 2007)

59 scjd Görüntüleme Bulguları Erken faz; Normal ve ya belli belirsiz sinyal değişiklikleri İntermediat faz; Anterior bazal ganglia, kaudat nukleus, talamus, periakuaduktal GC tutulumu Limbik sistem tutulumu Kortikal tutulum (perirolandik korunma?) Terminal faz; progressif atrofi Lokal etkiler gerçek patolojiyi maskeliyorsa (ADC) yararlı olabilir

60 Eve Mesaj! Viral ve prion SSS enfeksiyonlarının tanısı daima zordur!!!!! SSS enfeksiyonları daima literatüre göre bulgu göstermez! Garip T2, FLAIR, DAG hiperintensite varlığında daima viral enfeksiyonları aklınıza getirin ve ayırıcı tanıya ekleyin

61 Teşekkürler! Ebola virüsü