Çocukluk Çağında Distoni

Transkript

1 DERLEME Çocukluk Çağında Distoni Hüseyin PER, a Ayşe KAÇAR BAYRAM a a Çocuk Nörolojisi BD, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kayseri Yazışma Adresi/Correspondence: Hüseyin PER Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nöroloji BD, Kayseri, TÜRKİYE [email protected] ÖZET Distoni sıklıkla bükülme, tekrarlayan hareketler ve/veya anormal duruşlara neden olan istemsiz devamlı ya da aralıklı kas kasılmaları ile karakterize bir hareket bozukluğudur. Tik bozukluklarından sonra çocukluk çağında en sık görülen hareket bozukluğudur. En yaygın kabul gören sınıflandırma semptomların başlama yaşı, etkilenen vücut bölgelerindeki dağılım, zamansal desen, ilişkili durumlar ve etyoloji kategorilerini içerir. Tıbbi öykü, fizik muayene, nörolojik muayene, nörogörüntüleme ve genetik analiz genellikle distoninin spesifik nedenini belirlemek için gereklidir. Çocuklarda distoni türlerinin çoğu için tedavi özellikle zordur. Çocukluk çağında distoninin tedavi seçenekleri oral farmasötik ajanlar trihexyphenidyl, baklofen ve levodopa ile karbidopa kombinasyonu, botulinum toksini enjeksiyonu, derin beyin stimülasyonu ve nörocerrahi yaklaşımlarından oluşmaktadır. Çocukluk çağı distonilerinin daha etkili, güvenli ve spesifik tedavilerinin elde edilmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Anah tar Ke li me ler: Distoni; etiyoloji; sınıflandırma; tedavi; çocuk ABS TRACT Dystonia is a movement disorder characterized by involuntary sustained or intermittent muscle contractions, frequently causing twisting and repetitive movements and/or abnormal postures. It is the second most common movement disorder in childhood, after tic disorders. The most commonly accepted classification includes categories: age of onset of symptoms, distribution of affected body regions, temporal pattern, associated features, and etiology. A medical history, physical examination, neurologic examination, neuroimaging, and genetic analysis are usually required to determine the specific cause of dystonia. Treatment for most types of dystonia is particularly difficult in children. The treatment options of childhood dystonia are composed from oral pharmaceutical agents trihexyphenidyl, baclofen, and levodopa with combination carbidopa, botulinum toxin injections, deep brain stimulation, and neurosurgery approaches. Further studies are necessary in order to achieve more effective, safe, and specific therapies for the various types of childhood dystonias. Key Words: Dystonia; etiology; classification; treatment; child : Copyright 2017 by Türkiye Klinikleri istoni altta yatan durağan veya ilerleyici özellikteki bir hastalığa bağlı olarak hayat boyu süren veya geçici; agonist ve antagonist kasların, istemsiz devamlı veya aralıklı kasılması sonucunda ortaya çıkan; süreli veya yineleyen, gövde veya ekstremitelerde burkulma, kıvrılma, bükülme veya dönme şeklinde, duruş bozuklugu ile karakterize tekrarlayıcı bir hareket bozukluğudur. 1-9 Distoni tik bozukluğundan sonra çocukluk çağında en sık görülen hareket bozukluktur. Distoninin etimolojisi Yunanca anormal (dys), tonus (tonia) kelimelerinden oluşmaktadır yılında Schwalbe jeneralize distonisi olduğu bilinen bir aileyi 145

2 tez konusu olarak incelemiş, 1911 yılında Hermann Oppenhiem aynı bozukluğu ilk defa distoni terimini kullanarak açıklamıştır. Flatau ve Sterling distoninin kalıtsal olabileceğini vurgulamışlardır. 9 Distoni tek vücut bölgesini etkiliyorsa etkilenen vücut bölümlerine fokal distoni denilir. Örneğin blefarospazm, oromandibular distoni, tortikollis, fokal el ve ayak distonisi bunlardan bazılarıdır. Segmental distonide birbirine komşu ve devamlılık gösteren iki kas grubunu etkileyen distoni söz konusudur. Kranial segment distoni, yüz ve boyun kaslarını etkiler, brakial distoni kollar ve gövdeyi etkilerken, krural distoni bacaklar ve gövdeyi etkiler. Distoni iki veya daha fazla vücut bölümünde bitişik olmayan bir şekildeyse multifokal, bir bacak ve gövdenin yanında başka bir vücut bölümü veya her iki bacak ve başka bir vücut bölümünü etkiliyorsa generalize, vücudun sadece yarısını etkiliyorsa hemidistoni olarak adlandırılır. 2-4,9-11 Distoni genellikle tanımlanmış bir genetik bozukluğun en göze çarpan özelliği veya bilinmeyen bir orjinden kaynaklıysa primer; beyin hasarı, ensefalit, vasküler hastalıklar, otoimmün hastalıklar, serebral malformasyonlar, metabolik hastalıklar ve nörodejeneratif hastalıklar gibi altta yatan bir hastalığın semptomu ise sekonder olarak adlandırılır. Çocuklarda distoni genellikle sekonderdir ve genellikle altta yatan bir nörolojik bozukluğa işaret etmektedir. Erişkinlerdeki fokal ya da sadece yakın kas gruplarına sıçrayan distonilerin aksine, çocukluk distonileri genellikle generalizedir. 4,7,9-13 DİSTONİ PREVELANSI Distoni prevelansı, hafif vakaların tanınmasında ve diğer hareket bozukluklarından ayırt edilmesinde zorluk olması nedeniyle, iyi bilinmemektedir. Primer distoni hastaları içerisinde, jeneralize distoni 3-4/100000, fokal distoni ise 29.5/ sıklığında görülmektedir. 14 Diskinetik serebral palsi çocuklarda distoninin en sık sebebidir ve primer olarak bazal ganglialarda hasar ile ilişkilidir. Serebral palsi vakalarının yaklaşık %10-15 ini oluşturmaktadır. Batı ülkelerindeki insidansı 1000 de olup, ABD deki prevalansı 50,000-75,000 dir. 15 PATOFİZYOLOJİ Distonik hareketlerin en önemli özelliği agonist ve antagonist kasların eş zamanlı devamlı kasılmalarıdır. Bitişik ve uzak kaslarda da istemli hareket sırasında taşma denilen kontraksiyonlarda vardır. Distoniye neden olan anatomik bölgenin ağırlıklı olarak bazal ganglionlar oldugu belirlenmiştir. Özellikle kaudat nukleus, putamen veya talamusun duyusal parçasının rolü vardır. Bir modele göre distoni, globus pallidusun iç segmentinden, ventral talamusa projekte olan inhibitör nöronların uyarılmasındaki bir azalmadan ve aynı zamanda eksitatör talamokortikal frontal korteksteki motor ve premotor projeksiyonların aktivitesindeki artışıyla ilişkilidir. Ancak bazı vakalarda, bazal gangliyon hasarı tanımlanamamıştır ve hem insan hem hayvan modellerinden elde edilen güncel kanıtlar serebellum, beyin sapı veya duyu korteksi gibi beyinin diğer alanlarındaki hasarların da distoniye sebep olabileceğini göstermiştir. Bunun yanı sıra, dopa yanıtlı distonide substansiya nigra pars kompaktada dopamin sentezinin yetersizligi; erişkinlerde görülen göreve yönelik hareket ile ortaya çıkan distonilerde duyusal korteks fonksiyon bozukluklarının ve serebellar fonksiyon bozukluklarının da distoni nedeni olabildigi gösterilmistir. Fizyolojik çalısmalar distonik hastalarda, talamokortikal inhibisyon mekanizmasının yetersiz kaldığını, bunun da striatum, substansiya nigra retikulata ve globus pallidus arasındaki etkileşimin bozulmasından kaynaklandığını düşündürmektedir. 4,7,9,10,16,17 DİSTONİ SINIFLAMASI Distonilerin sınıflandırılması hastalığın ayırıcı tanısını daraltıp uygun tanı çalışmalarını seçmek, prognozu belirlemek ve tedavi seçeneklerini belirlemek açısında büyük önemi vardır. Distoniler geçmişte etiyolojik olarak primer (idiyopatik) ve sekonder (semptomatik) form olarak sınıflandırılmıştır. 1 Distonilerde klinik fenotip, genetik ve patofizyolojisin daha iyi anlaşılmasyla beraber yeni sınıflandırma arayışları ortaya çıkmıştır. Günümüzde en yaygın kabul gören Albanese ve arkadaşlarının 2013 yılında tarif ettiği sınıflandırmadır (Tablo 1). 2 DYT-1 Distoni: Oppenheim s distoni olarak da bilinir yılında Hermann Oppenheim s tarafından tanımlanmıştır. Distonia muskulorum deformans ve primer torsiyon distonisi diye de adlandırılır. Çocukluk çağında en sık görülen primer distoni çeşididir. Dört yaş ile erişkin yaş arasında herhangi bir zamanda başlayabilir. 4,7,9,11-13 Kromozom 9q34.1 lokalizasyonunda TOR1A geninde GAG delesyonu sonrası ortaya çıkar ve otozomal dominant geçis özelligi gösterir. TOR1A geni torsin A proteinini kodlar. 18 Primer distoni hastalarında diger tetkiklerden önce DYT1 mutasyonu çalısılmalıdır. Aşkenazi yahudilerinde taşıyıcılık 1/5000 dir. DYT1 distonisi genellikle küçük yaşlarda, fokal baslar. Genellikle bir ekstremiteden, sıklıkla da bacaklardan başlayıp aylar ya da yıllar içinde diğer ekstremitelere, bazen kranial kaslara yayılır. Nadiren bozukluk boyundan veya la- 146

3 TABLO 1: Albanese ve ark.nın tarif ettiği distoni sınıflandırması Eksen (Klinik özellikler) 2. Eksen (Etyoloji) Başlangıç yaşı İnfant (0 2 yaş) Çocukluk (3 12 yaş) Adölesan (13 20 yaş) Erken erişkin (21 40 yaş) Geç erişkin (>40 yaş) Etkilenmiş Vücut Bölgesi Fokal Segmental Multifokal Jeneralize Hemidistoni Zamansal patern Hastalığın seyri - Durağan - İlerleyici Çeşitlilik - Kalıcı - Aksiyonla ortaya çıkan - Diurnal - Paroksismal İlişkili durumlar İzole Diğer hareket bozukluklarıyla kombine Diğer sistemik ve nörolojik durumların eşlik ettiği Sinir sistemi patolojileri Dejenerasyonun varlığı Yapısal lezyonların varlığı Dejenerasyon ve yapısal lezyonları olmayan Kalıtımsal Otozomal dominant Otozomal resesif X e bağlı resesif Mitokondriyal Kazanılmış sebepler Perinatal beyin hasarı Enfeksiyon İlaçlara bağlı Toksik Vasküler Neoplastik Beyin hasarı Psikojenik İdiyopatik Sporadik Ailesel rinksden başlar. Median görülme yaşı 10 yaştır (ortalama başlangıç yaş aralığı: 12,5 ± 8,2). Sıklıkla jeneralize olur. Bir bacakta yürürken ortaya çıkan anormal kasılma veya hareket sıklıkla ilk belirtidir. İlginç tarafı koşarken veya geriye yürürken, istirahat ve uyku halinde kaybolur. Distonik kasılmalar istemli hareket, stres ve yorgunluk ile artar. Ağrı nadirdir. Gün içinde degisiklik olmaz, ciddi distoniler bile derin uykuda rahatlama gösterirler. Multisistem tutulum DYT-1 hastalarında görülmez fakat şiddetli olgularda motor disfonksiyon nedeniyle gelişen pulmoner komplikasyonlar nedeniyle ölüm görülebilir. 3,47,9,10,18-20 DYT-1 distonilerinde dopaminerjik tedavi etkisiz olup antikolinerjik tedavi esastır. Vaka bazlı sunumlarda tedaviye yanıtsız DYT-1 distonilerde pallidotomi ve derin beyin stimülasyonunun (DBS) işe yaradığı gösterilmiştir. 19 Tedavi edilmeyen DYT-1 distonileri erişkin dönemine kadar şikayetleri artan şiddette devam ederken erişkin döneminde plato çizer. Dopa-yanıtlı Distoni (DYT-5, Segawa hastalığı): Tedavi edilebilir olması nedeniyle her zaman akılda tutulması gereken bir çoçukluk çağı distonisidir. Ortalama başlama yaşı yaklaşık 5-6 yaş civarında olup 1-12 yaş arasında herhangi bir zamanda başlayabilir. 21 Çocuklarda ekstremitelerde distoni şeklinde başlarken adölesanlarda parkinsonism belirtileri şeklinde başlayabilir. Zaman içerisinde distoni kolları ve gövdeyi etkiler. Dengesizlik, bradikinezi, rijidite, derin tendon reflekslerinde artış, ekstansör plantar yanıt gibi distoni dışında nörolojik bulgular sıklıkla eşlik etmektedir. Dopa-yanıtlı Distoni (DYD) nin servikal distoni, erişkin baslangıçlı parkinsonizm, erişkin baslangıçlı oromandibüler distoni, spontan remisyona giren distoni şeklinde de olabileceği bildirilmiştir. Erken baslangıçlı olgular birçok yönü ile eşlik eden piramidal bulgular ve distoniye bağlı bacaklarda izlenen makaslama nedeniyle, sıklıkla serebral palsiyi taklit edebilir. Parmak ucunda yürüyüş ile kendini gösterebilir. Çocukların %77 sinde diurnal varyasyon vardır. Sabah uyandığında iyi iken gün içerisinde giderek kötüleşen, uyku ile düzelme gösteren, yürüyüs bozuklugu ile karakterizedir. Tedavi edilmeyen olgularda ortopedik deformiteler, eklem kontraktürleri, kas ve tendon kısalıkları ve skolyoz gelişebilir. GTP siklohidroksilaz ya da triozin hidroksilaz geninde mutasyon vardır. Otozomal dominant DYD nin 14. kromozomda (DYT5) bulunan Guanozin trifosfat siklohidroksilaz 1 (GTPCHl) genindeki mutasyon sonucu ortaya çıktığı belirlenmistir. Otozomal resesif DYD ise Tirozin hidroksilaz eksikliği 11. kromozomunun p kolunun 15.5 lokusundaki mutasyon sonucu gelişir. Otozomal resesif kalıtım özelliği olan bu hastalık distoni, parkinsonizm, 147

4 hipotoni, hiperhidrosis, miyosis ve pitosis, okulojirik krizler ve nadiren dirençli epileptik nöbetler ile karakterli olup infant döneminde başlar. DYD nin tedavisi L- DOPA dır. DYD de prognoz mükemmeldir. Tirozin hidroksilaz eksikliğine bağlı DYD de prognoz daha az tatmin edicidir. Tedaviye yanıt birkaç saat veya günde ortaya çıkabilirse de; birkaç haftadan birkaç aya kadar gecikebileceği akılda tutulmalıdır. 3,4,7,9,11,12,16,21-23 Myokolonik Distoni: Hem myokolus hem de distoninin birlikte olduğu bir hastalıktır. Epsilon-sarkoglikan gen (7q21) mutasyonu sonucunda oluşur. Myoklonus distonili bir ailede yeni bulunan diğer gen lokusu 18 kromozom p kolunun 11 lokusundadır. 24 Bu hastalığı DYT- 11 olarak tanımlamışlardır. Myoklonus sıklıkla boyun, gövde ve kolları kapsar ve sıklıkla alkole yanıtlıdır. Distoni hastaların yarısına eşlik eden tek bulgudur. Beş yaş civarında ense-omuz kollarda myoklonus başlar ve sekiz yaşa doğru distonik semptomlar (sıklıkla tortikollis, kollarda olan lokalize distoni veya yazıcı krampı) kliniğe eklenir. Beraberinde psikiyatrik problemler, obsesif kompulsif bozukluk, panik atak olabilir. Tedavide benzodiazepinler, valproik asit ve alkol kullanılır. Gama hidroksibütirat ın alkol benzeri etki ile hastalıkta kulanılabileceğine dair vaka bildirimleri mevcuttur. 25 Dopa ve klonazepam tedavisine yanıtı azdır. Semptomatik tedavisi için globus pallidus veya ventral intermediat nükleusun DBS ile uyarılması da diğer alternatif tedavi yöntemlerdir. Semptomlar spontan olarak düzelmese de bu çocuklarda normal yaşam süresi beklenir. Baslangıçta yavaş ilerleme gösterip sonrasında duraklama eğilimi vardır. 7,9,12,17 Hızlı Başlangıçlı Parkinsonizm (DYT 12): Bu hastalık otozomal dominant kalıtılır (19q13). ATP-1A3 geni ile ilişkilidir. Bu hastalıkta bir kaç saat içinde bradikinezi ve distoni ile başlar. Vakaların %50 si 20 yaşından önce başlamakla beraber, başlangıç yaşı 8-55 arasında değişebilmektedir. Distoni bir kez başlayınca düzelme olmayıp ilerler. Parkinsonizm belirtileri distoni belirtilerine göre daha az baskındır ve genelde bradikinezi, postural instabilite ve hipotoni şeklindedir. 26 Tanı kriterleri: Ani başlangıçlı distoni ile birlikte birkaç dakika ile 30 gün arasında değişebilen sürede gelişen bazı parkinsonizm belirtileridir. Bu hastalık ilerleyici olmayıp başladığı şiddette aynen kalır veya çok az hastada ilerleme gösterir. Retrokaudal tutulum (yüz >kol >bacak) ve belirgin bulber tutulum vardır. L-DOPA ya yanıtı çok azdır veya yoktur. 7,9,11-13,26 Psikojenik Distoni: Psikojenik distoni için 2 tanısal kriterler önerilmiştir. Bunlar psikoterapi, öneri veya plasebo ile semptomlarda uzun süreli iyileşme bulunası ve gözlenmediklerini fark ettiklerinde distoni sergilenmemesidir. 27,28 En önemli özelliği şiddetli bir şekilde ve ritmik bir stimulusla başlaması, dikkati başka bir yöne çekme hissi uyandıran ve diğer distonik hastalıklardan atipik prezentasyonla karakterizedir. Ani başlangıç ve remisyonlar, somatizasyon öyküsü, kısa sürelerde şiddetli dalgalanma ve tesir altında kalabilme vardır. Bazen primer bir distoninin üzerine eklenerek klinik daha şiddetli bir görünüme bürünebilir. Yüzeysel veya iğne EMG ile kendine özgü, ritmik istemli olmayan kontraksiyonların saptanması tanıyı kesinleştirmede ve organik patolojiyi dışlamada yardımcıdır. Tedavi psikoterapi ve fiziksel terapidir. 7,9,27,28 Serebral Palsi: Çocukluk çağı distonilerinin en sık nedendir. Distoni temel özellik olup tetraplejik ve hemiplejik serebral palsilerde daha sık görülür. Distoni bazal ganglionlar ve talamus lezyonları ile ilişkilidir ve sıklıkla term infantların hipoksik iskemik hasarında görülür. Benzer klinik boğula yazma ve diğer asfiksi formlarında da görülür (kafa travması ve stroke gibi). Semptomlar sıklıkla kollar ve bacakları etkiler. Spastisite ve distoni sıklıkla beraber görülür. Serebral palside statik bir beyin hasarı olmasına rağmen, bazı hastalarda distonik semptomların zamanla kötüleştiği görülmüştür. 7,9,10,15,29 Kernikterus: Perinatal periyottaki yüksek bilirubin düzeyleri nedeniyle gelişir. Etkisi öngörülemediği gibi değişkendir. Muhtemel olarak prematürite, enfeksiyon ve hipoksi gibi durumlarda duyarlılığın arttığı düşünülmektedir. Globus pallidus hasarı kernikterusda görülen hareket hastalıklarının etyolojisinde rol oynar. Yaşamın ilerleyen zamanlarında bu hasar koreatetoz, işitme kaybı, yukarı bakış felci ve distoni semptomlarına neden olabilir. Eğer beyinde başka bölgelerin hasarı yok ise zeka genelde normaldir. Tanı anamnez ile konur. En etkili korunma yöntemi neonatal hiperbilüribineminin önlenmesidir. Kernikterus geliştikten sonra hem tedavisi zor hem de tedaviye yanıt kötüdür. Antikolinerjik medikasyonların etkisi sınırlıdır. Valproik asit, botilinium toksini, benzodiazepinlerin etkisi kısıtlıdır. Bazı çocuklar intratekal baklofenden fayda görürler. 7,9,10,30 Pentothenate Kinaz-İlişkili Nörodejenerasyon (PKAN): Beyinde demir birikimi sonucu oluşan nörodejeneratif bir hastalıktır. Çocukluk çağı ve erken adölesan dönemde başlayan gelişme geriliği, ilerleyici distoni, disartri, koreoatetoz, demans, parkinsonizm belirtileri; parkinsoniyan rijidite, kortikospinal trakt tutulumuna bağlı spastisite bulguları ve pigmenter retinal dejeneras- 148

5 yon ile seyreder. Hastalığın son evresinde kol ve bacaklarda çırpınma şeklinde hareketlerle dilin dışarı hareketi gibi istemsiz hareketler görülür. Klinik seyir yavaş fakat ilerleyicidir. Çocuklarda istemli hareketlerinin tamamen kaybı hastalığın başlangıcından itibaren 5-15 yılı alır. PKAN ilk dekatta (ortalama 3 yaş) ortaya çıkan tipik form ile 2. dekatta ortaya çıkan atipik form olmak üzere ikiye ayrılır. PKAN daki distoni sıklıkla bacaklarda başlar fakat bazen erken bulgu olarak görme kaybı da görülebilir ve bu bradikinezi ile beraberdir. Erken yaşta başlayan hastalığın ilerlemesi de hızlıdır. Kognitif bozulmalar da görülür. 7,9,12,31 Sorumlu gen pantotenaz kinaz-2 (PKAN2) geni olup 20P13-P12.3 lokusundadır. 32 Otozomal resesif olarak kalıtılır. Patolojik incelemelerde globus pallidus ve substanta nigra pars retikülariste pas rengi demir birikimi ile saptanır. MRG de patognomik olmayan ancak karekteristik kaplan gözü görünümü mevcuttur (eye of tiger). Tedavi semptomatiktir. Benzodiazepinler, intratekal baklofen, antikolinerjikler, botilinium toksinleri kullanılabilir. Bu tedaviler hastalığın progresyonunu engellemez. Bazı vaka sunumlarında pallidotomi ve globus pallidus internus a (GPi) DBS nin semptomatik düzeltme yaptığı gösterilmiştir. Demir şelasyon tedavisinin yararı gösterilmemiştir. 4,7,9,12,33 Lesch-Nyhan hastalığı: Yaşamın ilk yıllarında hipotoni ve gelişim basamaklarında gerilik ile seyreden yıllar içerisinde ilerleyip koreoatetoik serebral palsiyi taklit eden nörodejeneratif bir hastalıktır. Dil ve parmak ısırmak, kol ve bacakları bir nesne ile yaralamak, kafayı çarpma gibi kendine zarar veren davranışlar ön plandadır. Kan ve idrardaki yüksek ürik asit seviyesi nedeniyle gut hastalığı gelişebilir. Sorumlu gen HPRT1 (Hipoksantin gaunin fosforibozil transferaz-1) genidir. 34 X e bağlı resesif geçiş gösterir. Görülme sıklığı 1/ erkek çocuktur. Tedavi semptomatiktir. Allopurinol gut ve renal taş şikayetlerini azaltırken davranış terapileri, benzodiazepinler, SSRI, karbamazepin hastanın kendi kendine zarar vermesini azaltabilir. Tetrabenazine ve L-DOPA distoni tedavisinde kullanılabilir. DBS faydalı olduğunu bildiren sadece Taire ve ark. vaka sunumu mevcuttur. 35 Prognoz kötüdür, çoğu çocuk yürüyemez ve ilerleyen yıllarda semptomlar ve demans giderek artar. Ortalama yaşam beklentisi yıl arasında değişir. Spinoserebellar ataksi: Spinoserebellar Ataksi tip-3 karakteristik olarak distoni ile rijidite veya parkinsonism ile karakterize olup Tip-1 Machado-Joseph hastalığı olarak ifade edilir. Hastalarda sıklıkla ilerleyici eksternal optalmopleji, gözlerin fırlaması (bulging), nükleer veya supranükleer bakış paralizisi saptanır. Genelde 2. dekatta ortaya çıkar. 14. Kromozomun q kolunun 24.3-q31 de CAG üçlü kodon tekrarı vardır. Tedavisi semptomatiktir bazı olgularda klinik seyrin erken döneminde L-DOPA faydalı olabilir. 36 Wilson Hastalığı: Bakır metabolizması bozukluğuna bağlı olan bu hastalıktan bakır taşıyıcı P tipi ATPaz enzimini kodlayan ATP7B gen (13q14.3) mutasyonunun sorumlu olduğu gösterilmiştir. Karaciğer, beyin ve diğer organlarda bakır birikimine bağlı klinik bulgular vardır, Otozomal resesif kalıtılır. Hastalık genellikle yaş arasında başlar. Nörolojik tutulum hastaların %50 sinde ilk belirtidir. Bazal ganglionlara çöken bakırın yarattığı işlev bozukluğu sonucunda tremor, ilerleyici distoni, rijidite, akinezi gibi değişik ekstrapiramidal bulgular ortaya çıkabilir. 37 Kore, tik ve myoklonus nadir görülürken tremor en sık bulgudur. Yüz kaslarının distonik tutulumuna bağlı olarak hastanın yüzü sırıtır gibi bir görünüm vardır. Dil ve farenks kaslarının tutulumu konuşma ve yutma bozukluklarına yol açar. Ekstremite ve aksiyal kaslardaki rijidite ve distoni, yürüyüşü olumsuz etkiler ve postürü bozar. Serebellar sistem tutulumu hastaların %25 inde görülür. Çocukluk ve adelosan dönemde ekstrapiramidal sistem tutulumu ile seyreden her türlü klinik tabloda Wilson Hastalığı mutlaka araştırılmalıdır. 38 Wilson tanısı konan hastaların aile bireylerinin de hastalık açısından taranması gerekir. Beyin manyetik rezonans görüntülemesi (MRG) T2 serilerinde; striatum ve superior kollikulide sinyal intensitesinde azalma ve tegmentumda, lateral substantia nigra retikülarisde sinyal artısı (dev panda yüzü görünümü) tanıyı destekler. Wilson hastalığında tedavinin temel hedef vücutta fazla miktarda bulunan bakırın uzaklaştırılmasıdır. Diyet, Çinko, D-penisilamin tedavide kullanılmaktadır. Karaciğer transplantasyonu Wilson hastaları için iyi bir seçenektir. 3,7,9,10,37,38 Organik Asidemiler: Organik asidemiler distoniye yol açabilir ve metabolik bir stres oluncaya kadar semptom vermeyebilir. Distonin başlaması saatler ve günler içinde olabilir. infantlarda bilateral striatal nekroz gelişebilir. Metabolik defektin erken tanınması ve tetikleyici enfeksiyöz nedenler hızlıca araştırılmalıdır. Tedavi semptomatiktir. 39 Glutarik Asidemi-Tip 1: Glutaril koenzim-a dehidrogenaz eksikliği sonucu oluşan otozomal resesif bir aminoasit bozukluğudur. Hipotoni ve baş kontrolünün kaybolması erken belirtileridir. İlerleyici distoni, opustotonik postür, yüzde gülümseme, dilde anormal hareketler gelişir. Mental durum etkilenmez. Metabolik stres, 149

6 ateş, viral hastalıklar hastalığı tetikler, ensefalopati hali eşlik edebilir. Beyin MRG sinde subkortikal lökoensefalopati, serebellar atrofi, putamen ve dentat nukleusta sinyal değişiklikleri belirlenir. Kesin tanı fibroblast kültüründe enzim eksikligini göstermekle konulur. Tedavide diyetten lizin triptofan ve hidroksilizin kısıtlanırken, yüksek dozda L karnitin ve riboflavin önerilir. 7,39 Tiamin Metabolizması Bozuklukları: Biyotine yanıtlı bazal gangliyon hastalığı tipik olarak çocukluk çağında ateşli hastalık ile tetiklenen ve konfüzyon, dizartri, disfaji ve eksternal oftalmopleji ile karakterize subakut ensefalopati atakları ile karakterizedir. Hastalık ilerleyicidir ve inatçı, şiddetli distoni, kuadriparezi veya koma gelişebilir. Tedavi edilmezse ölüme yol açar. Semptomlar yüksek doz biyotin ve tiamin uygulamasını takip eden birkaç gün içinde düzelir. 7,9,40 Leigh Sendromu: Mitokondriyal solunum zinciri enzimlerinden bir veya daha fazlasının (sitokrom-c oksidaz, pürivat dehidrogenaz, kompleks I-II ve biyotinidaz) defekti sonucunda ortaya çıkan bir hastalıktır. Çocukluk veya erken adölesan dönemde başlar. Ataksi, optik atrofi, gelişimsel gerilik, psikomotor gerilik, distoni, beyin sapı ve kortikospinal yol tutulumu ile uyumlu bulgular vardır. Spesifik tedavisi yoktur. 7,9,10,41 Nöroakantositoz: İlerleyici kore, pisikiyatrik semptomlar ve demans ile karakterize multisistemik nörodejeneratif bir hastalıktır. İlk veya üçüncü dekatta baslar. Orolingual distoni nedeniyle dilin dışarı taşması nedeniyle konuşma bozukluğu ve yeme bozukluğu ortaya çıkar. Parkinsonizm, disfaji, vertikal oftalmoparezis, nöbetler, aksonal nöropati ve amiyotrofi olabilir. Distoni dışında akinetik rijit sendrom ve tik bozuklukları da görülebilir. Periferik yaymada kırmızı kan hücrelerinde %15 den fazlasında akantositozun varlığı karakteristiktir. Otozomal resesif kalıtılır. Chorein adı verilen protein ayırıcıyı kodlayan gende (9q21) delesyon vardır. MRG de kaudat atrofi görülür. Benzodiazepin genellikle faydalıdır. Nöroleptiklerin kullanımının faydalı olduğu bilinse de çocukluk çağında kullanımı azdır. Kalsiyum kanal blokerleriyle düzelme bildiren olgu sunuları mevcuttur. 7,9,42 Niemann-Pick Tip-C (Juvenil Distonik Lipidozis): Klinik ve genetik olarak heterojenite gösteren nadir bir nörovisseral hastalıktır. Genellikle geç çocukluk çağında başlar ve ikinci dekatta ölümle sonuçlanır. Hepatosplenomegali, vertikal bakış paralizisi, distoni, ataksi ve epileptik nöbetler vardır. Distoni ayakta veya elde başlar ve jeneralize olur. Kemik iliğinde köpük hücreleri görülebilir ancak tanı koydurucu değildir. Fibroblast kültürü incelemesi ile tanı konulabilir. Olguların %95 inde kromozom 18q11-12 mutasyonu gösterilmiştir. 4,7,9-11,43 İlaçlarla Uyarılan Distoni: Dopamin reseptör blokerleri, antikonvülsanlar ve özellikle nöroleptiklere bağlı gelişir. Erişkinler ile karşılaştırıldığında çocuklarda daha sık görülür. Akut distonik reaksiyon tedavisinde difenhidramine veya antikolinerjikler verilebilir. Bazı olgularda benzodiazepinlere yanıt veririler. Akut distonik reaksiyonlar kontrol edilemeyen dil hareketleri, opistotunus, boyun hiperekstansiyonu veya tortikollis ile gelebilir. Antiemetik olarak kullanılan metokloropramid, domperidon ve perkloroperazin de distonik reaksiyon yapabilir. 4,7,9-11,44 Aromatik-L aminoasid dekarboksilaz eksikliği (ALAD): Dopamine yanıtlı distoniye neden olan otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Yaşamın ilk yılında ortaya çıkar. Bu hastalıkta L-DOPA nın dopamine dönüşümü bozuktur. Bunun için L-DOPA tedavisinin faydası yoktur. Dopamin agonistleri tedavide kullanılabilir. Bu agonistlerle oluşacak ciddi otonomik ve uyku bozuklukları seratonerjık agonistlerle tedavi edilir. Tanı BOS sıvısının nörotransmitter incelemesi ile konur. Hastalık yaşamın ilk yıllarında başlar disotonomi, uyku bozuklukları, göz hareket bozuklukları ve ağır ve yaygın distoni vardır. 4,7,11,45 Folat-taşıyıcı defektleri: Hipotoni ve gelişme geriliği ile karakterize olup hiperkinetik distoni ve kore epizotları eşlik eder. Araya giren enfeksiyonlar ve uykusuzluk bu atakları tetikleyebilir. Tedavi edilmediğinde ciddi gelişme geriliği ve mikrosefali yapar. Tanı BOS sıvısında folat eksikliği ve serumda bağlayıcı ve bloke edici antikor varlığı ile konur. Folinik asit ve metil tetrahidrofolat tedavisinden bazı olgular fayda görür. 7,46 Dopamin-taşıyıcı defekti: Striatum da presinaptik dopaminin geri alım bozukluğudur. Hastalık dopamin transporter gen olarak bilinen DAT gen mutasyonu sonucu gelişir. Ciddi distoni, hipotoni, bradikinezi, gelişimsel gerilik yaşamın ilk yıllarında başlar. Bazı çocuklar hipertermik rijiditenin eşlik ettiği epizotlarla karakterizedir. Spesifik tedavisi olmayıp bazı çocuklar L-DOPA veya dopamin agonistlerinden fayda görür. 7,47 Kafa Travması: Ciddi kafa travmasını takiben hareket bozukluğu sıklığı %13 ile %66 arasında bildirilmektedir. En sık görülen hareket bozukluğu tremor, ikinci sırada ise distonidir. Subdural hematoma bağlı distonilerde hematomun boşaltılması tedavi edici olabilir. İlaç 150

7 tedavisi genellikle etkisiz kalmakla birlikte, antikolinerjik ilaçlar denenebilir. Fokal distoni gelişenlerde ise botulinium toksini enjeksiyonu ilk tercih olmalıdır. 7,10,48 Edinsel diğer distoniler: Toksinler; karbondioksit, manganez, metanol, siyanid, perinatal beyin zedelenmesi, elektrik çarpması, stroke, hipoksi, ensefalit, enfeksiyöz ve postenfeksiyöz nedenler otoimmün nedenler; multipl skleroz, antifosfolipid sendromu, Sjogren sendromu, hipoparatiroidizm, tümörler, periferik yaralanmalar diğer edinsel nedenlerdendir. 7 KLİNİK DEĞERLENDİRME VE ÖLÇEKLER Belirli bir bireyde distonin spesifik nedeninin ortaya konması tıbbi öykü, fizik muayene, nörolojik muayene ve görüntülemenin yanı sıra detaylı aile öyküsü ve moleküler genetik testlerin kullanımını içerir. Prenatal öykü ve doğum öyküsü, özellikle doğum asfiksisi veya ilaç öyküsü ve anti-dopaminerjik ajan veya L-DOPA kullanımı kayıt edilmelidir. Klinik bulgularda önemli özellikler başlangıç yaşı, diğer nörolojik bulguların var olup olmaması, nörolojik olmayan anormalliklerin (gelişme geriliği, dismorfik özellikler gibi) varlığını kapsar. 3,4,6,7,9,10 Distoni bulunan bir bireyde ilk basamak olarak distoni fenotipinin ve klinik seyrinin belirlenmesidir. Birçok distoni stres, halsizlik, hareket veya belirli postürler gibi spesifik olmayan faktörler ile tetiklenebilir veya şiddetlenebilir. Alkole teröpatik yanıt miyoklonus-distoni için karakteristiktir. L-DOPA ile düzelme elde edilmesi dopa-yanıtlı distoni tanısını destekler. Primer distoni hastalarında distonik postür ve hareketler dışında (tremor olabilir) nörolojik anormallik yoktur. Postural reflekslerin kaybı, amiyotrofi, güçsüzlük, spastistite, ataksi, refleks değişiklikleri, anormal göz hareketleri, retina bozuklukları, mental yıkım veya nöbetlerin varlığında sekonder distoni düşünülmelidir. Sekonder distoni hastalarının büyük bir kısmı (%56) erken baslangıçlıdır ve %27,5 i generalize distoni şeklinde seyreder. Yorgunluk, stres ve emosyonel değişiklikler distoniyi artırırken, istirahat, uyku ve hipnoz rahatlamaya neden olabilir. Distonik adelenin veya bir bölgenin dokunarak uyarılması veya kasılan adelelerin ters yönünde hareketi ile distoninin rahatladığı görülebilir. Kişi bazen vücudunun herhangi bir yerine dokunarak distonisinin azaldığını keşfedebilir. Buna sensorinöral sır denir. Distoni ve diğer hareket bozukluklarından ayırt edilmelidir. Uygun nörolojik muayene ile güvenli ve onaylanmış ölçekler klinisyeni distoninin tanısında objektif bir şekilde destekler. 3,4,6,7,9,16 Çocuklar için Hipertoni değerlendirme aracı (HAT) çocuklarda distoni, spastisite ve rijiditenin varlığını veya yokluğunu değerlendirmede kullanışlıdır. 49 Burke-Fahn-Marsden Hareket Ölçeği (BFM) primer distoniyi değerlendirmek için geliştirilmiştir. 50 Barry-Albright Distoni Skalası (BAD) BFM muayenesinde koopere olamayan özellik sekonder distonisi olan çocuk ve yetişkinlerde bu sıkıntıları aşmak için yapılmıştır. 51 Birleşik Distoni Derecelendirme Ölçeği (URDS) Distoni Çalışma Grubu nca detaylı değerlendirmenin yanı sıra BFM ölçeğinin sınırları hakkındaki endişeler nedeniyle geliştirilmiştir. URDS istemsiz aşırı hareketi kantifiye eder ve hipertoniyi veya sabit postürleri yansıtmaz. Global Distoni Derecelendirme Ölçeği (GDS), UDRS nin daha detaylandırılmış ve daha büyük skalalı versiyonudur. Kinematik (spatialtemporal) ölçümler distoninin fonksiyonlarını kantifiye etmek ve ağırlığını üst ekstremitede ölçmek için kullanılır. 52 Yukarıda bahsedilen klinik ölçekler kullanım kolaylığı ve distoninin ağırlığının hızlı ölçümünü sağlar. TANI Distoni tanısı klinik olarak konulur. Değerlendirmenin ilk aşaması çocuğun gerçekten distonik hareketlerinin ve postürünün olup olmadığının belirlenmesidir. Nörolojik muayenesi normal olan intermittan distoniler evde çekilen videolarla tanı alır. Distoni öncelikle spastisite, rijidite, tikler, tremor ve ataksi gibi diğer bozukluklardan ayırt edilmelidir. DYT1, Segawa ve Wilson hastalığı ilk düşünülecek hastalıklardandır. Klinik bulgularla yapısal bir anormallik düsünülen hastalarda kapsamlı bir araştırma yapılmalıdır. Beyin ve spinal MRG, L-DOPA deneme tedavisi, seruloplasmin, Kayser Fleischer halkası taraması, antifosfolipit antikorları, lizozomal enzim taramaları, alfa fetoprotein, periferik yaymada akantosit araştırması, lipit elektroforezi, serum laktat ve piruvat düzeyleri, kan ve idrarda aminoasit taraması, idrarda organik asit taraması, deri, kas, sinir, kemik iliği biyopsisi, beyin omurilik sıvısı analizi, EMG, EEG ve genetik incelemeler yapılacak başlıca tetkiklerdir. 3,4,6,7,9-13,16 TEDAVİ Çocukluk çağında distoni tedavisi etyolojik ve semptomatik tedavi olarak düşünülmelidir. Sekonder distoni çocuklarda sıktır ve ilk terapötik adım spesifik tedaviye uygun bozukluklar olan başta dopaya-yanıtlı distoni, kreatin eksikliği, glukoz transporter bozuklukları, organik asidüri veya nadiren Wilson hastalığı olmak üzere çocukluk-başlangıçlı metabolik hastalıkları dışlamaktır. Çocukluk çağı distonisinin tedavisi yetişkin distonisinin tedavisinden farklıdır (Tablo 2). 151

8 TABLO 2: Çocukluk çağı distonilerde dikkat edilmesi gereken hususlar. 1) Sekonder distoniler daha sıktır 2) Miks motor bozukluklar sıktır 3) Distoninin seyri devam eden beyinin matürasyonu ve plastisitesinden etkilenir 4) Distoni tipik motor gelişim ve günlük motor yeteneklerin sağlamlığını engeller 5) İlaç toleransı ve etkisi çocuklarda farklı olabilir 6) Kognitif ve sosyal yetenekler hesaba katılmalıdır 7) Uygulanacak tedavi hem hastayla hem de ebeveynleriyle konuşulmalıdır 8) Çocuğun eğitimi hesaba katılmalıdır Tedavi planlanırken distoni tipine, şiddetine, günlük yaşamdaki fonksiyonel etki derecesine göre klinik değerlendirme başlangıç noktasıdır. Distoniyle ilişkili olabilecek motor bozukluklara dikkat edilmelidir. Kore ile ilişkili distonik hareketler, atetoz, serebellar bulgular veya spastisite spesifik tedavi gerektirebilir. Özellikle ağrı, anksiyete, depresyon, uyku bozuklukları, kognitif defisitler, ortopedik komplikasyonlar, yutma güçlükleri ve sindirim bozuklukları distonik çocuklarda gözlenebilir. Bu non-motor bulgular distoni seyrini etkileyebilir ve yaşam kalitesinin temel belirleyenleridir. Çocukluk çağı distoniler medikal tedaviye genellikle dirençlidir. Trihexyphenidyl: Çocukluk çağı distonileri çoğunlukla triheksfenidil, baklofen ve levodopayla (karbidopayla kombinasyon) tedavi edilir. Fakat bu ilaçların hiçbiri çocuklarda distoni tedavisi için FDA onayı almış değildir. Sadece baklofenin çocuklarda spasitisite tedavisi için onayı vardır. Dozlar yaş ve kilo bağımlıdır fakat önerilen dozların çoğu küçük çalışmalara ya da pediatrik nörologların görüşlerine dayanmaktadır. Distonik ilaç bir çocukta fayda ederken diğer bir çocukta şikayetleri kötüleştirebilir. Çocuklarda tedavinin temelini oluşturn santral etkili antikolinerjik bir ilaçtır. Çocuklardaki dozu 0,03-0,06 mg/kg/gün 2 ya da 3 dozda verilir. Doz artırımı yavaş yavaş yapılmalıdır. Terapotik doz çocukların 6-60 mg/gün arasıdır. Bazı çocuklar daha yüksek dozları da tolere ederler. Antikolinerjik tedavi akut distonide çok etkili iken kronik distonili olgularda daha silik bir etki gösterir. Antikolinerjik tedavi kore ve koreatetozu kötüleştirebilir. Antikolinerjiklerin distoni üzerindeki etkileri geç ortaya çıkabilir ve bazen aylarca beklemek gerekebilir. Ağız kuruluğu, kabızlık, bulanık görme, hafıza kaybı, konfüzyon, halusinasyon gibi yan etkileri olabilir. Yan etkileri için pridostigmin ve pilokarpin 3, 4,7,9,10,53,54 kullanılabilir. L-DOPA: Dopa Yanıtlı Distoni serebral palsiyi taklit ettiğinden açıklanamayan serebral palsi ve distonili tüm olgulara L-DOPA tedavisi denenebilir. 55 DYT5 hastalarında çok düşük dozlarda mg/gün ile 300 mg/gün dozda L-DOPA/karbidopa ya kadar yeterli olmakla birlikte, günlük 600 mg doza kadar çıkılabilir, yanıt alınamıyorsa daha yüksek dozlara çıkılmasının yararı yoktur. L-DOPA nın en sık yan etkileri bulantı, kusma ve ishal iken çocuklarda ortostatik hipotansiyon dur. Periferik yan etkilerinin azaltılması ve SSS etkinliğinin arttırılması için karbidopa ile kombine edilerek verilmelidir 3,6,7,9,10,17,21,33 Baklofen: Antikolinerjiklerin etkili olmadığı veya yan etkilerinin görüldüğü hastalarda baklofen tedavisi denenmelidir. Bazı çocuklarda oldukça dramatik yanıtlar elde edilebilir. Baklofen Gama-aminobutirik asid B reseptör modülatörüdür. Standart dozu 0,3mg/kg/gün yatmadan önce verilir. En az olan terapotik doz hedeflenerek 0,3 mg/kg haftada artırılabilir. Genellikle terapotik doz mg/gün 3-4 eşit doza bölünmüş olarak verilir. Ağızdan kullanıldığında yeterli yanıt alınamayan, jeneralize pirimer veya sekonder distoni hastalarında intratekal baklofen infüzyonu yararlı olabilir. Bununla beraber %35 e varan komplikasyon oranları bildirilmiş olup bunlar menenjit ve hayatı tehdit edebilen baklofen geri çekilme sendromudur. 3,7,9,10,16,33,56 Tetrabenazin: Presinaptik dopamin azaltıcı ajandır, postsinaptik dopamin blokörüdür ve ayrıca vesiküler monoamin transportunu engeller. Distonik çocuklarda kullanımı tartışmalıdır. Tetrabenazin hem izole distonilerde hemde distoni içeren motor bozukluklara katkı sağlayabilir ve de mobil distonilerde fikse distonilerden daha etkili olduğu düşünülmektedir. 7,9,16,33,57 Diğer tedavi seçenekleri arasında benzodiazepinlerden klonazepam, antiepileptiklerden karbamazepin ve dopamin reseptör antagonistlerden haloperidol sayılabilir. Botulinum toksini: Distonili çocuklarda botulinum toksininin kullanımı hipertoni tedavisinde önemli bir gelişmedir. Botulinum toksini hipertoniyi azaltsa da, gücü ve direkt olarak fonksiyonu arttırmaz. Dikkatli bir şekilde ve diğer rehabilitasyon teknikleri ile kombine aktif bir program dahilinde kullanılmalıdır. Botulinum toksininin etkisinin süresi 3 ile 6 ay arasında olsa da, gevşeme ve güç egzersiz programı kullanıldığında etkinin uzaması mümkündür. Botilinium toksinine karşı nötralizan antikor gelişebildiğinden 3 aydan daha kısa sürelerle uygulanmamalıdır. Çocuklarda önerilen maksimum dozdan fazla yapılması disfaji, GIS motilite azalması ve solunum kaslarının etkilenmesine bağlı olarak fatal sonuçlar doğurabilir. 3,6,7,9,16 152

9 Fiziksel terapi: Fiziksel ve mesleki terapi rehabilitasyon amaçlı müdahalelerle distoninin ilerlemesi yavaşlatıabilir. Postürü iyileştirmek, kompensatuar hareketlerin ve distoni sonucu gelişmiş olabilecek alışkanlıkların tanınması ile kontraktürlerin engellenmesi için tasarlanmıştır. Baskıyla uyarılan hareket terapisi (CIMT) ve bimanual eğitim (BIM) distonili çocuklardaki etkileri net değildir. Pilli giyilebilen elektromyografik (EMG) feedback cihazları ile yapılan biofeedback distonili çocukların kontraksiyonlarını ve taşmalarını en azından kısmen azalttığını göstermektedir. 9,16 Pallidotomi ve derin beyin stimülasyonu (DBS): Jeneralize distoni özellikle hemidistoni hastalarında pallidotomi ve DBS yararlı olmaktadır. Pallidotomi irreversibl bir yöntem oldugundan, DBS ön planda düşünülmektedir. DBS çocukların distoni tedavisinde çok önemli invaziv bir terapidir. GPi nin DBS si primer ve sekonder distonili çocukların tedavisi için uygun bir alandır. DBS nin etki mekanizmasının tam olarak anlaşılmamasına rağmen, GPi DBS nin bazal ganglia ve talamokortikal alanı modüle ederek sensorimotor bilginin işlenmesinde iyileşme ve hastalık semptomlarında azalma görülür. DBS primer generalize distonili ve DYT1 mutasyonlu hastalarda en iyi etki gösterdiği raporlanmıştır. Sekonder distonili hastalarda da DBS ile iyileşme 3,6,7, 9,16,58 görülmüştür. Sonuç olarak çocukluk çağı distonilerin tedavisi zordur. Birçok iç ve dış faktör genellikle distoniyi etkiler. Multidisipliner bir yaklaşımla altta yatan nedenlerin ortaya çıkarılması hayati öneme sahiptir. 1. Fahn S, Marsden CD, Calne DB. Classification and investigation of dystonia. In: Marsden CD, Fahn S, eds. Movement disorders 2. London: Butterworths; p Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, Delong MR, Fahn S, Fung VS, et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord 2013;28(7): Tabbal SD. Childhood dystonias. Curr Treat Options Neurol 2015;17(3): Klein C, Marras C, Münchau A. Dystonia Overview. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, et al. eds. GeneReviews [Internet], University of Washington, Seattle; Available at: 5. Bhidayasiri R. Dystonia. Genetics and treatment update. The Neurologist 2006;12(2): Jinnah HA, Factor SA. Diagnosis and treatment of dystonia. Neurol Clin 2015;33(1): Sanger TD, Mink JW. Movement Disorders. In: Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM, Schor NF, eds. Swaiman's pediatric neurology: principles and practice. 5 th ed. China: Elsevier Saunders; p Kruer MC. Pediatric movement disorders. Pediatr Rev 2015;36(3): Fahn S, Jankovic J, Hallet M, Jenner P. Hareket Bozuklukları. İlkeler ve uygulamalar. Distoni, sınıflama, etyoloji, patoloji, biyokimya ve genetik. Çeviri editörü: Akbostancı C. Ankara: Veri Medikal Yayıncılık; p Gürer YKY, Yüksel Y. Çocukluk çağı distonileri. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006;2(8): KAYNAKLAR 11. Singer HS, Mink JW, Gilbert DL, Jankovic J. Dystonia. Movement disorders in children. 1st ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; p Klein C, Münchau A. Progressive dystonia. Handb Clin Neurol 2013;113: Morgante F, Klein C. Dystonia. Continuum (Minneap Minn). 2013;19(5 Movement Disorders): Nutt JG, Muenter MD, Aronson A, Kurland LT, Melton LJ 3rd. Epidemiology of focal and generalized dystonia in Rochester, Minnesota. Mov Disord 1988;3(3): Hensleigh PA, Fainstat T, Spencer R. Perinatal events and cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol 1986;154(5): Bertucco M, Sanger TD. Current and emerging strategies for treatment of childhood dystonia. J Hand Ther 2015;28(2): Balint B, Bhatia KP. Dystonia: an update on phenomenology, classification, pathogenesis and treatment. Curr Opin Neurol 2014;27(4): Ozelius LJ, Page CE, Klein C, Hewett JW, Mineta M, Leung J, et al. The TOR1A (DYT1) gene family and its role in early onset torsion dystonia. Genomics 1999;62(3): Eltahawy HA, Saint-Cyr J, Giladi N, Lang AE, Lozano AM. Primary dystonia is more responsive than secondary dystonia to pallidal interventions: outcome after pallidotomy or pallidal deep brain stimulation. Neurosurgery 2004;54(3): Moghimi N, Jabbari B, Szekely AM. Primary dystonias and genetic disorders with dystonia as clinical feature of the disease. Eur J Paediatr Neurol 2014;18(1): Nygaard TG, Trugman JM, de Yebenes JG, Fahn S. Dopa-responsive dystonia: the spectrum of clinical manifestations in a large North American family. Neurology 1990;40(1): Furukawa Y. GTP Cyclohydrolase 1-Deficient Dopa-Responsive Dystonia. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, et al. eds. GeneReviews [Internet], University of Washington, Seattle; Available at: nlm.nih.gov/books/nbk1508/ 23. Wijemanne S, Jankovic J. Dopa-responsive dystonia--clinical and genetic heterogeneity. Nat Rev Neurol 2015;11(7): Nygaard TG, Raymond D, Chen C, Nishino I, Greene PE, Jennings D, et al. Localization of a gene for myoclonus-dystonia to chromosome 7q21-q31. Ann Neurol 1999;46(5): Priori A, Bertolasi L, Pesenti A, Cappellari A, Barbieri S. gamma-hydroxybutyric acid for alcohol-sensitive myoclonus with dystonia. Neurology 2000;54(8): Geyer HL, Bressman SB. Rapid-onset dystonia-parkinsonism. Handb Clin Neurol 2011; 100: Fahn S, Williams DT. Psychogenic dystonia. Adv Neurol 1988;50: Schmerler DA, Espay AJ. Functional dystonia. Handb Clin Neurol 2017;139: Natasa Cerovac, Petrović I, Klein C, Kostić VS. Delayed-onset dystonia due to perinatal asphyxia: a prospective study. Mov Disord 2007;22(16): Johnston MV, Hoon AH Jr. Possible mechanisms in infants for selective basal ganglia damage from asphyxia, kernicterus, or mitochondrial encephalopathies. J Child Neurol 2000;15(9):

10 31. Swaiman KF. Hallervorden-Spatz syndrome and brain iron metabolism. Arch Neurol 1991; 48(12): Zhou B, Westaway SK, Levinson B, Johnson MA, Gitschier J, Hayflick SJ. A novel pantothenate kinase gene (PANK2) is defective in Hallervorden-Spatz syndrome. Nat Genet 2001;28(4): Lumsden DE, Kaminska M, Tomlin S, Lin JP. Medication use in childhood dystonia. Eur J Paediatr Neurol 2016;20(4): Mak BS, Chi CS, Tsai CR, Lee WJ, Lin HY. New mutations of the HPRT gene in Lesch- Nyhan syndrome. Pediatr Neurol 2000;23(4): Taira T, Kobayashi T, Hori T. Disappearance of self-mutilating behavior in a patient with lesch-nyhan syndrome after bilateral chronic stimulation of the globus pallidus internus. Case report. J Neurosurg 2003;98(2): Jardim LB, Pereira ML, Silveira I, Ferro A, Sequeiros J, Giugliani R. Neurologic findings in Machado-Joseph disease: relation with disease duration, subtypes, and (CAG)n. Arch Neurol 2001;58(6): Bayram AK, Gümüş H, Arslan D, Özçora GK, Kumandaş S, Karacabey N, et al. Neurological features and management of Wilson disease in children: an evaluation of 12 cases. Turk Pediatri Ars 2016;51(1): Bandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson's disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol 2015;14(1): Gascon GG, Ozand PT, Brismar J. Movement disorders in childhood organic acidurias. Clinical, neuroimaging, and biochemical correlations. Brain Dev 1994;16 Suppl: Tabarki B, Alfadhel M, AlShahwan S, Hundallah K, AlShafi S, AlHashem A. Treatment of biotin-responsive basal ganglia disease: Open comparative study between the combination of biotin plus thiamine versus thiamine alone. Eur J Paediatr Neurol 2015;19(5): Martikainen MH, Ng YS, Gorman GS, Alston CL, Blakely EL, Schaefer AM, et al. Clinical, Genetic, and Radiological Features of Extrapyramidal Movement Disorders in Mitochondrial Disease. JAMA Neurol 2016;73(6): Yamamoto T, Hirose G, Shimazaki K, Takado S, Kosoegawa H, Saeki M. Movement disorders of familial neuroacanthocytosis syndrome. Arch Neurol 1982;39(5): Anheim M, Lagha-Boukbiza O, Fleury- Lesaunier MC, Valenti-Hirsch MP, Hirsch E, Gervais-Bernard H, et al. Heterogeneity and frequency of movement disorders in juvenile and adult-onset Niemann-Pick C disease. J Neurol 2014;261(1): Burkhard PR. Acute and subacute drug-induced movement disorders. Parkinsonism Relat Disord 2014;20 Suppl 1:S Manegold C, Hoffmann GF, Degen I, Ikonomidou H, Knust A, Laass MW, et al. Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency:clinical features, drug therapy and follow-up. J Inherit Metab Dis 2009;32(3): Ramaekers V, Sequeira JM, Quadros EV. Clinical recognition and aspects of the cerebral folate deficiency syndromes. Clin Chem Lab Med 2013;51(3): Kurian MA, Li Y, Zhen J, Meyer E, Hai N, Christen HJ, et al. Clinical and molecular characterisation of hereditary dopamine transporter deficiency syndrome: an observational cohort and experimental study. Lancet Neurol 2011;10(1): Krauss JK, Tränkle R, Kopp KH. Post-traumatic movement disorders in survivors of severe head injury. Neurology 1996;47(6): Jethwa A, Mink J, Macarthur C, Knights S, Fehlings T, Fehlings D. Development of the Hypertonia Assessment Tool (HAT): a discriminative tool for hypertonia in children. Dev Med Child Neurol 2010;52(5):e Burke RE, Fahn S, Marsden CD, Bressman SB, Moskowitz C, Friedman J. Validity and reliability of a rating scale for the primary torsion dystonias. Neurology 1985;35(1): Barry MJ, VanSwearingen JM, Albright AL. Reliability and responsiveness of the Barry-Albright Dystonia Scale. Dev Med Child Neurol 1999;41(6): Comella CL, Leurgans S, Wuu J, Stebbins GT, Chmura T; Dystonia Study Group. Rating scales for dystonia: a multicenter assessment. Mov Disord 2003;18(3): Rice J, Waugh MC. Pilot study on trihexyphenidyl in the treatment of dystonia in children with cerebral palsy. J Child Neurol 2009;24(2): Ben-Pazi H. Trihexyphenidyl improves motor function in children with dystonic cerebral palsy: a retrospective analysis. J Child Neurol 2011;26(7): Nygaard TG, Marsden CD, Duvoisin RC. Dopa-responsive dystonia. Adv Neurol 1988; 50: Greene P. Baclofen in the treatment of dystonia. Clin Neuropharmacol 1992;15(4): Chen JJ, Ondo WG, Dashtipour K, Swope DM. Tetrabenazine for the treatment of hyperkinetic movement disorders: a review of the literature. Clin Ther 2012;34(7): Kaminska M, Perides S, Lumsden DE, Nakou V, Selway R, Ashkan K, et al. Complications of Deep Brain Stimulation (DBS) for dystonia in children - The challenges and 10 year experience in a large paediatric cohort. Eur J Paediatr Neurol 2017;21(1):